M.E.(cvs)-wetenschap

februari 3, 2012

Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)

Bij het stuk ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS &FM’ schreven we al dat de research-groep rond het echtpaar Light bewijs leverde (zie ook: ‘Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS’) voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Ze bouwen gestaag verder op wat ze daaromtrent al vonden aangaande cytokinen (‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) en adrenerge receptoren (‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). Ze proberen op dit vlak ook verschillen te ontdekken tussen CVS en fibromyalgie…
Het besluit was toen “Er kunnen ten minste twee subgroepen CVS-patiënten worden geïdentificeerd d.m.v. gen-expressie wijzigingen na inspanning. De grotere subgroep vertoonde verhogingen qua mRNA voor sensorische en adrenerge receptoren, en een cytokine. De kleinere subgroep bevatte de meeste van de CVS-patiënten met orthostatische intolerantie, vertoonde geen verhogingen na inspanning voor om ’t even welk gen en werd gedefinieerd door stijgingen qua mRNA voor α-2A. Patiënten met enkel FM kunnen worden geïdentificeerd via ‘baseline’ verhogingen van 3 genen. Stijgingen, na inspanning, voor 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria als objectieve biomerker voor CVS en zouden bruikbaar kunnen zijn bij het begeleiden van behandeling-selektie voor verschillende subgroepen.”
Hun werk vordert stap voor stap…
Het eerste artikel hieronder is een review van wat ze tot nu over dit onderwerp publiceerden en focust grotendeels op fibromyalgie. We geven hier enkel de samenvatting.
Het tweede bevestigt hun eerdere bevindingen bij M.E.(cvs) en toetst ze bij patiënten met een andere ‘vermoeidheid-aandoening’ (M.S.). Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren steeg enkel bij de CVS-groep. De pathologie zou dus een onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die alleen maar bij deze aandoening voorkomt… Het gen-expressie patroon zou dus mogelijks een biomerker bij de diagnose kunnen zijn.

————————-

Pain Res Treat. 2012

Genetics and Gene Expression Involving Stress and Distress Pathways in Fibromyalgia with and without Co-morbid Chronic Fatigue Syndrome

Kathleen C. Light, * Andrea T. White, Scott Tadler, Eli Iacob & Alan R. Light
Departments of Anaesthesiology, Neurobiology and Anatomy, and Exercise and Sport Science, The University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA

Samenvatting
Bij complexe multi-symptoom aandoeningen zoals fibromyalgie syndroom (FMS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), die hoofdzakelijk door subjectieve symptomen worden gedefinieerd, kunnen genetische en gen-expressie profielen zeer nuttige objectieve informatie verstrekken. Dit artikel bundelt research betreffende genen die mogelijks gelinkt zijn met verhoogde vatbaarheid voor het ontwikkelen en het in stand houden van deze aandoeningen, en research aangaande rust en door stress opgewekte veranderingen qua leukocyten gen-expressie werpen een licht op fysiologische mechanismen gelinkt aan stress en lijden. Deze omvatten het adrenerg zenuwstelsel, de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en serotonerge mechanismen, en inspanning-responsieve metaboliet-detekterende ion-kanalen. De bevindingen bieden ondersteuning voor overgeërfde vatbaarheid én/of fysiologische ontregeling in de drie systemen, in het bijzonder voor catechol-O-methyl transferase (COMT) genen, de glucocorticoïd en de verwante mineralocorticoïd receptoren (NR3C1, NR3C2), en het purinerge 2X4 (P2X4) ion-kanaal dat betrokken is als een sensorische receptor voor spier-pijn en vermoeidheid en ook bij de upregulering van spinale microglia in modellen voor chronische pijn. Ook bezorgdheden aangaande de methodologie voor toekomstige research, inclusief mogelijke invloeden van co-morbide klinische depressie, en antidepressiva en andere medicijnen, op gen-expressie worden besproken.

————————-

Psychosom Med 2012

Differences in Metabolite-Detecting, Adrenergic and Immune Gene Expression After Moderate Exercise in Patients With Chronic Fatigue Syndrome, Patients With Multiple Sclerosis and Healthy Controls

Andrea T. White, PhD, Alan R. Light, PhD, Ronald W. Hughen, MS, Timothy A. VanHaitsma, MS & Kathleen C. Light, PhD
Departments of Exercise and Sport Science (A.T.W., T.A.V.), Anesthesiology (A.R.L., R.W.H., K.C.L.), and Neuroscience (A.R.L.) and The Brain Institute (A.T.W.), University of Utah, Salt Lake City, Utah

Doelstelling Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Multipele Sclerose (MS) worden gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid maar de evaluatie van dit symptoom is subjectief. We onderzochten de expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge en immune genen (boodschapper ribonucleïnezuur, mRNA) bij patiënten met CVS (n = 22) versus patiënten met MS (n = 20) versus gezonde controles (n = 23), en bepaalden het verband met vermoeidheid en pijn vóór en na inspanning.
Methodes Bloedstalen en vermoeidheid- & pijn-scores werden opgetekend bij baseline en ½, 8, 24 & 48 uur na aanhoudende matige inspanning. Leukocyten mRNA voor vier metaboliet-detekterende receptoren (zuur-voelend ion-kanaal 3, purinerge type 2X4 & 2X5 receptoren, en ‘transient receptor potential vanilloid type 1’ [TRPV1; zie ‘Spier-metaboreceptoren]), en vier adrenerge (α-2a, β-1 & β-2 receptoren, en catechol-O-methyltransferase) en vijf immuun-merkers (CD14, toll-like receptor 4 (TLR4), interleukine- (IL) 6, IL-10 en lymphotoxine-α) werden onderzocht gerbuikmakend van kwantitatieve polymerase ketting reaktie.
Resultaten Patiënten met CVS hadden meer verhoogde scores qua vermoeidheid en pijn na inspanning (10-29 punten boven baseline, p < .001) en grotere mRNA stijgingen voor purinerge type 2X4 receptor, ‘transient receptor potential vanilloid type 1’, CD14 en alle adrenerge receptoren dan controles (1,3 ± 0,14 tot 3,4 ± 0,90 maal hoger dan baseline, p = .04 & .005). Patiënten met CVS zonder co-morbide fibromyalgie (n = 18) vertoonden ook grotere stijgingen voor zuur-voelend ion-kanaal 3 en purinerge type 2X5 receptoren (p < .05). Patiënten met MS vertoonden na inspanning grotere stiigingen dan controles qua expressie van β-1 & β-2 anderenerge receptoren (respectievelijk 1,4 ± 0,7 tot 1,3 ± 0,06 maal hoger, p = .02 & p < .001), en grotere stijgingen voor TLR4 (p = .02). Bij MS correleerden IL-10 en TLR4 dalingen met hogere vermoeidheid-scores.
Besluiten De mRNA stijgingen voor metaboliet-detekterende receptoren na inspanning bij patiënten met CVS waren uniek, terwijl patiënten met MS én patiënten met CVS abnormale stijgingen voor adrenerge receptoren vertoonden. Onder de patiënten met MS correleerde hogere vermoeidheid met verminderde immuun-merker expressie.

INLEIDING
[…] Meerdere symptomen [vereist bij de diagnose van CVS] – zoals niet-verfrissende slaap, geheugen- of concentratie-problemen, spier- of gewricht-pijn, en nieuwe of verergerde hoofdpijn – zijn ook courant bij MS. Om doeltreffende behandelingen voor pathologische vermoeidheid te ontwerpen, is het belangrijk te verduidelijken welke fysiologische mechanismen tot de vermoeidheid leiden. […]
[…] Er werd gerapporteerd dat post-exertionele malaise bij meer dan 90% van patiënten met CVS voorkomt en helpt bij de differentiatie met majeure depressie en andere aandoeningen. […] bij MS is post-exertionele verslechtering van de symptomen niet zo frequent, ernstig of langdurig. Niettemin: omdat sommige patiënten met MS wel verhoogde vermoeidheid na inspanning ervaren, is zelf-rapportering daaromtrent wellicht onvoldoende om patiënten met MS en CVS te onderscheiden. […]
Onze research-groep [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-112] vond dat, na 25 min matige inspanning, CVS-patiënten, in tegenstelling tot gezonde controle, verhoogde expressie van meerdere genen vertoonden die langer dan 48 uur duurden en die significant correleerden met verhoogde post-exertionele mentale en fysieke vermoeidheid, en pijn [purinerge 2X (P2X4 & P2X5) receptoren en zuur-voelend ion-kanaal 3 (ASIC3) receptoren die spier-metabolieten detekteren; ook grotere toenames qua α- & β-adrenerge receptoren die de bloeddoorstroming helpen reguleren in werkende spieren]. […]

[…]

BESPREKING
De belangrijkste resultaten van deze studie waren: a) CVS- en MS-patiënten hadden significant meer vermoeidheid en pijn dan controles, basaal en na inspanning, b) CVS-patiënten vertoonden grotere en langer durende verhogingen qua vermoeidheid en pijn na inspanning (post-exertionele malaise) vergeleken met MS-patiënten en controles & c) gen-expressie patronen na inspanning van CVS-patiënten verschilden van deze van MS-patiënten en controles, waarbij verhogingen voor adrenerge receptoren evident waren bij MS- én CVS-patiënten maar niet bij controles, terwijl verhogingen voor metaboliet-detekterende sensorische receptoren enkel evident waren in de CVS-groep.

[…]

De veranderingen in gen-expressie begonnen na ½ uur en hielden 48 uur na de inspanning aan bij CVS-patiënten. Wat betreft de expressie van metaboliet-detekterende genen, vertoonde de CVS-groep grotere toenames voor P2X4 en TRPV1 tijdens de 48 uur, en voor P2X5 na 24 uur vergeleken met de MS-groep en controles. De CVS+FM groep vertoonde ook hogere toenames qua ASIC3 receptor expressie. De P2X4 expressie was ook enkel in bij de CVS-groep direct geassocieerd met de ernst van de post-exertionele vermoeidheid en pijn, en zou dus belangrijk kunnen zijn voor de aanhoudende post-exertionele malaise en de verlaagde pijn-drempel die wordt vastgesteld bij CVS-patiënten. De MS-patiënten vertoonden geen toenames voor om het even welke van deze metaboliet-detekterende genen: er was ook geen correlatie met hogere vermoeidheid in de MS-groep. […]

Research heeft aangetoond dat ASIC en P2X receptoren in direct contact met elkaar staan en als een interaktief receptor-complex funktioneren, wat verder zou kunnen worden gemoduleerd door adrenerge receptor aktiviteit. Omdat enkel de CVS-patiënten stijgingen voor deze metaboliet-detekterende receptoren vertoonden, lijken de sensorische receptor-elementen van dit gen-profiel bijzonder specifiek voor CVS en zouden ze de ontregelde mechanismen die direct bijdragen tot een verhoogd gevoel van kracht-inspanning tijdens een inspanning-taak en post-exertionele malaise kunnen weerspiegelen. Jones et al. [Jones DE, Gray J, Frith J, Newton JL. Fatigue severity remains stable over time and independently associated with orthostatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: a longitudinal study. J Intern Med (2010) 267: 394-401; zie ook ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS] observeerden dat CVS-patiënten abnormaliteiten in het herstel van de intramusculaire pH na inspanning vertoonden. Ze suggereren 2 mogelijke bronnen daarvoor, waarbij telkens gewijzigde adrenerge invloeden betrokken zijn: a) veranderingen in het adrenerge mechanisme die de natrium-proton antiporter [membraan-proteïnen die een belangrijke rol spelen bij pH en Na+ (zout) -homeostase] funktie beïnvloedt & b) wijzigingen in het adrenerge mechanisme die de lokale vasodilatatie tijdens en na spier-aktiviteit, die dient om de zich opstapelende protonen en andere metabolieten te verwijderen, beïnvloedt. Deze mechanismen moeten nog worden bevestigd. Het is ook mogelijk dat zelfs “normale” metaboliet-waarden bij CVS-patiënten tijdens inspanning kunnen leiden tot verhoogde expressie van metaboliet-detekterende genen, wat aanleiding geeft tot een versterkt gevoel van kracht-inspanning tijdens inspanning en malaise na inspanning. Inderdaad: onderzoekers hebben aangetoond dat, voor fitness- en aktiviteit gematchte CVS-patiënten en controles, de CVS-patiënten een significant hogere score voor ervaren inspanning in respons op een bepaalde hartslag of arbeid tijdens graduele inspanning aangaven.

[…] CVS- en MS-patiënten vertoonden overdreven stijgingen na inspanning voor adrenerge receptoren, wat suggereert dat adrenerge ontregeling gelinkt zou kunnen zijn met de pathologische vermoeidheid bij beide aandoeningen. […] Zoals bij de MS-groep, vertoonden CVS-patiënten verhogingen voor de β-2 receptoren 8 uur na inspanning maar ze veroonden ook stijgingingen qua α-2a en β-1 receptoren op dat tijdstip. Deze hielden aan tot na 24 uur, ook COMT-expressie was toen verhoogd. Er is meer en meer bewijs dat suggereert dat β-adrenerge receptoren aanwezig op sensorische afferenten van spieren metaboliet-signalen kunnen versterken, waardoor vermoeidheid- en pijn-sensaties verhogen [Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS, Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain (2009) 10: 542-52]. β-2 en α-2a receptoren zijn belangrijk voor bloeddoorstroming naar werkende spieren tijdens inspanning, om zuurstof te leveren en metabolieten te verwijderen. Ze zouden ook effekten van het sympathisch zenuwstelsel naar het immuunsysteem kunnen mediëren. Talrijke onderzoeken hebben autonome ontregeling bij patiënten met CVS, FM of beide aandoeningen samen aangewezen: abnormale responsen op orthostase, gedaalde hartslag-variabiliteit of gewijzigd plasma-catecholamine en cardiovasculaire responsen op stressoren. Een genetische variatie dat de funktie van COMT beïnvloedt, werd in verband gebracht met grotere vertragingen qua aanvang van spier-pijn na inspanning. Daarnaast bleken stijgingen van een andere biomerker voor het noradrenerge mechanisme, neuropeptide-Y, CVS-patiënten te onderscheiden van controles [Fletcher MA, Rosenthal M, Antoni M, Ironson G, Zeng XR, Barnes Z, Harvey JM, Hurwitz B, Levis S, Broderick G, Klimas NG. Plasma neuropeptide-Y: a biomarker for symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76; zie ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS]. […]

Immuniteit-mechanismen kunnen ook bijdragen tot de invaliderende vermoeidheid in MS en CVS, maar op verschillende manieren. In deze studie vertoonde de MS-groep een abnormaal gereduceerde expressie van TLR4 t.o.v. controles ½ en 8 uur na inspanning (suggestief voor een verminderde algemene immuun-aktiviteit), terwijl de CVS-groep abnormaal hoge IL-10 verhogingen na 48 uur had, indicatief voor langdurige anti-inflammatoire aktiviteit die de kwetsbaarheid voor virussen en opportunistische infekties kan versterken. Studies hebben aangetoond dat inspanning complement-aktivatie bij CVS kan induceren, gelinkt aan de symptom-ernst na inspanning [Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2009) 15: 34-42] en dat aan de complement-cascade gerelateerde proteïnen uit het cerebrospinaal vocht als diagnostische biomerkers voor deze aandoening bruikbaar zouden kunnen zijn [Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Claus TR, Adkins JN, Camp DG II, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment Lyme disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One 2011; 6:e17287]. Deze studie gaf ook aan dat proteïnen van het cycline-afhankelijke kinase 5 mechanisme enkele van de meest specifieke merkers voor CVS zijn; dit kinase kan sensorische signalisering van pijn en mogelijks vermoeidheid moduleren en zou gelinkt kunnen zijn aan de modulering van TRPV1 en andere sensorische receptoren. Nijs et al. observeerden echter post-exertionele malaise in een patiënten-staal met CVS na submaximale inspanning zonder complement-aktivatie. De discrepantie qua resultaten kan verband houden met de intensiteit en duur van de inspanning, of met de plaats en tijd van het verwerven van het staal. […]

[…]

Deze studie suggereert interventies om de pathologische vermoeidheid bij CVS en MS te reduceren. Voor beide aandoeningen kan het raakvlak tussen het sympathisch zenuwstelsel en het immuunsysteem een doelwit zijn. Wijzigingen qua β-adrenerge aktiviteit bleken de aanmaak van pro-inflammatoire en anti-inflammatory cytokinen te beïnvloeden, en zouden ook pijn-mechanismen kunnen moduleren. Gebruik van of adrenerge agonisten en antagonisten of gedrag-wijzigingen zoals zorgvuldig opgebouwde inspanning-training zouden bruikbaar kunnen zijn. Light et al. hebben aangetoond dat de β-adrenerge antagonist propranolol, wanneer die wordt toegediend in een dosis die te laag is om de gemiddelde arteriële bloeddruk te wijzigen, reduceerde de pijn-ernst bij FM-patiënten inclusief personen met co-morbide CVS. […] Bij CVS bieden de metaboliet-detekterende ion-kanaal receptoren ook een potentieel doelwit voor behandelingen, hoewel veilige en selektieve farmacologische interventies voor deze receptoren nog dienen te worden ontwikkeld.

BESLUITEN
Hoewel CVS- én MS-patiënten meer lichamelijke en menatle vermoeidheid rapporteerden dan controles, gaf de CVS-groep meer vermoeidheid en pijn aan vóór inspanning dan de MS-groep, en hun post-exertionele symptomen verhoogden meer en bleven hoog na 48 uur, terwijl de MS-groep binnen 24 uur herstelde. Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren stegen alleen bij de CVS-groep, en enkel bij deze groep was er een correlatie tussen P2X4 stijgingen en de ernst van vermoeidheid en pijn na inspanning. De pathologie van CVS zou dus een vatbaarheid voor onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die uniek tot uiting komt bij deze groep patiënten. Het gen-expressie patroon heeft potentieel als gebruik als biomerker voor de diagnose en behandeling-respons. Abnormale stijgingen qua adrenerge receptoren na inspanning bij CVS- én MS-patiënten suggereren dat ontregeling van sympathische mechanismen bijdragen tot de buitensporige vermoeidheid van beide aandoeningen. […]

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: