M.E.(cvs)-wetenschap

april 22, 2012

Microglia en geheugen

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:06 am
Tags: , , , , , ,

In Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS werd gewag gemaakt van het feit dat de bloeddoorstroming in respons op neurocognitieve taken sub-optimaal is (wat aanleiding geeft tot de zgn. ‘hersen-mist’ en dat mogelijks zou kunnen komen door gebreken in de neurovasculaire ‘unit’ (funktionele interakties tussen neuronen, bloedvaten en glia).

Bij het zoeken naar meer informatie hieromtrent, kwamen we uit op onderzoek van een team aan de Duke University dat o.i. mogelijke aanwijzingen biedt voor wat er in een M.E.(cvs) brein mogelijks zou kunnen gebeuren: de aktivatie van de infektie-bestrijders in de hersenen, de microglia (“pathogeen-eters”, die ook een invloed hebben op het geheugen en leren), lijkt het decor te vormen voor een toestand van verhoogde immune waakzaamheid en cognitieve problemen…

Staci Bilbo en haar team demonstreerden bij laboratorium-ratten dat een infektie op jonge leeftijd een agressieve microgliale immuun-respons geeft bij latere infekties (niet enkele in het brein maar over gans het lichaam body), samen met een verminderd leer-vermogen en geheugen. De bron van leer-moeilijkheden waren, zoals eerder was gebleken, terug te voeren naar het immuunsysteem zelf.

Microglia bleken interleukine-1 af te geven na een infektie. IL-1β is ook cruciaal voor een normaal leer-proces en geheugen in de hippocampus. Te veel IL-1β verstoort dit; is gebleken bij ratten. Jonge dieren die werden blootgesteld aan een infektie en die later een tweede keer werden besmet met onschadelijke, dode bakterieën bleek het leren en het geheugen aan te tasten. De microglia ‘onthouden’ die infektie en reageren verschillend. Het immuunsysteem was op de één of andere manier veranderd. De tweede infektie moet zelfs niet in de hersenen plaatsvinden: een bakterieel letsel op een lidmaat levert een voldoende signaal om de glia in de hersenen extra IL-1 te laten aanmaken. Het immuunsysteem werkt goed perifeer (buiten het centraal zenuwstelsel) maar dit gaat ten koste van het brein.

Bilbo vertelde in een interview (prohealth.com; 26/10/11) dat gliale cellen in de hersenen zowat op dezelfde manier werken als macrofagen in het immuunsysteem elders in het lichaam (cellen opschrokken en verscheuren). De glia stroomlijnen ook de neurale architektuur van de hersenen. Bij sommige hersen-aandoeningen verloopt dit ‘snoei-werk’ niet op de goeie manier.

De Israëlische professor psychobiologie, Raz Yirmiya, zei daarover: “Deze bevindingen zouden ons kunnen helpen begrijpen waarom sommigen meer kwetsbaar zijn voor cognitieve stoornissen na chronische infekties, bij ouder-worden en bij neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer.”.

————————-

J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(1): 24-41

A Lifespan Approach to Neuro-inflammatory and Cognitive Disorders: A Critical Role for Glia

Bilbo SD, Smith SH, Schwarz JM

Department of Psychology & Neuroscience, Duke University, Box 91050, Durham, NC, 27708, USA

Samenvatting

Cognitieve achteruitgang is een courant probleem bij het ouder worden. Aangezien meerdere neurale en gliale mechanismen hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn, is microgliale sensitisatie [‘prikkeling’] en/of dystrofie [‘afsterven’] te voorschijn gekomen als een toonaangevende boosdoener bij brein-veroudering en -dysfunktie. Gliale aktivatie werd echter ook consistent geobserveerd bij normale brein-veroudering, onafhankelijk van neuro-inflammatie of funktionele stoornissen. Een dergelijke variabiliteit suggereert het bestaan van bijkomende kwetsbaarheid-factoren die een impact kunnen hebben op interakties tussen neuronen en glia, en dus op de algemene gezondheid van de hersenen en cognitie. Het doel van dit overzicht is het verduidelijken van onze hypothese dat het risico op of de veerkracht ten overstaan van neuro-inflammatoire aandoeningen en slechte cognitie bij ouder-worden, kan afhangen van gebeurtenissen in het vroeger leven, die de immuun-reaktiviteit in de hersenen kunnen veranderen voor de rest van het leven. Bijvoorbeeld: infekties bij ratten op jonge kunnen de werking van het geheugen later grondig verstoren, alsook de cognitieve achteruitgang bij vorderende leeftijd versnellen; deze zijn beide gelinkt met langdurige veranderingen qua gliale funktie die voorkomen in respons op de initiële infektie. We bespreken deze bevindingen binnen de context van de literatuur betreffende de rol van immuun-molekulen en neuro-immune communicatie bij normale hersen-ontwikkeling. We belichten de intrinsieke factoren (bv. chemokinen, hormonen) die de microgliale ontwikkeling en hun kolonisatie van het embryonaal en postnataal brein reguleren, en het vermogen tot het ontregelen en ‘her-programmeren’ van dit cruciaal proces bij externe gebeurtenissen (bv. stress, infektie). Een invloed op glia, die op z’n beurt de neurale ontwikkeling wijzigt, heeft de capaciteit een diepgaande impact te hebben op de cognitie en mentale gezondheid in alle stadia van het leven.

Inleiding

[…] Inflammatie in de periferie komt typisch voor als een acute respons op een letsel, met een kritieke tol voor herstel en een duidelijke verbetering, terwijl neuro-inflammatie in de literatuur grotendeels synoniem is met chronische gliale aktivatie (microglia en astrocyten) en overdreven expressie van pro-inflammatoire mediatoren in het centraal zenuwstelsel (bv. cytokinen, reaktieve zuurstof soorten). Of neuro-inflammatie oorzaak of gevolg is van neurale dysfunktie blijft echter onduidelijk […]. Of inflammatoire processen (en microgliale aktivatie in het bijzonder) uiteindelijk nuttig of schadelijk zijn, blijft ook onderwerp van discussie […].

[…] De factoren die een overgang bewerkstelligen van normale, leeftijd-gebonden gliale veranderingen naar echte pathologie (bv. Alzheimer) blijven onduidelijk.

Het doel van dit overzicht is het ophelderen van onze werk-hypothese dat het risico van een individu [dier] of haar/zijn veerkracht tegen neuro-inflammatoire aandoeningen, cognitieve dysfunktie en slechte cognitie bij ouder-worden, kunnen afhangen van ervaringen in het vroeger leven, die de immuun-reaktiviteit in het brein kunnen veranderen voor de rest van de leven-duur. Diverse gebeurtenissen, zoals infektie, stress, voeding of moeder-zorg, kunnen een impact hebben op het normaal verloop van immune of hersen-ontwikkeling, en zodoende permanent de volwassen cognitie en stemming wijzigen. […] Geheugen-tekorten blijven echter latent bij jong-volwassenen en komen slechts naar boven als ze worden blootgelegd door een inflammatoire uitdaging (een “tweede aanslag”) op het moment van het leren [bedoelt wordt: het aanleren van nieuwe motorische en cognitieve vaardigheden], wat een lange-termijn verandering in het immuunsysteem impliceert, die een acute impact heeft op de neurale processen die aan de basis liggen van het geheugen […]. Dezelfde dieren vertonen een versnelde cognitieve achteruitgang met de leeftijd, onafhankelijk van acute immune belasting, een wijziging die verbonden is met overdreven leeftijd-gerelateerde gliale aktivatie. […]

[…]

Besluiten

Alles tesamen zijn immuun-factoren kritiek voor normale hersen-funktie, maar ze zijn in toenemende mate geïmpliceerd bij brein-pathologie. De rol van microglia bij neurodegeneratieve en cognitieve aandoeningen werd intens onderzocht. Het ontcijferen van de oorzaak van pathologie en of microglia omstaanders bij of aanstichters van neuronale dysfunktie en inflammatie zijn, is echter zeer moeilijk gebleken. We stellen voor dat een overweging van de ontwikkeling-geschiedenis van het individu de sleutel kan zijn voor het begrijpen van funktionele wijzigingen in microglia en hun rol in de hersenen en bij gedrag.

Hoewel we ons bij dit overzicht hebben gefocust op de impact van infektie in het vroege leven en gliale ‘priming’ [Communicatie-mechanismen tussen het immuun-systeem en de hersenen kan veranderd zijn door aktivatie en verdere ‘voorbereiding’ van de glia-cellen, wat kan leiden tot een sterkere en langere respons bij verschijnen van bepaalde factoren (zie verder); dergelijke ‘priming’ zou ook de weg kunnen bereiden voor chronische pijn – een inhibitor van gliale aktivatie, bv. Naloxone, zou dit kunnen worden voorkomen.], geloven we dat de belangrijke rol van immuun-molekulen bij hersen-ontwikkeling implicaties heeft voor een groot aantal aanvallen die het immuunsysteem direct of indirect aktiveren, en daardoor langdurige effekten uitoefenen op de neurale funktie. Meer en meer bewijs suggereert dat de funktie van enkele TLRs [‘Toll-like receptors’; op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren], o.a. TLR2 en 4, verder gaat dan die van ‘pathogen-associated molecular pattern’ (PAMP) herkenning (bv. LPS) naar de bredere ‘danger associated molecular patterns’ (DAMPs)). DAMPs omvatten endogene ‘alarminen’ [endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren, samen met exogene PAMPs brengen ze een zelfde boodschap over en lokken ze gelijkaardigde responsen uit; het zijn subgroepen van een grotere groep, de DAMPs] die worden vrijgegeven in respons op cellulaire of weefsel-stress, of schade. Er bestaan veel vermeende ‘alarminen’, met inbegrip van IL-1α, hyaluronzuur [een polysaccharide die veel in bindweefsel, epitheel- en zenuw-weefsel voorkomy, één van de belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix, van belang bij cel-proliferatie en -migratie], HMGB1 [high mobility group box 1’; een celkern-proteïne dat passief wordt afgegeven door necrotische cellen en aktief wordt gesekreteerd in respons op inflammatoire stimuli] en heat-shock proteïnen [zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ & ‘‘Heat shock’ proteïnen en inspanning bij CVS]. Interessant is dat HMGB1 belangrijk is voor TLR4-afhankelijke veranderingen in ‘long-term potentiation’ [LTP, de lang-durende verbetering in communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps] van de hippocampus en cognitieve dysfunktie na een perifere inflammatoire belasting.

Bovendien is er groeiend bewijs dat diverse omgeving-stimuli TLR-signalisering kunnen triggeren, direct of indirect via een alarmine-mechanisme, inclusief toxinen zoals diesel-uitlaat, drugs of misbruik van bv. morfine, en zelfs vetzuren uit de voeding. Als dergelijke factoren aanwezig zijn tijdens de ontwikkeling (of in het geval van vetzuren, in abnormale concentraties), kunnen ze het vermogen hebben de neuro-immune funktie op lange-termijn te programmeren, op dezelfde manier als infektie, via dit gemeenschappelijk TLR-mechanisme. Inderdaad: we hebben aangetoond dat TLR4 ge-upreguleerd is op microglia in de hersenen van pasgeboren ratten, als gevolg van hun moeders’ dieet rijk aan vetten en dat ze overdreven neuro-inflammatie in respons op perifeer LPS bij volwassenheid vertonen. [‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’: “Na een volgehouden matige inspanning-test vertoonden CVS-patiënten grotere stijgingen qua gen-expressie voor (o.a.) TLR4.”]

Tot slot: het vermogen van residente immuun-cellen in het centraal zenuwstelsel om een brede waaier endogene en exogene signalen te herkennen en er op te reageren, zou diepgaande implicaties voor de programmering van de ontwikkeling binnen het immuunsysteem kunnen hebben […].

————————-

J Neurosci. 2011; 31(43): 15511-21

Microglia and memory: modulation by early-life infection

Williamson LL, Sholar PW, Mistry RS, Smith SH, Bilbo SD

Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina 27708, USA

Samenvatting

Het pro-inflammatoir cytokine interleukine-1β (IL-1β) is kritiek voor normale hippocampus (HP) -afhankelijke cognitie, terwijl hoge waarden het geheugen kunnen ontwrichten en betrokken zijn bij neurodegeneratie. De cellulaire bron van IL-1β tijdens het leren werd echter niet aangetoond en er is weinig bekend over de risico-factoren die leiden tot cytokine-ontregeling in de HP. We hebben gerapporteerd dat bakteriële infektie bij neonatale ratten tot uitgesproken gebreken van het HP-afhankelijk geheugen leidt. Er werden echter enkel tekorten geobserveerd bij een daaropvolgende immune belasting (lipopolysaccharide, LPS) tijdens het leren. Deze gegevens impliceren dat een verandering op lange-termijn in het immuunsysteem, na aktivatie met de ‘tweede aanslag’ [hier LPS maar zou dit ook een her-vaccinatie kunnen zijn???], een acute impact heeft op de neurale processen die ten grondslag liggen aan het geheugen. Inderdaad: inhibitie van hersen IL-1β vóór de LPS voorkomt geheugen-stornissen in neonataal geïnfekteerde (NI) ratten. Ons doel was de cellulaire bron van IL-1β te bepalen tijdens het normale leer-proces en zo inzicht verwerven in het mechanisme waarmee dit cytokine blijvend wordt veranderd tijdens infektie in het vroege leven. We tonen voor de eerste keer dat CD11b+ aangerijkte cellen [Bij muizen komt het CD11b antigen tot expressie op monocyten/macrofagen en microglia.] de bron zijn van IL-1β tijdens normaal HP-afhankelijk leren. CD11b+ cellen van NI ratten zijn funktioneel gesensitiseerd in de volwassen HP en produceren overmatig IL-1β ex vivo [buiten het lichaam],vergeleken met controles. Een overdreven IL-1β respons in vivo vereist echter LPS vóór het leer-proces. Bovendien: het verhinderen van microgliale aktivatie tijdens het leer-proces voorkomt geheugen-stoornissen in NI ratten, zelfs na een LPS-aanval. Gebeurtenissen in the vroege leven kunnen significant de normale leer-afhankelijke cytokine-aktiviteit in de HP moduleren via een specifieke blijvende impact op microgliale werking in de hersenen. [Bilbo gelooft dat de vroege infektie een permanente verandering in gen-expressie triggert.]

Inleiding

Immuun-molekulen blijken steeds meer een rol te spelen bij synaptische plasticiteit [vermogen om neurale circuits te veranderen en zo het denken, gedrag en gevoelens te wijzigen, om de sterkte van de verbinding (synaps) tussen twee zenuwcellen te wijzigen; de elektrische prikkelbaarheid van neuronen verandert ten gevolge hun eigen aktiviteit] mechanismen in de hersenen, inclusief het geheugen. Het pro-inflammatoir cytokine interleukine-1β (IL-1β) wordt geïnduceerd in de hippocampus (HP) in respons op normaal leren en is kritiek voor het behoud van ‘long-term potentiation’ [LTP; zie eerder]. Muizen die geen IL-1β of zijn type-1 receptor hebben, vertonen bovendien uitgesproken verstoord HP-afhankelijk leren en geheugen. In tegenstelling daarmee kunnen hoge IL-1β waarden het geheugen diepgaand verstoren en zijn ze geassocieerd met Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Deze gegevens suggereren dat fysiologische IL-1β niveaus nodig zijn voor een normaal geheugen, terwijl concentraties die te laag of te hoog zijn, het geheugen verstoren.

De mechanismen die leiden tot cytokine-ontregeling in de hersenen en dus risico-factoren voor cognitieve aandoeningen, blijven slecht gedefinieerd. Research betreffende ‘developmental programming’ begint echter waardevolle inzichten te bieden aangaande de oorsprong van neuropsychiatrische aandoeningen. [Verwijzingen naar Bilbo’s eerder onderzoek, hierboven al aangehaald.]

We probeerden de cellulaire bron te bepalen van IL-1β tijdens normaal leren en hiermee inzicht te bieden in het mechanisme waarmee dit cytokine blijvend wordt veranderd door infektie in het vroege leven. Microglia zijn de primaire immuun-cellen van het brein, blijven lang bestaan en warden gelinkt aan neurodegeneratieve aandoeningen zoals. Of microglia en hun inflammatoire produkten een oorzaak of gevolg zijn van neurale dysfunktie blijft echter onderwerp van een intense discussie. We tonen aan dat CD11b+ cellen (microglia/macrofagen) funktioneel geprimed [voorbereid] worden in de volwassen HP bij NI ratten en overmatig IL-1β ex vivo produceren. Een overdreven IL-1β respons in de HP microglia bij NI ratten in vivo vereist echter LPS vóór het leren. Het vermijden van microgliale aktivatie tijdens het leren voorkomt bovendoen stoornissen van het geheugen in NI ratten, zelfs als dit werd voorafgegaan door LPS. Alles te samen genomen impliceren deze data direct voor het eerst microgliale IL-1β bij normaal leren. Belangrijk: ze suggereren dat het risico of de veerkracht van een individu tegenover neuro-inflammatoire aandoeningen zou kunnen afhangen van hun vroege leven-ervaring, die normale cognitie-afhankelijke cytokine-aktiviteit kan moduleren in de hersenen lang na de initiële aanval.

Bespreking

[…] Het eerste doel van deze studie was de cellulaire bron van HP IL-1β bij NI ratten te bepalen […]. We zochten naar het mechanisme waarmee de langdurige veranderingen qua immuun-reaktiviteit in de hersenen kunnen voortduren in respons op een initiële aanval, mogelijks voor de rest van het leven, en zo inzicht bieden in de milieu risico-factoren voor neurodegeneratieve en inflammatoire aandoeningen […] die niet kunnen worden verklaard door genetica alleen.

We tonen voor de eerste keer dat CD11b+ cellen de enige bron zijn van IL-1β in respons op normaal HP-afhankelijk leren en dat gebeurtenissen in het vroege leven significant leer-afhankelijke cytokine-aktiviteit in de HP kunnen moduleren via een specifiek, voortdurend effekt op microgliale funktie. Zoals eerder aangegeven sluit onze populatie van CD11b+ cellen geen residente perivasculaire [rondom de bloedvaten] macrofagen uit; deze populatie is echter vrij klein (ca. 4%). De residente microglia worden funktioneel geprimed in de HP ten gevolge de infektie in het vroege leven; specifiek: microglia van NI ratten brengen meer CD11b tot expressie […] en produceren meer IL-1β ex vivo vergeleken met microglia van controles [ratten zonder infektie]. Bovendien: het blokkeren van microgliale aktivatie met Minocycline [een antibioticum] voorkomt de gesensitiseerde IL-1β respons én de cognitieve stoornis bij NI ratten. Belangrijk is dat de gesensitiseerde IL-1β respons 24 h na LPS bij NI ratten in vivo een leer-ervaring vereist […]. IL-1β proteïne was overigens volledig ondetekteerbaar in herschors-gebieden van met zout-oplossing geïnjekteerde ratten die angst-conditionering [aanleren ergens bang voor te zijn en hiernaar handelen – in dit geval kregen ratten een elektrische shock na een geluid-signaal] ervaarden, terwijl deze concentraties laag maar detekteerbaar waren in de HP bij alle ratten. De leer-ervaring zelf induceerde dus IL-1β expressie op een door de HP beperkte manier. Ten slotte: het vermijden van microgliale aktivatie tijdens het leren voorkwam het gebrekkig geheugen bij NI ratten, zelfs na een LPS-belasting bij volwassen ratten.

Er bestaat betekenisvolle literatuur die de rol van IL-1β bij normaal én ontregeld geheugen documenteert. Fysiologische IL-1β waarden zijn vereist voor een [goed-werkend] geheugen, terwijl afwijkende waarden (te hoog óf te laag) schadelijk worden en sterk geassocieerd zijn met aandoeningen zoals Alzheimer. IL-1β mRNA verhoogt ten gevolge leren. Bovendien is IL-1 type 1 receptor expressie door astrocyten belangrijk voor HP-afhankelijke LTP en lange-termijn geheugen. De bron van IL-1β tijdens leren werd echter niet aangetoond, en er wordt gedacht dat neuronen, astrocyten en microglia, naast andere cellen, IL-1β in het brein produceren. We tonen dat leren […] IL-1β proteïne specificek in de HP induceert en dat de expressie ervan uitgesproken verhoogd is in NI ratten die LPS kregen 24 h ervoor. We repliceerden dit patroon overigens voor mRNA in gezuiverde CD11b+ cellen, terwijl IL-1β mRNA volledig ondetekteerbaar was in de populatie CD11b cellen, ongeacht de gedragmatige ervaring. Te samen genomen hebben we aangetoond dat microglia worden geprimed ten gevolge neonatale infektie en dat deze voorbereiding leidt tot afwijkende aanmaak van IL-1β specifiek tijdens het leren bij volwassenheid. Belangrijks is dat deze gegevens suggereren dat de residente microglia van de HP een noodzakelijke component zijn voor normale geheugen-vorming.

De kwetsbaarheid-factoren die leiden tot cytokine-ontregeling bij een bepaald individu worden niet goed begrepen, aangezien de meeste research betreffende IL-1 β en cognitie uitgevoerd werd in genetische muis-modellen waarbij de IL-1 of zijn receptor – helemaal of gedeeltelijk – ontbrak, of met over-expressie van zijn antagonist, IL-1ra. Ook gliale funktie werd dikwijls onderzocht in modellen met een geïnduceerd letsel (bv. beroerte, trauma) waarbij de precipiterende gebeurtenis intrinsiek is voor het model, wat aanleiding geeft tot vragen aangaande etiologie die moeilijk te beantwoorden zijn. Er is dwingend bewijsmateriaal uit de literatuur betreffende neurodegeneratie en ouder-worden dat microglia gesensitiseerd of geprimed worden na initiële aktivatie (door grotendeels onbekende factoren), die bijdragen tot neuronale dysfunktie of sterfte. Bij geprimede glia is er geen over-produktie van pro-inflammatoire mediatoren. De respons door geprimede glia op een daaropvolgende belasting (bv. systemische infektie) is echter significant overdreven, vergeleken met rustende glia die dezelfde belasting ondergaan. Dit patroon van sensitisatie lijkt op het fenotype dat we zien in ons ‘twee-aanslagen’ model. Onze data bieden echter, naar ons weten, het eerste bewijs dat ervaringen in het vroege leven de microgliale funktie in de hersenen kunnen wijzigen, in een mate die verder strekt dan de initiële aanval, wellicht zelfs voor de rest van het leven. Inderdaad: we hebben aangetoond dat NI ratten versnelde cognitieve achteruitgang op middelbare leeftijd vertonen, onafhankelijk van acute immune belasting, een wijziging die gelinkt is met overmatige, aan ouder-worden gerelateerde gliale sensitisatie. Het ouder-worden zelf en de impact daarvan op gliale reaktiviteit werkt dus als een ‘tweede aanslag’, enkel bij ratten die kwetsbaar waren door neonatale infektie.

Toenemend bewijs suggereert een rol voor microglia bij normale synaptische plasticiteit mechanismen in het volwassen brein […]. Deze cellen zijn aktief en dynamisch, zelfs wanneer ze ‘in rust-toestand’ verkeren (ze overzien bv. continu hun micro-milieu door uitstrekking en inkrimping in nabij-gelegen synapsen met een frequentie die aktiviteit-afhankelijk is). Ze hebben receptoren voor meerdere neurotransmitters, inclusief deze die belangrijk zijn voor het leren en geheugen (bv. ATP, norepinefrine, glutamaat). De vereiste voor het leren om de overdreven IL-1β respons  bij NI ratten 24 h na LPS in vivo te observeren, impliceert een neuronale – gliale interaktie. CD200 [proteïne uit de immunoglobuline super-familie] en CX3CL1 [bij mensen ‘fractalkine’ genaamd; een chemokine] komen beide tot expressie bij neuronen in de hersenen en inhiberen microglia […]. Deze inhiberende factoren dalen bij het ouder-worden en bij in neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer, waarbij ze waarschijnlijk bijdragen tot verhoogde microgliale reaktiviteit. Muizen die geen fractalkine-receptor (CX3CR1) hebben, vertonen verhoogde Tau-pathologie [pathologische aggregatie van tau-proteïne in het menselijk brein; diagnostisch voor Alzheimer] in de HP, welke afhankelijk is van microgliaal IL-1β. Bij onze studie verschilde CX3CL1 niet per groep, terwijl zijn receptor basaal bij NI ratten gedaald was; dit impliceert een wijziging op het niveau van de microglia. In tegenstelling daarmee waren CD200 en zijn receptor beide gereduceerd (basaal bij NI ratten) maar niet na angst-conditionering. Deze gegevens suggereren dat er een rol voor CD200 als chemokine kan zijn bij synaptische plasticiteit gelijkaardig aan die beschreven voor CX3CL1, die een rol speelt bij AMPA-receptor [‘α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid’ receptor, een trans-membraan receptor voor glutamaat die snelle synaptische transmissie in het centraal zenuwstelsel medieert] funktie in aktieve synapsen; maar deze hypothese dient nog te worden onderzocht.

Het mechanisme waarbij leren leidt tot microgliale aanmaak van IL-1β in de HP moet ook nog worden bepaald. Eén opvallende bevinding bij deze studie was dat Minocycline voór de angst-conditionering het geheugen niet aantastte, gezien het feit dat IL-1β niveaus worden beschouwd als zijnde vitaal voor geheugen-vorming (zoals eerder besproken). Minocycline onderdrukte IL-1β echter niet volledig (bij geen enkele groep). Dus: terwijl de proteïne-concentraties laag zijn, blijven ze detekteerbaar, in tegenstelling tot met zout-oplossing geïnjekeerede ratten die geen angst-conditionering ondergaan. Daarom behouden met Minocycline behandelde ratten waarschijnlijk een drempel-waarde IL-1β proteïne die nodig is voor consolidatie van het geheugen. Indien dit waar is, suggereert dit dat Minocycline de aanmaak van IL-1β in respons op een inflammatoire stimulus (LPS) voorkomt, maar niet in respons op een door leren geïnduceerde stimulus/signaal, die gemedieerd zou kunnen zijn door neurotransmitter/hormoon. Ten slotte is er bewijs dat Minocycline de release van IL-1β verhoogt eerder dan ze te onderdrukken […]. Belangrijk is dat deze mogelijke mechanismen voor geheugen-vorming met betrekking tot Minocycline elkaar niet uitsluiten zijn en verder onderzocht zouden moeten worden.

Tot slot: we tonen voor de eerste keer dat CD11b+ cellen de voornaamste bron zijn van IL-1β in de HP tijdens het normale leren. Minocycline is een onvolmaakte microgliale inhibitor met niet-specifieke anti-inflammatoire eigenschappen. Onze farmacologische en gedrag-experimenten, gecombineerd met de bevinding dat IL-1β uitsluitend in CD11b+ cellen werd geproduceerd als een direct gevolg van leren, wijzen echter op een kritieke rol van microglia bij normaal leren. Het belangrijkste is: we hebben een risico-factor uit het vroege leven geïdentificeerd die het normale, aktiviteit-afhankelijke ‘instel-punt’ van IL-1β verandert via een specifieke, blijvende impact op de microglia. Microglia komen voort uit primitieve macrofaag-precursoren, die van mesodermale [mesoderm = middelste cellaag van het embryo in het kiemblad-stadium; hieruit ontwikkelen zich o.a. het hart- en bloedvatenstelsel, het spierstelsel, enz.] oorsprong zijn en het neuro-ectoderm [embryonaal weefsel waaruit het centraal zenuwstelsel zich ontwikkelt] binnenkomen tijdens de embryogenese, een basis-kolonie die profileert en het volledige ontwikkelende parenchym [funktioneel orgaan-weefsel] bevolkt. Belangrijk is dat volwassen microglia in normale knaagdieren verondersteld worden uitsluitend voort te komen uit de basis-populatie van primitieve macrofagen, met weinig of geen bijdrage van perifere, uit beenmerg afgeleide myeloïde voorlopers na de initiële kolonisatie en proliferatie tijdens de ontwikkeling. Gebeurtenissen uit het vroege leven kunnen zodoende blijvende effekten uitoefenen op de hersenen en het gedrag van organismen, via een impact op de funktie van deze residente lang-levende immuun-cellen. De hypothese dat het milieu van het vroege leven vooral van belang is bij het bepalen van latere risicos op aandoeningen zoals Alzheimer wordt klinisch ondersteund. Bovendien is er, bij jonge volwassen mensen, een aanzienlijke variabiliteit qua leer- en geheugen-stoornissen na een behandeling met lage dosis endotoxine die omgekeerd gecorreleerd is met waarden voor geïnduceerde circulerende cytokinen. Onze data bieden waardevol inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze variabiliteit en suggereren de interessante mogelijkheid dat veranderingen qua cognitie na een lage dosis endotoxine bij jonge volwassenen kan dienen als een nieuwe biomerker voor verhoogd risico op dementie in het latere leven. Deze mogelijkheid, alsook de rol van microglia en de door hen gesekreteerde molekulen, bij normale synaptische plasticiteit mechanismen in het algemeen, verdient nader onderzoek.

————————-

Hoewel het evident is dat deze artikels niet expliciet over M.E(cvs) gaan, laat staan dat het hier over studies bij mensen gaat; zal het voor de aandachtige lezer duidelijk zijn dat hier zeker richting-aanwijzingen te vinden zijn voor onderzoek naar de pathogenese en mogelijke behandeling van deze aandoening…

Voor nog meer artikels over glia, kijk bij: ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, Glia, glutamaat-transport en chronische pijn, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek

Wat betreft de rol van IL-1β bij M.E.(cvs) blijkt er nog tegenstrijdigheid te zijn, toch concluderen sommige onderzoekers dat het een potentiële biomerker is (zie elders op deze paginas).

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: