M.E.(cvs)-wetenschap

mei 20, 2012

Heterologe immuniteit – overzicht

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:47 am
Tags: , , , , , , ,

We blijven de mening uitdragen dat het er bij M.E.(cvs) wellicht niet toe doet welk pathogen er aanwezig is maar dat het mechanisme verantwoordelijk voor de afwijkende immuunsrespons bij de ‘gastheer’, van belang is. We vonden een overzicht-artikel dat een valabele bijdrage kan leveren bij het ontrafelen van dergelijke aanhoudende immuniteit-problemen…

Een immune ‘memory’ respons op eerder tegengekomen pathogenen kan soms de immuun-respons en het verloop van infektie met een ongerelateerd pathogen wijzigen via een proces dat bekend staat als heterologe immuniteit. Deze respons kan leiden tot versterkte of verminderde beschermende immuniteit en veranderde immunopathologie. Immunologen beschouwen het als een belangrijke factor bij resistentie tegen en variaties van humane virale infekties en dergelijke kwesties zouden in acht moeten worden genomen bij het ontwerpen van vaccins.

Heterologe immuniteit is dus een courant fenomeen bij alle all infekties. Meestal is het voordelig en leidt het tot beschermende immuniteit maar bij sommige individuen, waar een verkeerde kruis-reahtive respons optreedt, leidt het tot een cascade van gebeurtenissen die resulteren in ernstige immunopathologie: auto-immune ziekten (zoals diabetes, Multipele Sclerose, Lupus Erythematosis) maar ook oongewone auto-immuun-achtige pathologieën waar het immuunsysteem ontregeld lijkt (bv. Chronische Vermoeidheid Syndroom).

In onderstaand artikel wordt het bewijsmateriaal besproken omtrent het feit dat, om deze pathologieën beter te begrijpen, een evaluatie vereist is van hoe T-cellen worden geregeld en evolueren tijdens achteréénvolgende infekties met verschillende pathogenen, onder invloed van heterologe immuniteit.

Het artikel is erg specialistisch en alles uitleggen, zou een ganse cursus immunologie vergen. We beperken ons dus tot de (o.i.) meest relevante passages die geïnteresseerde onderzoekers wellicht op ideëen kunnen brengen…

*************************

Autoimmunity, June 2011, Vol. 44, No. 4 , Pages 328-347

Heterologous immunity: Immunopathology, autoimmunity and protection during viral infections

Liisa K. Selin (1), Myriam F. Wlodarczyk (1), Anke R. Kraft (1), Siwei Nie (1), Laurie L. Kenney (1), Roberto Puzone (2), Franco Celada (3)

1Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA

2Department of Clinical Epidemiology, National Institute for Cancer Research, Genoa, Italy

3Department of Rheumatology, Hospital for Joint Diseases, New York, NY 10003, USA

Samenvatting

Heterologe immuniteit is een algemeen verschijnsel bij alle infekties. Meestal is dit iets gunstig, iets dat tussenkomt bij beschermende immuniteit, maar bij sommige individuen die verkeerde kruis-reakties vertonen, leidt het tot een cascade van gebeurtenissen die resulteren in ernstige immunopathologie. Infekties bleken in verband te staan met auto-immuun-ziekten zoals diabetes, Multipele Sclerose en Lupus Erythematodes, maar ook met ongewone auto-immune aandoeningen waar het immuunsysteem ontregeld lijkt, zoals sarcoïdose, colitis, panniculitis, bronchiolitis obliterans, infektueuze mononucleose en zelfs Chronische Vermoeidheid Syndroom. Hier bespreken we het bewijsmateriaal dat, om deze auto-reaktieve ziekten beter te begrijpen, een evaluatie vereist van de manier waarop T-cellen worden gereguleerd en hoe ze evolueren tijdens opeenvolgende infekties met verschillende pathogenen, onder invloed van heterologe immuniteit.

Inleiding

Er is een sterke associatie tussen met infektie gerelateerde, cel-gemedieerde immuniteit en auto-immuun-ziekten zoals diabetes, Multipele Sclerose (MS), Reumatoïde Artritis (RA) en Lupus Erythematosus. Infekties werden ook in verband gebracht met een ongewone immunopathologieën van onbekende oorsprong, zoals Wegener granulomatosis [ongeneeslijke vorm van vasculitis (inflammatie van bloedvaten) die de bloeddoorstroming naar verscheidene organen beperkt], sarcoïdose [abnormaal voorkomen van nodules chronisch inflammatoire cellen (granulomas) in meerdere organen], colitis [ontsteking van de dikke darm], panniculitis [inflammatie van subcutaan vet-weefsel], bronchiolitis obliterans [onomkeerbare obstructieve long-ziekte waarbij de bronchiolen vernauwd zijn door inflammatie] en zelfs Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Ondanks uitgebreide inspanningen, werd een definitieve koppeling tussen een bepaalde ziekte-verwekker en één van deze aandoeningen nooit gevonden.

Steeds vaker blijken er verschillende pathogenen geassocieerd met elk van deze aandoeningen. Zo werd MS in verband gebracht met het Epstein-Barr virus (EBV), mazelen-virus, HHV-6, varicella-zoster virus en picorna-virussen. Panniculitis (in de vorm van erythema nodosum [acute pijnlijke rode, onderhuidse zwelling]) en bronchiolitis obliterans werd zowel in verband gebracht met ongewone cel-gemedieerde immuun-reakties die optreden na niet-gespecificeerde virale of intracellulaire bakteriële infekties. Erythema nodosum, dat ook geassocieerd werd met de ziekte van Crohn, is een zeer pijnlijke aandoening, waar de knobbeltjes van ontstoken onderhuids vet (vaak op de schenen en onder-armen) maanden aanhouden. Er is geen gekende therapie voor. Bronchiolitis obliterans is dodelijk bij mensen: de bronchioli raken verstopt met immuun-cellen en fibrineus materiaal [afzettingen van fibrine, een stolling-eiwit], zonder bekende oorzaak of behandeling.

CVS is een andere ongewone multi-systeem ziekte, die wordt verondersteld geassocieerd te zijn met immuun-ontregeling. In de afgelopen twee decennia leden miljoenen patiënten wereldwijd aan een klinisch syndroom van invaliderende vermoeidheid, spier-pijn, hartkloppingen en cognitieve dysfunktie die langer dan 6 maanden duurt. In 50% van de gevallen ontwikkelt dit zich na een milde virale ziekte. De gevallen kunnen sporadisch verschijnen of in clusters. Er werden veel pogingen ondernomen om het syndroom te definiëren op basis van een etiologisch agens. Deze omvatten EBV, Brucella, Candida albicans, Borrelia burgdorferi en menselijk herpesvirus-6. Meer recent werd het in verband gebracht met enterovirussen en xeno-retrovirussen. De algemene conclusie is dat het onwaarschijnlijk is dat het syndroom wordt veroorzaakt door één oorzakelijk agens. De mechanismen die CVS mediëren worden slecht begrepen en er zijn weinig goed opgezette studies die de oorzaak ervan onderzochten.

De symptomen van CVS zijn vergelijkbaar met die ervaren tijdens virale infekties, zoals Pfeiffer [infektueuze mononucleose] of influenza, of in het kader van de behandeling met cytokinen, zoals interferon (IFN) of interleukine-2. Er wordt gespeculeerd dat sommige of alle symptomen een afspiegeling zijn van een gewijzigde immuun-respons op een ziekteverwekker met over-produktie van één of meer cytokinen. Een alternatieve hypothese suggereert dat een aantal infektueuze agentia betrokken zijn en resulteren in een onevenwicht van cytokinen, en de CVS-patient is niet in staat te de juiste balans van cytokinen te herstellen. Deze theorieën werden ondersteund door rapporten over een immuun-deficiëntie die wordt gezien in verband met CVS.

Er werd veel moeite gestoken in een poging om zowel T- en B-cellen auto-antigeen-responsen bij auto-immuun-reakties te identificeren, maar vaak met beperkt succes. Het lijkt er op dat we in de afgelopen 50 jaar maar zeer trage vooruitgang hebben geboekt wat betreft het begrijpen van de pathogenese van auto-immuun-ziekten en de syndromen van onbekende oorsprong, die voor het doel van dit onderzoek, gezamelijk auto-immune aandoeningen worden genoemd. In dit overzicht willen we graag een ander perspektief suggereren, in een poging om de mechanismen achter deze ziekten te begrijpen.

Hier onderzoeken we bewijsmateriaal dat argumenteert dat het niét één specifiek pathogeen is, en de immuunrespons ertegen leidt tot ontregeling van het immuunsysteem of naar een specifieke auto-antigeen respons, bij een auto-immuunziekte. In plaats daarvan zouden we willen voorstellen dat om de pathogenese van klassieke auto-immuun-ziekten en die andere ongewone immunopathologieën van onbekende oorsprong (die vaak worden beschouwd als auto-immuun-achtige syndromen) te begrijpen, een evaluatie is vereist van de manier waarop T-cellen worden gereguleerd en evolueren tijdens meerdere opeenvolgende infekties onder invloed van heterologe immuniteit. T-cel responsen op virale infekties zijn buitengewoon dynamisch en zeer variabel tussen individuen.

De T-cel respons ondervindt een impact van eerdere infekties met vermeende niet-verwante virussen en de daarop volgende virale infekties moduleren de voorraad geheugen T-cellen die werd gecreëerd in respons op eerder tegengekomen pathogenen. [Memory (geheugen) T-cellen zijn een subgroep infektie- en kanker-bestrijdende T-lymfocyten die eerder al het antigen waartegen ze gericht zijn, hebben ontmoet (bv. bij vroegere infektie of vaccinatie) en er op gereageerd hebben (antigen-ervaren T-cellen); ze herkennen vreemde indringers (bakterieën, virussen, kanker-cellen). Bij een tweede ontmoeting met de indringer kunnen ze zich reproduceren om een snellere en sterkere immuun-respons op te zetten dan bij de eerste.] Het concept van heterologe antivirale T-cel gemedieerde immuniteit, houdt rekening met de invloed die T-cel responsen op een virus op elkaar kunnen hebben. Dit onderzoek zal noodzakelijkerwijs voornamelijk focussen op CD8 T-cel responsen, aangezien meer geweten is over epitoop-specifieke CD8 (dan CD4) T-cel responsen [CD4 = T-helper cellen; CD8 = cytotoxische T-cellen] tegen ziekteverwekkers. [Een epitoop, ook antigene determinant genoemd, is het deel van een antigen dat wordt herkend door het immuunsysteem.]

De hier gepresenteerde data geven aan dat heterologe immuniteit de uitkomst van een nieuwe infektie kan veranderen en bepalen of een infektie sub-klinisch blijft of zich ontwikkelt tot een ernstige immunopathologie en sterfte, zelfs bij genetisch identieke muizen. Hoewel het oppervlakkig ingewikkeld mag lijken, betaamt het ons een beter begrip van de algemene beginselen van heterologe immuniteit te verkrijgen, als we ooit de mechanismen achter deze afwijkende immuun-reakties en de beste manier om in te grijpen willen verstaan.

Naast het verbeteren van ons begrip van afwijkende immunopathologische ziekten, zijn er belangrijke, voor de volksgezondheid relevante vragen die veel aandacht hebben gekregen van virale immunologen: (1) kan men succesvolle T-cel-vaccins ontwerpen die op lange-termijn beschermende immuniteit zullen bieden zonder immunopathologie , met name bij ouderen en (2) onder welke omstandigheden induceren virus-infekties ernstige immunopathologie, zijn er manieren om dit te omzeilen, en draagt dit soort immunopathologie bij tot de ontwikkeling van auto-immuniteit?

Door de eigenschap van virussen om T-cellen te infekteren, worden peptide-splitsing-produkten van veel van hun gecodeerde eiwitten opgenomen in ontluikende klasse-I transplantatie-antigenen (‘major histocompatibility complex’; MHC molekulen), en gepresenteerd op het cel-oppervlak van CD8 T-cellen die T-cel-receptoren (TCR) dragen die specifiek zijn voor het peptide-MHC complex.

Hierdoor stimuleren virale infekties vaak zeer krachtige door klasse-I begrensde CD8 T-cel responsen met het vermogen tot perforine [enzyme dat vrijkomt wanneer cellen worden aangevallen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen en dat porieën boort in het membraan van te vernietigen cellen] of FasL [Fas ligand = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding met zijn receptor induceert apoptose (geprogrammeerde cel-dood)] -cytotoxiciteit, en IFNγ- en TNF-produktie. Inderdaad: CD8 T-cellen zijn essentiële regulatoren van virale infektie, ze spelen een belangrijke rol in de verwijdering van de virus-geïnfekteerde cellen en veroorzaken soms schadelijke immunopathologie. Het relatieve evenwicht tussen beschermende immuniteit en immunopathologie bepaalt vaak het lot van de virus-geïnfekteerde gastheer.

Dendritische cellen (DC) [Dendritische cellen zijn een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren.] presenteren virale antigenen en co-stimulerende signalen aan T-cellen waardoor T-cel groei-factoren (bv. IL-2) vrijkomen, welke een geprogrammeerde expansie in gang zetten die geen extra blootstelling aan een antigen vereist. [Onder de miljoen lymfocyten in het lichaam zijn er eigenlijk slechts enkele specifiek voor een bepaald infektiueus agens. Bij infektie moeten deze weinige cellen gerecruteerd worden en snel kunnen vermenigvuldigen. Dit proces – ‘klonale expansie’ – laat het lichaam toe snel een leger klonen te mobiliseren wanneer dit wordt vereist. Dit klonaal leger bestrijdt dan het pathogen. Nadat de infektie is opgeruimd, sterven de klonen weer af.] De aanwezigheid van antigenen of factoren van CD4 (T helper) cellen kunnen echter dit proces moduleren. Na het tanen van deze respons, worden sommige virus-specifieke T-cellen als ‘geheugen’ bewaard […].

Tijdens de vroege fase van de meeste virale infekties, is er een dramatische vermindering van lymfocyten, die geassocieerd is met een hoge mate aan type-I IFN-afhankelijke apoptose, met name van ‘memory’ fenotype (CD44+) T-cellen. Na beëindiging van een virale infektie zijn de […] voorgaande ‘memory’ cel-populaties niet kruis-reaktief […]. In het algemeen hebben onze studies aangetoond dat een infektie met een ongerelateerd virus, de vorming van nieuwe geheugen-cellen – specifiek voor het tweede virus – induceren en de geheugen-cellen specifiek tegen het eerder tegengekomen virus verwijderen. Dit is een permanente wijziging die blijft voor de leven-duur van de muis, hoewel het nooit werd aangetoond of voldoende onderzocht bij de mens.

Met behulp van het IMMSIM model [computer-programma voor het simuleren van immune responsen; zie immsim.org] voor een virtueel immuunsysteem, stelden we twee modellen voor om dit verlies aan geheugen T-cellen uit te leggen: het passieve ‘afslank’ model, waarbij oude geheugen-cellen gewoon verloren gaan door de concurrentie met nieuw gevormde geheugen-cellen voor overleving in het immuunsysteem (na stillegging van de immuunrespons); en het aktieve ‘afslank’ model, waarbij er gerichte apoptose is van de bestaande geheugen-cellen. De meeste van onze in-vivo gegevens ondersteunen het aktieve ‘afslank’ model.

De overgrote meerderheid van de T-cel responsen zullen tegen een discreet aantal ‘immuno-dominante’ peptiden, afhankelijk van een aantal factoren (waaronder de frequentie van de beschikbare T-cellen met specificiteit voor de peptide-MHC combinatie), gericht zijn. Deze T-cel ‘frequentie’ is afhankelijk van de thymus-selektie [De thymus (zwezerik) biedt een milieu voor de inductie van de ontwikkeling van T-lymfocyten uit voorloper-cellen. Daarnaast, laten de ‘steun’-cellen van de thymus selektie toe van een funktioneel en ‘zelf’-tolerant T-cel repertoire.] maar is ook een funktie van het feit of de gastheer een T-cel expansie, op een identiek of een niet-homoloog kruis-reaktief epitoop, heeft gekend. Dit patroon van immuun-dominantie bij een virus-infektie kan dus sterk worden gewijzigd door eerdere blootstelling aan andere virussen die kunnen coderen voor kruis-reaktieve epitopen. […] er werd berekend dat een TCR [T-cel receptor] de mogelijkheid van maar liefst 106 peptide-MHC combinaties heeft om te reageren.

Het is nu goed gedocumenteerd dat veel virus-specifieke T-cellen kruis-reageren met epitopen gecodeerd door andere virussen, en met ongeïnfekteerde doelwitten die allogene MHC-antigenen vertonen. Er is een artikel dat een elegante analyse heeft gemaakt van de kruis-reagerende epitopen die wij en anderen hebben gedefinieerd, en daar werd geconcludeerd dat schijnbaar verschillende epitopen – met een lage aminozuur-sequentie-identiteit biochemische gelijkenissen kunnen hebben, tot op het punt waar de auteurs konden voorspellen wanneer twee peptiden kruis-reaktief kunnen zijn; ze besloten dat T-cel kruis-reaktiviteit vaker voorkomt dan voorheen werd gedacht [Frankild S, De Boer RJ, Lund O, Nielsen M, Kesmir C. Amino acid similarity accounts for T-cell cross-reactivity and for ‘holes’ in the T-cell repertoire. PLoS ONE (2008) 3: e1831].

Het IMMSIM model voor een virtueel immuunsysteem voorspelde dat de vroege aktieve vermindering van geheugen-cellen de impact van een kruis-reaktieve T-cel respons tegen een ander pathogen kan reduceren door het nivelleren van het speelveld, waardoor een meer diverse immuun-reaktie mogelijk wordt. Onze computer-modellen voorspelden dat, zonder de apoptose van geheugen T-cellen in de vroege stadia van de infektie, kruis-reaktieve T-cellen de respons op een infektie kunnen domineren.

Door selektief de frequentie van geheugen-cellen aan het begin van een immuun-respons te reduceren, kan er zich zelfs een meer diverse T-cel respons op een nieuw pathogeen ontwikkelen, en die diversiteit kan gunstig zijn voor de gastheer om de ziekteverwekker te controleren. We waren in staat om deze voorspelling in vivo te testen bij oudere muizen, omdat ze minder door IFN aangedreven T-cel ‘afslanking’ ondergaan dan jonge muizen. […].

De hiërarchie van T-cel responsen op immuun-dominante epitopen in immunologisch naïeve [bedoeld wordt: zonder immuniteit tegen een bepaald epitoop], genetisch identieke muizen is zeer consistent, maar de aminozuur-sequenties van de TCR reagerend op deze epitopen verschillen van muis tot muis; deze worden ook wel ‘private’ specifieke kenmerken genoemd. Het T-cel repertoire dat gemeenschappelijk is bij individuen […] is een ‘publieke’ specificiteit; hetgeen verschillend is tussen individuen […] is een ‘privé’ specificiteit. Genetisch identieke gastheren (zoals identieke tweelingen) hebben dus ten gevolge willekeurige DNA-recombinatie-gebeurtenissen, genetisch verschillende immuunsystemen, en deze diversiteit van TCR-gebruik vormt een uitdaging wanneer men beschouwt of een epitoop-specifieke T-cel reaktie kruis-reaktief kan zijn met een ander epitoop.

Dit komt omdat de uitgebreide klonen van virus-specifieke T-cellen bij verschillende individuen, verschillende private kenmerken kunnen hebben, zodanig dat één individu een repertoire kruis-reakief tussen twee epitopen kan hebben, terwijl een ander individu niet. Dit kan bv. helpen verklaren waarom de overéénstemming bij tweelingen voor vele auto-immuun-ziekten zoals diabetes en MS meestal niet meer dan 50% is. We hebben aangetoond dat de private specificiteit een integraal onderdeel is van heterologe immuniteit door te tonen dat genetisch identieke muizen gebruik maken van verschillende kruis-reaktieve T-cel responsen, resulterend in een enorme variabiliteit qua ziekte [Kim SK, Cornberg M, Wang XZ, Chen HD, Selin LK, Welsh RM. Private specificities of CD8 T-cell responses control patterns of heterologous immunity. J Exp Med (2005)201: 523-533]. […]

De vraag die blijft bestaan, is hoe precies heterologe immuun-reakties en, in het bijzonder, kruis-reaktieve T-cel responsen de pathogenese van virale ziekten wijzigen onder condities van opéénvolgende en blijvende infekties. Er is een sterke associatie of correlatie van kruis-reaktieve T-cellen die een rol spelen bij heterologe immuniteit. Overzichten van de muis-studies in dit verband en van humane studies tonen aan dat heterologe immuniteit van groot belang kan zijn bij IAV, EBV, dengue [knokkelkoorts] en HCV virale infekties bij mensen. Dit overzicht onderzoekt deze studies in meer detail en zal ook ingaan op wat de rol, de modellering van het immuunsysteem met modellen zoals IMMSIM kunnen spelen om ons te helpen deze complexe kwesties te begrijpen.

————————-

Heterologe immuniteit en het delicaat evenwicht tussen bescherming en pathologie tijdens viral infekties

[Onderzoek bij proefdieren & voorbeelden]

Rol van kruis-reaktieve T-cellen

[Beschrijving onderzoek]

Interessant is dat de aanwezigheid van kruis-reaktiviteit niet noodzakelijk leidt tot beschermende immuniteit […]. Het moet nog worden vastgesteld of er bepaalde kruis-reaktieve responsen zijn die leiden tot een beschermende immuniteit of immunopathologie.

Potentiële therapeutica – IFNγ- en TNF-remmers

Zowel de beschermende immuniteit en de inductie van immunopathologie lijken in dit systeem [Muizen met immuniteit tegen een bepaald virus (LCMV) geïnfekteerd met een ander virus (VV, vaccinia- of pokken-virus): een van de eerste modellen voor heterologe immuniteit die de significante beschermende immuniteitn en immunopathologieën aantonen die sterk lijken op menselijke ziekten van onbekende oorsprong die mogelijks onder de auto-immune ziekte-processen vallen.] sterk afhankelijk te zijn van IFNγ, aangezien noch beschermende immuniteit of panniculitis voorkomt bij muizen behandeld met antistoffen tegen IFNγ of zonder IFNγ-receptoren. De panniculitis, maar niet de beschermende immuniteit, was ook afhankelijk van TNF, zoals aangetoond in TNF-deficiënte muizen en bij het blokkeren van TNF met oplosbare TNF-receptoren (Enbrel). Hoewel de controle van VV-infektie in naïeve muizen gedeeltelijk afhankelijk was van TNF, maakte de aanwezigheid van heterologe beschermende immuniteit de resistentie tegen VV minder afhankelijk van TNF. Misschien kan heterologe immuniteit helpen verklaren waarom TNF-remmers zoals Enbrel en Remicade (anti-TNF antilichamen), die worden gebruikt bij de behandeling van menselijke auto-immuun-ziekten zoals RA en colitis, worden getolereerd met relatief weinig infektueuze complicaties.

Bescherming niet wederzijds

Heterologe immuniteit is niet per se wederzijds, aangezien een voor-geschiedenis met VV-infektie geen bescherming zal verlenen aan muizen tegen LCMV, PV of mCMV [bepaalde virussen]. […]

We hebben ook niet alle mogelijke patronen van kruis-reaktiviteit tussen deze twee virussen opgelost, en het kan zijn dat één van de vele duizenden potentiële epitopen gecodeerd door het zeer grote VV, dat voor > 200 eiwitten codeert, een voldoende aantal geheugen-cellen kan engageren om een biologisch betekenisvol effekt te geven. In tegenstelling daarmee codeert LCMV slechts voor vier eiwitten, waardoor de kans dat ze met succes de VV-specifieke geheugen-‘pool’ kunnen inschakelen gereduceerd is. Het is interessant dat grote virussen, zoals herpes simplex virus (HSV) en CMV voor vele eiwitten coderen die interfereren met presentatie van klasse-I antigeen, en dus misschien aan de beschermende effekten van heterologe immuniteit ontsnappen.

Er blijft de mogelijkheid dat VV-specifieke geheugen-cellen kwalitatief verschillend kunnen zijn van LCMV-specifieke geheugen-cellen. Bv.: verschillende cytokinen spelen een rol bij hun T-cel maturatie, waarbij VV-specifieke T-cellen ontwikkelen in de aanwezigheid van hoog IL-12 en laag type-I IFN [Alle type-I IFN binden op een specifiek receptor-complexen, de IFN-alfa receptor; bij mensen zijn dat IFNα, IFNβ en IFN-ω; type-II bindt op IFN-gamma receptor IFNGR, bij mensen is dit IFN-γ.], en LCMV-specifieke T-cellen ontwikkelen onder tegengestelde omstandigheden: hoog type-I IFN en laag IL-12. Het lange-termijn effekt van deze cytokinen op de responsiviteit van deze geheugen-cellen is onzeker. Dat gezegd zijnde: VV-infektie zal gemakkelijk populaties van VV-specifieke geheugen-cellen tot expansie brengen, wat aangeeft dat ze in staat zijn tot uitstekende herinnering-responsen.

[…]

Vernauwing van TCR-repertoire en voorspellende modellen

Vermindering van de diversiteit van TCR-repertoires voor een viraal epitoop kan zich voordoen door evolutie naar de best passende, tijdens persistente virus-infekties (bv. HIV, HCV, CMV en EBV) of bij herhaalde antigen-aanvallen (bv. influenza-virus). Er zijn veel voorbeelden van T-cel kruis-reaktieve peptiden die worden gecodeerd door verschillende virussen en een andere belangrijke oorzaak voor beperking van het TCR-repertoire zou te wijten kunnen zijn aan kruis-reaktieve T-cel responsen. Een eerder kleine subset van een epitoop-specifieke T-cel ‘memory-pool’ wordt selektief gestimuleerd om te prolifereren na blootstelling aan een kruis-reaktief pathogen.

Na infektie met een heteroloog virus, kan deze set niet-zo-diverse klonen een ontluikende T-cel respons van naïeve voorlopers domineren en een verdere beperking van het repertoire veroorzaken […].

[…]

Eosinofilie, immune afwijking en heterologe immuniteit

Het is heel erg goed moeglijk dat, als geheugen T-cel ‘pools’ worden scheefgetrokken in een Th1, Th2 of Th17 [types Thelper-cellen] -richting, infektie met een kruis-reaktief pathogen cytokine-sekretie door sommige van deze T-cellen zou kunnen aktiveren en induceren, wat dan de differentiatie van de immuun-respons tegen het pathogen zou kunnen veranderen. […]  RSV [Respiratory Syncytial Virus] veroorzaakt ernstige infekties vande luchtwegen bij kinderen en volwassenen, en inaktieve vaccins tegen RSV hebben in the verleden geresulteerd in verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij kinderen wanneer deze via natuurlijke weg aan het virus werden blootgesteld. Deze kinderen kregen ernstige long-pathologie geassocieerd met intense eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten (type witte bloedcel); kan wijzen op een allergische reaktie of respons tegen parasieten] , waarschijnlijk teweeggebracht door een type-2 cytokine-respons waarbij IL-5 en andere door Th2-cellen geproduceerde cytokinen bij betrokken zijn.

[…]

Voorbeelden van heterologe immuniteit bij de mens

In de setting van menselijke ziekte, is het moeilijker te testen of heterologe immuniteit een rol kan spelen bij beschermende immuniteit. Op dit moment komt het enige directe bewijs hiervoor uit epidemiologische vaccin-studies bij zeer jonge kinderen in de derde-wereld, waar bleek dat BCG [Bacillus Calmette-Guérin, een vaccin tegen tuberculose dat gemaakt wordt van de levende, verzwakte, bij runderen voorkomende tuberculose-bakterie] of het gecombineerde levend, verzwakt mazelen-bof-rubella vaccin op een onbekende manier kan beschermen tegen sterfte door andere infektie-ziekten, zoals rotavirus-geïnduceerde diarree en long-ontstekingen.

Interessant is dat een volgende vaccinatie met het gedode gecombineerd difterie-tetanus-kinkhoest vaccin deze gunstige effekten kan doen omkeren en de mortaliteit doen toenemen. We hebben ook gegevens die aantonen dat drie EBV-seronegatieve volwassenen van middelbare leeftijd die voortdurend worden blootgesteld aan EBV in hun laboratorium-omgeving sterke […] kruis-reaktieve CD8 T-cel responsen tussen epitopen van IAV [Influenza-A Virus] en EBV vertonen, met unieke repertoires die in staat zijn IFNγ te produceren en EBV-geïnfekteerde doelwitten te lyseren (Watkin et al., niet gepubliceerd werk).

Er zijn groepen prostituees in Kenia die een bepaalde vorm van beschermende immuniteit tegen HIV lijken hebben zo lang ze blijven werken. Oudere individuen kunnen ook volledig afhankelijk zijn van kruis-reaktieve ‘memory’-responsen wanneer ze een nieuw pathogen tegenkomen. Het probleem met het bestuderen van de beschermende effekten van heterologe immuniteit is dat verminderde ziekte normaal gesproken onopgemerkt gaat, behalve in een grootschalig epidemiologisch onderzoek.

Identificatie van de rol van heterologe immuniteit bij de inductie van menselijke immunopathologie is meer benaderbaar. Er werden CD8 kruis-reaktieve responsen geïdentificeerd tussen IAV en HCV of EBV, en deze kruis-reaktieve T-cellen bleken geassocieerd met de inductie van een fulminante hepatitis of mononucleosis infectiosa, respectievelijk. Er zijn steeds meer meldingen van belangrijke bijwerkingen van HPV [humaan papillomavirus] -vaccins [tegen baarmoederhals-kanker] bij jonge vrouwen en er is een nieuwe controverse aan het ontstaan omdat steeds meer ouders weigeren hun kinderen te vaccineren uit angst voor bijwerkingen. Dit leidde zelfs tot de tv-documentaire ‘Vaccin Wars’.

In een tijd […] waar veel infekties bij kinderen vrijwel verdwenen zijn ten gevolge vaccinatie, focussen ouders zich op de bijwerkingen van vaccins en willen ze duidelijk bewijs dat het toedienen van maar liefst zes vaccins op één dag en een totaal van 18 vaccins voor de leeftijd van 2 jaar, veilig is. Gezien onze preliminaire studies met betrekking tot dramatische veranderingen qua T-cel responsen bij muizen geïnfekteerd met LCMV en PV samen, vergeleken met afzonderlijk – waar immuno-dominantie hiërarchieën van de twee virussen compleet worden gewijzigd, met een enorme variabiliteit tussen individuele muizen – zou de kwestie misschien wel meer van nabij moeten worden onderzocht (Kenney en Selin, onuitgegeven werk).

Deze kwesties suggereren allemaal dat het voor ons, virale immunologen, nodig is beter te begrijpen wanneer, in welke volgorde en hoe vaccins worden toegediend, of we zullen steeds meer serieuze problemen met de ‘compliance’ [naleven van, meegaan met een voorgestelde behandeling] hebben. Deze kwesties werden besproken tijdens een workshop in Kopenhagen over ‘Niet-specifieke effekten en sekse-verschillen in vaccins’, bijgewoond door een internationale groep van vaccinologen, waar we een consortium hebben gevormd om dit soort problemen aan te pakken, en een samenvatting van de vergadering zal worden gepubliceerd [Flanagan KL, Klein S, Skakkebaek NE, Marriott I, Marcha A, Selin LK, Fish E, Prentice A, Whittle H, Benn C, Aaby P. (On behalf of the optimize immunization-network – optimmunize). Sex differences in the vaccine-specific and non-targeted effects of vaccines. Vaccine (2011) 29: 2349-2354].

Heterologe immuniteit is natuurlijk moeilijker om te bestuderen in menselijke systemen, maar er zijn aanwijzingen dat het zich voordoet. Sommige studies naar wat ‘heterotypische’ immuniteit wordt genoemd werden uitgevoerd in het IAV-systeem, waar veel virale stammen en varianten worden gevonden. Kruis-reaktieve T-cellen tussen deze varianten zijn eenvoudig op te sporen, en het blijft een onopgeloste vraag hoe belangrijk deze kruis-reaktieve T-cellen zijn voor de immuniteit of immuun-pathologie geassocieerd met menselijke IAV-infekties.

Twee epidemiologische studies hebben aangetoond dat blootstelling aan een stam van IAV (H1N1) blijkbaar een zekere mate aan bescherming biedt tegen een andere stam van IAV (H2N2) onder omstandigheden met zeer weinig serologische kruis-reaktiviteit tussen de IAV-doelwitten van neutraliserende antilichamen. Verschillende IAV-stammen kunnen ook coderen voor een aantal zeer geconserveerde epitopen […]; die een immuno-dominante CD8 T-cel repons genereren. Of deze specifieke respons resistentie biedt tegen infekties, is onduidelijk.

[…]

T regulerende cellen, virussen en immunopathologie

Er is een andere component van het immuunsysteem die een belangrijke rol speelt bij het moduleren van de virale lading en immunopathologie: regulerende T-cellen. Als regulerende CD4+ T-cellen (Treg) worden gegenereerd in de thymus, worden ze aangeduid als natuurlijke Treg, maar indien ze differentiëren uit naïeve T-cellen naar Treg in perifere weefsels, worden die aangeduid als geïnduceerde of adaptieve Treg. Treg kunnen de funktie van vele soorten immuuncellen zoals CD8+ en CD4+ T-cellen, B-cellen, DC, NK-cellen en NKT-cellen [‘natural killer’ T-cellen; dragen T-cel én NK-cel receptoren] onderdrukken.

Op basis van factoren zoals waar deze cellen worden gegenereerd (thymus of periferie) en welke cytokinen ze afgeven (IL10 en TGF-beta1), worden Treg onderverdeeld in verschillende subtypes. De meest bestudeerde vorm zijn de natuurlijke Treg, CD4+ CD25+ Foxp3+ [regulerende T-cellen; dragers van de CD4 (glycoproteïne op het oppervlak van o.a. T-helper cellen), CD25 (IL-2 receptor α-keten) en Foxp3 proteïnen], die samen tot 5-10% uitmaken van de perifere CD4+ T-cel populatie en een belangrijke rol spelen bij het beschermen van de gastheer tegen auto-immuun-ziekten zoals colitis, gastritis en type-1 diabetes.

Ze hebben unieke eigenschappen, zoals expressie van ‘forkhead/winged-helix’ famile van transcriptie-factoren’ Foxp3 [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; lijkt te werken als een belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs) * zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)], een nucleaire transcriptie-factor die een kritieke rol speelt bij hun ontwikkeling en funktie. Ze zijn ook sterk afhankelijk van exogeen IL-2 om te overleven in de periferie en brengen een verscheidenheid aan bijbehorende molekulen tot expressie […] die betrokken zijn bij Treg aktivatie, expansie en suppressie. Deze merkers helpen bij het onderscheiden van Treg van andere effector T-cellen.

Treg werden intensief bestudeerd bij auto-immuniteit en bij het optreden van hardnekkige infekties. Het gebrek aan of dysfunktie van Treg resulteerde in auto-immuun-ziekten met een ernstige pathologie. Toename van het aantal Treg en een verlies van funktionele virus-specifieke effector T-cellen werd gerapporteerd bij persistente, maar niet bij acute virus-infektie (bv. HCV, HIV/FV en HSV). Depletie van de onderdrukkende Treg tijdens een hardnekkige retrovirale infektie resulteerde in een verbeterde effector-T-cel funktie en afname van de virale lading.

Anderzijds kunnen Treg uitgebreide immunopathologie voorkomen tijdens virale infektie. Depletie van natuurlijke Treg, met behulp van anti-CD25 voorafgaand aan de infektie verbeterde de anti-virale respons, zonder enig bewijs van een versterkte immunopathologie als HSV-1 werd geïnjekteerd in de voetzool [bij muizen]. Maar Treg depletie voorafgaand aan infektie met corneaal HSV-1 leidde tot ernstige T-cel-gemedieerde weefsel-beschadiging. Deze resultaten suggereren dat Treg ziekteuitkomst verschillend beïnvloeden bij virale infektie, afhankelijk van het virus en de plaats van de infektie. Spelen virus-geïnduceerde Treg enige rol bij het moduleren van de balans tussen virale ladingen de kwaliteit van T-cel responsen tijdens heterologe immuniteit?

[…]

Versnellen van auto-immuniteit door heterologe immuniteit

Auto-immuun-ziekten kunnen worden geïnitieerd door infektie van dieren met virussen die coderen voor T-cel epitopen die kruis-reaktief zijn met ‘zelf’-antigenen [‘Self’ antigenen worden gewoonlijk getolereerd door het immuunsysteem, ‘Non-self’ antigenen worden als indringers geïdentificeerd en aangevallen. Auto-immuniteit is wanneer een organisme niet is staat is om de eigen onderdelen als ‘self’ te herkennen, waardoor een immuun-respons tegen de eigen cellen en weefsels toegelaten wordt.], of geïnfekteerd met recombinante virussen die voor ‘zelf’-epitopen coderen. [Welsh RM, Fujinami RS. Pathogenic epitopes, heterologous immunity and vaccine-design. Nat Rev Microbiol (2007) 5: 555-563]. [Voorbeelden].

De aanwezigheid van kruis-reaktieve responsen die ‘zelf’ pathogeen-antigenen herkennen leidt niet noodzakelijkerwijs tot auto-immuniteit. Er moet een uitlokkende gebeurtenis, zoals een virale infektie, plaatsvinden. Transgene muizen die virale eiwitten tot expressie brengen als ‘zelf’-antigenen, werden gebruikt om het vermogen van virale infekties om tolerantie breken, te bestuderen. [Voorbeelden].

Zo kan heterologe immuniteit een belangrijke rol spelen bij de inductie van auto-immuun-ziekten zoals diabetes of MS. Het eerste virus dat een op ‘zelf’ lijkend epitoop codeert, breekt tolerantie en initieert een auto-immune respons. Het daaropvolgend tweede virus versterkt de kruis-reaktieve respons en duwt de ‘zelf’-reaktieve T-cel respons over een bepaalde drempel in de aanwezigheid van een sterke inflammatoire respons, waardoor een gecontroleerde respons verschuift naar een zichtbare auto-immuunziekte.

————————-

Besluiten

Heterologe immuniteit kan een courante gebeurtenis zijn bij infekties bij de mens en de variabiliteit qua ziekte-uitkomst – van asymptomatisch tot de dood, bij verschillende individuen blootgesteld aan dezelfde ziekteverwekkers – helpen verklaren. Het kan voorkomen (1) bij ziekten zoals met EBV geassocieerde mononucleose, waar immunopathologische kenmerken meer uitgesproken zijn bij jonge volwassenen dan bij kinderen; (2) bij ziekten geassocieerd met duidelijke variaties qua pathogenese, zoals dengue en HCV; (3) bij virussen die bestaan als verwante serotypes (bv. dengue-, entero-, papilloma-virussen (HPV)) of quasi-soorten met variaties qua T-cel epitopen (bv. HIV en HCV); en (4) met hardnekkige infekties waarbij een constante stimulatie door antigenen de immuniteit voor andere pathogenen kunnen veranderen.

Heterologe immuniteit kan ook een factor zijn bij ongewone reakties op vaccinatie, met name vaccins ontworpen om sterke T-cel responsen te induceren bij volwassenen, die sterk-ontwikkelde ‘memory-pools’ hebben, en bij jonge kinderen die regelmatig multi-component vaccins krijgen. Vaccinaties bij mensen kunnen soms leiden tot erythema nodosum, een vorm van panniculitis (ontsteking van het vetweefsel), die we als acute vet-necrose van buikvet-kussens zien onder experimentele omstandigheden van heterologe immuniteit bij muizen.

Het vector-gebaseerde adenovirus-vaccin tegen HIV is een ander voorbeeld waar de gevaccineerden met hogere initiële antistoffen-titers tegen adenovirus slecht reageerden, met minder beschermende immuniteit tegen HIV; en er werd gesuggereerd dat heterologe immuniteit deze uitkomst kan beïvloeden. Peptide-vaccins tegen HCV die momenteel worden geconstrueerd, omvatten een epitoop dat kruis-reaktief is tussen HCV en influenza-A, en het is niet te voorspellen hoe dit de immuun-respons zal beïnvloeden bij belasting met levend virus. Er zijn gegevens die complicaties (waaronder panniculitis) tonen, bij sommige individuen die werden gevaccineerd tegen HPV – waar er veel nauw-verwante stammen zijn.

Veel ouders weigeren om hun kinderen te laten vaccineren omwille van de ervaren ernstige pathologische bijwerkingen van vaccins. Enkele van de beste anti-virale vaccins zijn deze met verzwakte virussen, die CD8 T-cel responsen kunnen stimuleren, maar inzichten over heterologe immuniteit zijn nodig voor het intelligent ontwerpen van effektieve moderne vaccins zonder ongewenste bijwerkingen. We beweren dat heterologe immuniteit de norm is in plaats van de uitzondering bij menselijke virale infekties en dat uitingen van heterologe immuniteit kunnen variëren met de virus-sequentie en de gastheer. We voorspellen dat er algemene principes voor heterologe immuniteit zijn die kunnen worden opgehelderd en uiteindelijk gemanipuleerd. Een beter begrip van heterologe immuniteit en hoe dit virale immunopathogenese beïnvloedt, kan leiden tot mogelijke therapeutische interventies om ernstige ziekte, die kan bijdragen tot de ontwikkeling van auto-immune syndromen, te omzeilen en ook tot het intelligent ontwerpen van vaccins.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: