M.E.(cvs)-wetenschap

november 12, 2011

Mogelijke rol van GAD bij fibromyalgie (-pijn)

Filed under: Behandeling,Neurologie — mewetenschap @ 3:33 pm
Tags: , , , , , ,

Onderstaand artikel gaat over een hypothetische rol van glutaminezuur-dehydrogenase (GAD) bij chronische pijn en fibromyalgie (FM). De lezer weet wellicht dat chronische pijn ook sterk aanwezig kan zijn bij M.E.(cvs) en dat FM overlapt met M.E.(cvs). Vandaar de aandacht hiervoor. Het hoofd-kenmerk van M.E.(cvs), nl. post-exertionele malaise, komt echter zelden voor bij FM; zodat de aanbevelingen naar inspanning toe niet opgaan voor M.E.(cvs). Niettemin kan de aandachtige lezer (behandelaar/patient) hier nuttige richting-aanwijzingen vinden…

Onthou hierbij echter dat één van de auteurs (Dr. Carter) ook betaald raadgever is van de firma Jazz Pharmaceuticals, Inc. (firma die Xyrem®, ‘sodium-oxybate’ of GHB, op de markt brengt – zie bespreking hieronder) KemPharm Inc. en UCB S.A. aangaande misbruik-kwesties.

Voor terminologie en kadering zie eerdere artikels over pijn-verwerking:Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Pijn tast beweging-output aan’.

————————-

Possible role for glutamic acid decarboxylase in fibromyalgia symptoms: A conceptual model for chronic pain

Caris T. Fitzgeralda, Lawrence P. Cartera,b

a Department of Psychiatry, University of Arkansas for Medical Sciences, 4301 W. Markham St. #843, Little Rock, AR 72205, USA

b Department of Pharmacology and Toxicology, University of Arkansas for Medical Sciences, 4301 W. Markham St. #843, Little Rock, AR 72205, USA

Inleiding en achtergrond

Er wordt geschat dat ongeveer 5 miljoen mensen van ouder dan 18 jaar primaire fibromyalgie (FM) hebben in de VS. FM is een slecht begrepen aandoening van chronische veralgemeende spier- en gewricht-pijn, die niet kan worden herleid tot één specifieke strukturele of inflammatoire oorzaak. Het kenmerkende symptoom van fibromyalgie is wijdverspreide pijn die drie maanden of langer aanhoudt. De diagnostische criteria voor FM van het ‘American College of Rheumatology’ van 1990 omvatten wijdverspreide pijn, gedefinieerd als pijn aan beide zijden van het lichaam en boven en onder de taille, naast pijn in 11 of meer van de 18 ‘tender-points’ bij toepassen van een druk van 4 kg. Het gebruik van de ‘tender-points’ als een diagnostisch criterium kreeg echter kritiek en er werd gesuggereerd dat de volgende alternatieve criteria volstaan voor een diagnose van FM: (1) index voor wijdverspreide pijn en scores voor symptoom-ernst, (2) symptomen op een vergelijkbaar niveau aanwezig voor ten minste drie maanden en (3) de afwezigheid van een andere aandoening die verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de pijn. Gezien het feit dat FM een chronische en potentieel invaliderende aandoening is, zijn de daaraan verbonden kosten en lasten voor individuen, gezinnen en de maatschappij in het algemeen zeer hoog. De kosten voor de gezondheid-zorg alleen al worden geschat meer dan twee keer zo hoog te zijn voor FM-patiënten in vergelijking met individuen zonder FM.

De precieze etiologie van FM blijft onbekend maar de heersende theorie is dat een dysfunktie in centrale pijn-verwerking de primaire oorzaak is en verschillende mechanismen, waaronder neuro-endocriene, immuun- en neurotransmitter-systemen, betrokken zijn. Net als veel andere neurologische aandoeningen is er nog niet één enkele definitieve oorzaak geïdentificeerd die ten grondslag zou liggen aan FM. Er werd voorgesteld dat de ontwikkeling van FM genetische kwetsbaarheid naast meerdere gedrag- en omgeving-factoren omvat, die uitmonden in een ziekte-toestand van chronische wijdverspreide pijn.

GABA en glutamaat zijn de primaire remmende en prikkelende neurotransmitters, respectievelijk, in het centraal zenuwstelsel en worden verondersteld een belangrijke rol te spelen in de spinale [van het ruggemerg] en de supra-spinale [boven de ruggegraat] mechanismen van pijn. Een deel van de ‘pijn-poort theorie’ voor pijn-transmissie [zie voetnoot (*)] stelt dat de relatieve balans tussen de afgifte van glutamaat door primaire nociceptieve afferenten en de release van GABA uit dorsale hoorn inter-neuronen een belangrijke determinant is van de spinale pijn-transmissie [Jasmin L, Wu MV, Ohara PT. GABA puts a stop to pain. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord (2004) 3: 487-505]. GABA is sterk geconcentreerd in […] inter-neuronen [schakel-neuronen] in de dorsale hoorn aan de terminale synapsen van primaire nociceptieve neuronen. Er wordt gedacht dat verminderde aktiviteit van de inhiberende spinale GABA-erge [via GABA werkende] inter-neuronen de GABA-erge/glutamaterge balans verstoort omdat de pro-nociceptieve aktiviteit van de exciterende inter-neuronen en glutamaterge primaire afferenten niet wordt geremd, hetgeen resulteert in versterkte pijn-transmissie. Na een perifeer zenuw-letsel werden voorbijgaande dalingen van het spinale niveau van GABA waargenomen, wat wijst op een tijdelijke downregulering van de GABA-synthese na een letsel. Langdurige afname van de spinale niveaus van GABA werden echter in verband gebracht met lichamelijke of ischemische [door zuurstof-gebrek] zenuw- en ruggenmerg-letsels die resulteren in chronische pijn.

Glutamaterge signalisering blijkt ook een belangrijke rol spelen bij chronische pijn en centrale sensitisatie van pijn. Een studie toonde aan dat glutamaat-release door astrocyten oppervlakkige dorsale hoorn neuronen aktiveert, resulterend in warmte-hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor pijnlijke stimuli) en mechanische allodynie (pijnlijk reaktie op normaal niet-pijnlijke stimuli) bij ratten. Een rol voor supra-spinale glutamaterge signalisering bij FM werd ook geïdentificeerd in een klinische studie waaruit bleek dat bij 10 FM-patiënten de omvang van de verandering qua glutamaat-niveau in de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] significant gecorreleerd was met pijn-drempels voor experimenteel toegepaste stimuli en zelf-gerapporteerde klinische pijn geassocieerd met FM. Tesamen genomen leveren de hierboven beschreven studies het bewijs voor belangrijke rollen die verminderde GABA-erge signalisering en versterkte glutamaterge signalisering kunnen spelen bij aandoeningen van chronische pijn.

Glutaminezuur-decarboxylase (GAD) is het snelheid-bepalende enzyme in de omzetting van glutamaat naar GABA. De expressie en aktiviteit van GAD kan als zodanig directe invloed op het niveau van glutamaat en GABA uitoefenen. Een grotere GAD-aktiviteit zou naar verwachting gepaard gaan met verminderde niveaus van glutamaat (die hoog zijn bij chronische pijn aandoeningen) en de verhoogde niveaus van GABA (die laag zijn bij chronische pijn aandoeningen). Zodoende veronderstellen we dat GAD-expressie en -aktiviteit een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij de ontwikkeling en verergering van centrale pijn sensitisatie en FM.

Hypothese

FM is een aandoening met chronische wijdverspreide pijn die slecht wordt begrepen. De diagnose van de aandoening omvat metingen van de pijn en symptoom-ernst, die relatief niet-specifiek en weinig-zeggend zijn met betrekking tot onderliggende ziekte-mechanisme(en). Biomerkers die verband houden met de pathofysiologie van FM ontbreken ook. Een rapport door de Uitkomst-metingen bij Reumatologie Klinische Testen (OMERACT, ‘Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials’) Fibromyalgie Werkgroep besloot dat neurotransmitter-niveaus en spier-biopsie de enige objectieve biomerkers zijn bij FM en daarvan waren er over het algemeen “te veel biomerkers met te weinig bewijs” [Mease P, Arnold LM, Choy EH, Clauw DJ, Crofford LJ, Glass JM et al. Fibromyalgia syndrome module at OMERACT 9: domain construct. J Rheumatol (2009) 36: 2318-29]. Het farmacologisch werking-mechanisme van de momenteel goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van FM geeft ook niet veel aanwijzingen met betrekking tot de pathofysiologie van de aandoening. Goedgekeurde medicijnen omvatten: een A2d ligand [α2δ subunit van calcium ion-kanaal] (pregabaline, merk-naam: Lyrica) en twee serotonine- en noradrenaline heropname-remmers (SNRIs) (duloxetine, merk-naam: Cymbalta, milnacipran, merk-naam: Savella), die de meeste literatuur-overzichten doen besluiten dat deze geneesmiddelen waarschijnlijk zodanig werken dat ze neuronale signalisering verminderen in stijgende en dalende pijn-mechanismen. De hypothese die hier wordt voorgesteld, dat GAD-expressie en -aktiviteit betrokken is bij de ontwikkeling en verergering van FM, is anders dan het huidig denken, omdat het afwijkt van eerdere kandidaat-genen en -eiwitten die van belang zijn (bv. de serotonine-transporter en catechol-O-methyl transferase) en het poneert een rol voor een specifiek enzyme (d.w.z. een specifieke biomerker) dat een biologische aktiviteit heeft waarvan bekend is dat deze relevant is voor de processen die betrokken zijn bij pijn en centrale pijn sensitisatie.

De hypothese dat GAD een rol speelt bij de ontwikkeling en verergering van FM lijkt ook verschillend van andere vermeende verklaringen in de zin dat GAD-expressie en -aktiviteit de klinische kenmerken van FM naast de pijn zou kunnen verklaren. De evolutie van deze hypothese begon met een focus op de rol van de GAD bij pijn en werd uitgebreid met het opnemen van kenmerken van FM, zoals de predominatie van de diagnose bij vrouwen, de effekten van inaktiviteit en inspanning bij FM, en andere frequent gemelde symptomen van FM: stemming-stoornissen, verstoorde slaap en stijfheid. Dus als GAD een rol speelt bij FM, is het misschien een zuiniger uitleg voor de schijnbaar heterogene groep symptomen die lijkt te bestaan bij dit syndroom.

FM wordt geschat op 2-3% van alle individuele personen te treffen, met een prevalentie van 7,4 à 7,9% bij vrouwen met een leeftijd van 55 tot 79. De aandoening kan ernstig invaliderend zijn en veroorzaakt persoonlijk leed op individueel en familiaal vlak, en handicaps naast de hoge maatschappelijke kosten voor de gezondheidszorg en de verloren werk-jaren. Bovendien lijken klinische proeven van elk van de huidige goedgekeurde farmacologische therapieën (pregabaline, duloxetine en milnacipran) slechts matig pijn te verminderen in 30-40% van de FM-patiënten. Daarnaast zijn de bekende mechanismen voor de werking van deze geneesmiddelen niet in staat één enkelvoudige onderliggende oorzaak voor FM te identificeren. SNRIs (evenals tricyclische antidepressiva) moduleren de serotonine-en noradrenaline-systemen en worden gebruikt om chronische en neuropathische pijn te behandelen. Pregabaline (en gabapentine) moduleren de afgifte van neurotransmitters, met inbegrip van glutamaat, door binding aan de α2δ subunit van calcium ion-kanalen [‘poorten’ in celmembranen van spiercellen, neuronen enz.; aktivatie leidt tot spier-contractie, neuron-excitatie, upregulering van gen-expressie, afgifte van neurotransmitters, enz.] en worden gebruikt bij de behandeling van chronische pijn en fibromyalgie. Zo zou een beter begrip van de pathofysiologie van FM kunnen leiden tot meer doeltreffende therapieën of meer specifieke therapeutische benaderingen die effektiever zijn voor een groter aantal FM-patiënten.

Evaluatie van de hypothese

GAD lijkt betrokken te zijn bij centrale pijn-verwerking

Mensen en niet-menselijke soorten brengen twee isoformen [verschillende vormen van een proteïne, geproduceerd door verwante genen, via alternatieve ‘splicing’ (zie verder) of door SNPs – kleine genetische verschillen op de allelen van eenzelfde gen] van GAD tot expressie die worden gecodeerd door verschillende genen en zijn genoemd naar hun geschat molekulair gewicht, GAD65 en GAD67. In het brein van ratten en muizen omvat GAD67 ca. 30% van het totaal GAD-eiwit waar het wordt gevonden in meerdere cel-lichamen in het cytoplasma, en wordt vermoed verantwoordelijk te zijn voor het merendeel van de metabole GABA-produktie. GAD67 ‘knock-out’ muizen leven niet langer dan een dag na de geboorte. In tegenstelling daarmee omvat GAD65 ongeveer 70% van het totaal GAD in hersenen van knaagdieren, wordt het geassocieerd met axon-uiteinden en synaptische vesikels en er wordt gedacht dat het vooral betrokken is bij de vesiculaire afgifte van GABA. GAD65 ‘knock-out’ muizen vertonen normale GABA-waarden in de hersenen, hebben normale niveaus van GAD67 en vertonen geen grove morfologische gebreken of stoornissen qua locomotorisch gedrag of prestaties in het Morris’ water-doolhof (een meting voor leren en geheugen).

Hoewel GAD65 ‘knock-out’ muizen over het algemeen beschouwd worden geen grote morfologische gebreken of stoornissen te hebben in vergelijking met controle-muizen, toonde een studie aan dat GAD65 ‘knock-out’ muizen thermische hyperalgesie [verhoogde pijn-gevoeligheid] vertoonden […] in vergelijking met wild-type controle-muizen tijdens een ‘hete plaat test’. Bij deze studie concludeerden de auteurs dat er een specifieke verstoring was van supra-spinale sensorische integratie in de GAD65 ‘knock-out’ muizen, want er werden geen verschillen waargenomen tussen GAD65 ‘knock-out’ en wild-type muizen voor metingen van de ruggemerg-reflexen, mechanische nociceptie of chemische inflammatoire nociceptie [voor terminologie: zie links in onze inleiding].

In tegenstelling tot de verhoogde pijn-responsen waargenomen als gevolg van een gebrek aan GAD65-expressie in GAD65 ‘knock-out’ muizen, bleken toenames in GAD65-aktiviteit pijn-responsen te verminderen. In een studie waar […] constitutief GAD65 tot expressie werd gebracht in het ‘dorsal root ganglion’ [DRG = een nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen.] van het ruggenmerg van ratten, waren reakties op mechanische stimuli in een model van neuropathische pijn significant verlaagd in ratten met dergelijk GAD, in vergelijking met controles. […]. Te samen suggereren deze studies dat GAD65 betrokken is bij centrale pijn-verwerking op die manier dat dalingen qua GAD65 pijn-verwerking versterken en een toename van GAD65 pijn-verwerking inhibeert.

GAD bleek betrokken bij andere aandoeningen met spier-stijfheid en spasmen

Moersch-Woltman-syndroom, dat wordt aangeduid als ‘stijve-man syndroom’ of ‘stijve-person syndroom’, is een aandoening gekenmerkt door musculaire stijfheid, spasticiteit en pijn in afwezigheid van abnormale bevindingen bij motorische of zintuiglijk onderzoek. Moersch-Woltman syndroom werd voorgesteld als een auto-immuun ziekte omdat sommige patiënten hoge waarden aan antilichamen tegen het GAD-enzyme hebben. De relatie tussen de specificiteit van de diagnose of de ziekte-duur van Moersch-Woltman syndroom en de niveaus van anti-GAD antilichamen is echter niet erg duidelijk. Enkele studies suggereerden dat antilichamen die specifiek gericht zijn tegen GAD65 (in vergelijking met GAD67) het meest relevant zijn en vaker worden waargenomen bij Moersch-Woltman-syndroom. Niettemin: in het licht van de hypothese dat GAD een rol zouden kunnen spelen bij de symptomen van FM, is het interessant dat er redelijke overlap lijkt te zijn tussen het Moersch-Woltman syndroom en het FM-syndroom. Een internet-enquête onder ongeveer 2.600 FM-patiënten identificeerde bijvoorbeeld ochtend-stijfheid als het meest ernstige FM-symptoom ervaren tijdens de afgelopen week. Symptomen van pijn en spier-spasmen werden beoordeeld als het vierde en achtste meest ernstige ervaren symptoom, respectievelijk [Bennett RM, Jones J, Turk DC, Russell IJ, Mattallana L. An internet-survey of 2,596 people with fibromyalgia. BMC Musculoskeletal Disorders (2007) 8].

Stress is een bevorderende en verergerende factor die GAD-aktiviteit doet dalen

De aanvang van de FM-symptomen gaat vaak gepaard met (een) triggerende gebeurtenis(sen), zoals een lichamelijk of emotioneel trauma, of chronische stress. In een internet-enquête van ongeveer 2.600 FM-patiënten associeerden bijvoorbeeld meer dan 73% van de respondenten het begin van hun FM-symptomen met een triggerende gebeurtenis. De vijf meest voorkomende omvatten: chronische stress (42%), emotioneel trauma (31%), acute ziekte (27%), lichamelijk letsel (17%) en een operatie of een ongeval met een motor-voertuig (16% elk). Daarnaast waren factoren die vaak werden gezien als verergerend voor FM-symptomen: emotionele nood (83% van de respondenten), slaap-problemen (79%), mentale stress (68%), piekeren (60%) en gezin-conflicten (52%).

Een studie toonde aan dat chronische stress GAD-aktiviteit verlaagt in hersenen van ratten. Deze studie toonde dat chronische intermitterende stress significant glutamaat-waarden verhoogt in de hippocampus van jonge ratten (< 4 maanden oud) en significant GABA-niveaus doet dalen in de hippocampus van de oudere (> 15 maanden oud) ratten. Bovendien was de significante daling van de GAD-aktiviteit waargenomen bij de oudere ratten, geassocieerd met een daling van de belonende effekten van sucrose (geïnterpreteerd als anhedonie) in deze dieren (gemeten via sucrose/water-preferentie test. Tesamen suggereren gegevens dat chronische stress GAD-aktiviteit kan doen dalen en dat oudere dieren gevoeliger kunnen zijn voor de effekten van stress op de GAD-funktie.

Verlaagde GAD-aktiviteit gaat gepaard met verstoorde slaap

Verstoorde, niet-herstellende slaap of slaap van slechte kwaliteit is een courant symptoom van FM. Hoewel de precieze relatie tussen pijn en een slechte nachtrust bij FM niet volledig wordt begrepen, hebben meerdere studies significant positieve verbanden tussen slecht slapen en een grotere mate van pijn aangetoond, en tussen de grotere pijn en slechtere kwaliteit van de slaap. Studies bij gezonde personen zonder FM hebben aangetoond dat slaap-deprivatie pijn-drempels verlaagt en dat dit effekt waarschijnlijk wordt gemedieerd door de verstoring van specifieke slaap-fases, zoals ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt].

‘Non-rapid eye movement’ (NREM) [met weinig of geen oog-bewegingen; spieren niet verlamd] ‘slow-wave’ slaap kan bij ratten worden geïnduceerd via intra-cerebroventriculaire (ICV) toediening [in de hersen-ventrikels] van groeihormoon-afgevend hormoon (‘growth hormone releasing hormone’ GHRH) rechtstreeks in de pre-optische hypothalamus [verantwoordelijk voor thermoregulatie, gestimuleerd via thermoreceptoren]. Interessant is dat werd aangetoond dat ICV toediening van GHRH in de pre-optische hypothalamus van ratten significant het aantal GAD67 bevattende (d.w.z. GABA-erge) neuronen doet stijgen die werden geaktiveerd in deze gebieden. In tegenstelling daarmee deed ICV toediening van een somatostatine-analoog, dat opwinding en alertheid veroorzaakt, significant de aktivering van GAD67-positieve neuronen deed afnemen in dezelfde gebieden. Tesamen suggereren deze gegevens dat er een relatie bestaat tussen de ‘slow-wave’ slaap of NREM slaap en de aktivatie van GABA-erge neuronen in de pre-optische hypothalamus. […]. Daarom is het mogelijk dat de reguliere verstoringen in ‘slow-wave’ slaap of de frequente nachtelijke prikkels die worden waargenomen bij FM, zouden kunnen resulteren in verminderde GAD en GABA-erge aktiviteit bij verloop van tijd en/of dat gedaald GAD en GABA-erge aktiviteit in bepaalde slaap-bevorderende kernen zou kunnen resulteren in verstoringen van de ‘slow-wave’ slaap of in de frequente nachtelijke prikkels die worden waargenomen bij FM. De mogelijkheid dat een wederzijdse relatie tussen ‘slow-wave’ slaap en GAD-aktiviteit bestaat, is in overeenstemming met de klaarblijkelijke verergering van de FM-symptomen na verloop van tijd. Daarnaast kunnen slechte slaap-gewoonten, stress en depressie, een laag niveau qua lichamelijke aktiviteit en slechte voeding, helpen om een cyclus kunnen in stand houden waarbij een nacht slecht slapen kan leiden tot dutjes tijdens de dag of waarbij stress en depressie kunnen leiden tot overmatig overdag slapen; wat telkens kan interfereren met de normale nachtelijke slaap.

De rol van GAD bij FM kan de hogere prevalentie van FM bij vrouwen verklaren

De prevalentie van FM bij vrouwen wordt geschat op zeven maal groter dan die van mannen. De oorzaak voor deze discrepantie blijft onduidelijk; er zijn echter minstens twee mogelijke mechanismen die sekse-verschillen en GAD-aktiviteit koppelen. Ten eerste: er werd aangetoond dat hormonale veranderingen tijdens de menstruele cyclus of oestrus pijn-gevoeligheid beïnvloeden. Over het algemeen vertonen vrouwen een grotere gevoeligheid voor pijn (d.w.z. lagere pijn-drempels) tijdens de peri-ovulatoire [rond de eisprong] en de luteale fase [na de eisprong, baarmoeder maakt zich voor ev. innesteling van de bevruchte eicel] van de menstruele cyclus […], periodes volgend op piek niveaus van blootstelling aan oestrogenen. Er werd aangetoond dat oestrogeen de expressie van GAD65 en GAD67 mRNA in hersenen van ratten kan moduleren. Concreet: gegevens van niet-humane studies laten zien dat GAD65 en GAD67 mRNA-expressie is gedaald in de hersenen van ratten en cavias tijdens de namiddag van de pro-oestrus [vóór het vrouwtje sexueel ontvankelijk wordt] of tijdens het eerste deel van de luteale fase van de menstruele cyclus, respectievelijk. Gegevens van klinische studies die specifiek de rol van de sex-hormonen hebben onderzocht bij vrouwen met FM zijn er echter niet in geslaagd een significante relatie tussen menstruele cyclus en pijn-niveau te vinden.

Een tweede mechanisme dat aan de basis zou kunnen liggen van sekse-verschillen qua prevalentie van FM en GAD-aktiviteit gaat over pyridoxal-fosfaat (PLP of vitamine-B6), een noodzakelijke co-factor voor GAD-aktiviteit [Quinn MR, Chan MM. Effect of vitamin B-6 deficiency on glutamic acid decarboxylase activity in rat olfactory bulb and brain. J Nutr (1979) 109(10): 1694-702]. Studies bij ratten hebben aangetoond dat de GAD-aktiviteit in de hersenen met maar liefst 50% verlaagt wanneer de dieren een dieet krijgen dat geen PLP bevat. Bovendien waren deze verschillen qua GAD-aktiviteit niet het gevolg van veranderingen in GAD-expressie, wat suggereert dat de verminderde beschikbaarheid van PLP als co-factor specifiek verantwoordelijk is voor de vermindering van GAD-aktiviteit. Verdere studies hebben ook verschillen qua interaktie van PLP met de twee verschillende GAD-isoformen geïdentificeerd. In hersen-extracten is bijna alle GAD67, dat is de isoform waarvan wordt gedacht dat deze verantwoordelijk is voor de constitutieve GAD-aktiviteit, gebonden aan PLP in een aktieve enzymatische toestand; terwijl 50% of minder van de GAD65 isoform, dat is de isoform waarvan wordt gedacht dat deze in de eerste plaats verantwoordelijk is voor de aktiviteit-afhankelijke GAD-aktiviteit, gebonden is aan PLP in een aktieve enzymatische toestand. De aktiviteit van GAD65 blijkt ook meer gevoelig te zijn voor of afhankelijk van PLP-concentraties vergeleken met GAD67. Er werd bv. aangetoond dat GAD67 katalytische aktiviteit vertoont voor maximaal 20 minuten incubatie in een glutamaat-bevattend bad, terwijl de katalytische aktiviteit van GAD65 daalde met 75% gedurende dezelfde periode. Interessant is dat deze daling qua katalytische aktiviteit van GAD65 werd omgekeerd door de toevoeging van PLP. Bij elkaar genomen suggereren deze data dat de dietaire beschikbaarheid van PLP (vitamine-B6) funktionele veranderingen kan opleveren qua enzymatische aktiviteit van GAD, in het bijzonder GAD65.

De connectie tussen de noodzaak van PLP als een co-factor voor GAD-aktiviteit en het overwicht van FM bij vrouwen komt uit studies die aantonen dat vrouwen gevoeliger zijn voor PLP-deficiëntie vergeleken met mannen, in het bijzonder bij hoge waarden aan alkohol, tabak of eiwit-inname [Brussard JH, Lowik MRH, van den Berg H, Brants HAM, Bemelmans W. Dietary and other determinants of vitamin-B6 parameters. Eur J Clin Nutr (1997) 51:S39-45]. Hogere niveaus van eiwit-inname uit de voeding zijn negatief gecorreleerd met plasma PLP (vitamine-B6) -waarden en vrouwen lijken gevoeliger dan mannen wat betreft de effekten van eiwit-inname op plasma PLP-niveaus. Bij ratten verhoogde een blootstelling van 7 dagen aan een calorie-beperkt ketogeen dieet (78% vet, 10% eiwit, 2% koolhydraten [dus voornamelijk vetten en een klein deel koolhydraten en eiwitten; bedoeling is het lichaam aan te zetten vet te verbranden i.p.v. koolhydraten]) aanzienlijk de waarden van GAD67 en GAD65 in het brein, vergeleken met een controle-groep op een standaard dieet (10% vet, 25 % eiwit, 50% koolhydraten). Tesamen hebben deze studies aangetoond dat het mogelijk is om snel lichaam-reserves van PLP uit te putten, en dat vrouwen de neiging vertonen om meer PLP uit te scheiden en lagere plasma PLP-concentraties hebben bij verschillende dietaire eiwit-waarden. Bovendien bleken patiënten met chronische vermoeidheid lagere hoeveelheden funktioneel PLP te hebben vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles [Heap LC et al.. Vitamin-B status in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J R Soc Med (1999) 92(4): 183-5].

Ten slotte, gezien het feit dat PLP ook een co-factor is voor een waaier enzymen zoals 5-hydroxytryptofaan-hydroxylase (een enzyme bij de biosynthese van serotonine), zou kunnen worden verwacht dat een tekort aan PLP een aantal biologische systemen stroomafwaarts van deze enzymen – zoals pijn, slaap en stemming – beïnvloedt. Inderdaad: lage PLP-waarden in het plasma werden in verband gebracht met depressie, vermoeidheid en verwardheid (maar niet met angst, woede of energie) na het overlijden van een goede vriend of partner, zelfs na correctie voor factoren zoals andere leven-stressoren, sociale steun en ‘coping’-stijl.

Verhoogde GAD-aktiviteit is geassocieerd met inspanning en calorische restrictie

Op een gelijkaardige manier als dat slecht slapen zowel een causale factor als een symptoom van verhoogde pijn kan zijn, zo lijkt er ook een wederzijdse relatie te bestaan tussen obesitas of een sedentaire levensstijl en pijn, die kan worden gemedieerd door GAD-expressie of -aktiviteit. FM-patiënten hebben de neiging tot overgewicht en een hogere ‘body-mass’-index (BMI) in vergelijking met mensen zonder FM. In een internet-enquête bij FM-patiënten uitgevoerd in 2005, was bv. de gemiddelde BMI van bijna 2600 FM-patiënten 30,1 ± 7,6 (70% en 43% van de FM-patiënten rapporteerden BMIs groter dan 25 (overgewicht) of 30 (obesitas), respectievelijk, in vergelijking met 47% en 21% van de blanke vrouwen uit een nationale steekproef). Een longitudinale studie bij vrouwen in Noorwegen meldde ook dat de BMI een onafhankelijke risico-factor is voor FM. In een staal van bijna 16.000 vrouwen hadden vrouwen met overgewicht of obesitas (BMI ≥ 25) een 60-70% hoger risico op het ontwikkelen FM in vergelijking met vrouwen met een BMI van minder dan 25. Daarnaast hadden vrouwen met overgewicht of obesitas die aangaven inaktief te zijn of zich minder dan 1 uur per week in te spannen, een groter risico op het ontwikkelen FM in vergelijking met vrouwen met overgewicht of obesitas die aangaven zich één of meer uren per week in te spannen. Interessant: twee factoren die in grote mate lichaamsgewicht beïnvloeden, calorie-inname en mate aan lichamelijke aktiviteit, lijken beide GAD-aktiviteit aan te tasten.

Er werd aangetoond dat inspanning een doeltreffende therapeutische strategie en wordt aanbevolen voor de behandeling van FM-symptomen. Regelmatige lichaam-beweging kan echter moeilijk of onmogelijk aanvoelen als de FM-symptomen ernstig zijn. Gegevens uit een internet-enquête bij meer dan 1700 vrouwelijke FM-patiënten van 31-78 jaar oud, suggereerden bv. dat het lichamelijk funktioneren van deze patiënten zeer beperkt was. In die studie rapporteerden meer dan 60% van de vrouwen moeite te hebben bij het uitvoeren van lichte huishoudelijke taken, het oplopen of afdalen van een trap, het wandelen van een halve mijl of het optillen of dragen van tien pond, en meer dan 90% van de vrouwen rapporteerden het moeilijk te hebben bij zware huishoudelijke taken, het optillen of dragen van 25 pond of het uitvoeren van inspannende aktiviteiten. Zodoende zou een sedentaire leven-stijl zowel een risico-factor als een verergerende factor voor FM-symptomen kunnen zijn.

Er zijn verschillende mechanismen waarop dieet en inspanning pijn kunnen verbeteren via een effekt op de GAD-expressie en -aktiviteit. Er werd aangetoond dat diëten met calorie-beperking (standaard en ketogeen) significant de waarden van GAD67 en GAD65 mRNA in hersenen van ratten verhogen in vergelijking van een dieet met hogere calorische waarde of een standaard dieet. Er werd ook aangetoond dat chronische inspanning de expressie van GAD65 en GAD67 mRNA doet toenemen in de hypothalamus van ratten. Zodoende is het mogelijk dat inname van overtollige calorieën en een gebrek aan beweging kan leiden tot lagere GAD-expressie, wat de ontwikkeling en verergering van FM-symptomen zou kunnen beïnvloeden, terwijl calorische restrictie en regelmatige inspanning de expressie van de GAD zou kunnen upreguleren.

Matige inspanning (1 of 4 minuten hand-greep oefening à 45% van de maximale vrijwillige contractie) bleek de afgifte van hoog-energetische fosfaten, zoals adenosine-tri-fosfaat (ATP), in het plasma te verhogen, wat membraan-geassocieerd GAD (waarschijnlijk GAD65) aktiveert. Inspanning met een hoge intensiteit (bv. tot uitputting) die de energie-reserves aanzienlijk doet dalen, bleek echter significant de waarden van gedefosforyleerd adenosine te doen toenemen en er werd aangetoond dat de aktivering van adenosine-receptoren de ‘slow-wave’ aktiviteit tijdens NREM -slaap bij ratten doet verhogen. Zodoende zou inspanning kunnen dienen om de aktiviteit van de GAD te versterken via de initiële release van ATP, die nodig is voor GAD-aktiviteit, en via de daaropvolgende bevordering van ‘slow-wave’ slaap, die geassocieerd is met de aktivatie van GAD-bevattende neuronen.

Intensieve lichamelijke aktiviteit kan ook resulteren in een tijdelijke ischemisch milieu, waarvan werd aangetoond dat het neuro-protektieve effekten heeft tegen toekomstige ischemische complicaties en waarnaar wordt gerefereerd als ischemische pre-conditionering. Ischemische pre-conditionering bleek GAD-aktiviteit significant te verhogen, GABA-release te doen stijgen en glutamaat-release te doen afnemen in rat-cortex. Er werd aangetoond dat deze effekten van ischemische pre-conditionering op GAD-aktiviteit worden gemedieerd door de epsilon isoform van proteïne-kinase-C (εPKC). Interessant is dat εPKC verantwoordelijk is voor de fosforylering of GAD65 – de aktieve vorm van het enzyme (in tegenstelling daarmee wordt GAD67 geïnaktiveerd door fosforylatie door proteïne-kinase-A). Gezien het feit dat GAD65 bij voorkeur betrokken is bij GABA-erge synaptische vesikels, release en neurotransmissie, in het bijzonder onder omstandigheden van stress of verhoogde vraag naar GABAergische signalisering, bieden deze studies drie mogelijke mechanismen waarmee inspanning pijn-symptomen van FM verbetert: (1) door het verhogen van de beschikbaarheid en de release van ATP, (2) door het verhogen van de duur en intensiteit van ‘slow-wave’ slaap en (3) door het induceren van een toestand van ischemische pre-conditionering, die GAD65 aktiveert via fosforylering door εPKC.

Bespreking

We hypothiseren hier dat GAD, het snelheid-beperkende enzyme voor de omzetting van glutamaat aan GABA, betrokken is bij de ontwikkeling en verergering van de FM-symptomen pijn, ochtend-stijfheid, neerslachtige stemming en verstoorde slaap. Als GAD betrokken is bij de etiologie van FM, zouden we ook veronderstellen dat de GAD-expressie of -aktiviteit lager zal zijn bij FM-patiënten in vergelijking met gematchte controles. We zouden echter verwachten dat de verschillen qua GAD-expressie of -aktiviteit afhankelijk zouden zijn van de isoform en de aktiviteit. Bevindingen suggereren dat GAD67 constitutief [niet bepaald door één of andere behoefte] aktief is en verantwoordelijk voor de normale GABAergische signalisering, terwijl GAD65 wordt geaktiveerd in respons op stress of een aanval. Zodoende voorspellen we dat er meer waarschijnlijk verschillen zullen zijn qua GAD65-expressie of -aktiviteit tussen FM-patiënten en controles in vergelijking met GAD67-aktiviteit en dat men het systeem zou moeten ‘uitdagen’ om verschillen qua GAD65-aktivatie te observeren. GAD65 ‘knock-out’ muizen bv. lijken morfologisch gelijkaardig aan controles maar zijn meer vatbaar voor aanvallen bij provocatie met picrotoxine [giftige planten-stof, werkt als GABA-antagonist (blokkeert de GABAA-receptor)] of pentylenetetrazol [medicijn gebruikt als stimulant voor de circulatie en ademhaling, GABA-antagonist]. Het zou daarom van belang zijn niet alleen GAD65-aktiviteit te onderzoeken bij FM-patiënten in rust maar ook onder stress of bij lichamelijke aktiviteit.

Vanuit klinisch oogpunt zou een rol voor GAD in de pathofysiologie van FM een nieuw therapeutisch doelwit van deze aandoening kunnen vertegenwoordigen. Pogingen om de aktiviteit van GAD te versterken d.m.v. suppletie van vitamine-B6, eiwit-fosforylering of andere post-translationele modificaties (bv. palmitoylatie [binding met een vetzuur] of ‘alternative splicing’ [verandering van genetische informatie na transcriptie van DNA naar mRNA: tijdens het RNA-processing worden ‘introns’ (overbodige, niet-coderende stukken) uit het pre-mRNA geknipt en de exons van het pre-mRNA aan elkaar geplakt]) zou doeltreffend kunnen blijken voor sommige patiënten. Andere gerelateerde mechanismen die GABA-erge signalisering versterken en/of glutamaterge signalisering doen verminderen, zouden ook doeltreffend kunnen zijn. Baclofen [spierverslappend middel; verwant aan de party-drug gamma-hydroxyboterzuur (GHB)] is een GABAB-receptor agonist waarvan is aangetoond dat deze de afgifte van glutamaat inhibeert en werd ook aangewend om chronische pijn, spasticiteit en ‘stijve-persoon syndroom’ te behandelen [Hierin mag zeker geen aanbeveling worden gezien om dit middel zomaar uit te proberen!]. Transgene studies in muizen hebben ook aangetoond dat GABAB-receptoren op orexine-neuronen [orexinen (hypocretinen) zijn excitatorische neuropeptide-hormonen] van cruciaal belang zijn voor het stabiliseren en consolideren van de slaap/waak-status en baclofen bleek ‘slow-wave’ slaap te bevorderen. Interessant: gamma-hydroxyboterzuur (GHB) of natrium-hydroxyboterzuur is een andere GABAB en GHB-receptor agonist [De adviesraad van de FDA gaf in 2010 echter geen goedkering voor behandeling van FM met Xyrem®, ‘sodium-oxybate’ of GHB.] die ‘slow-wave’ slaap bevordert en waarvan werd aangetoond de pijn bij FM te verbeteren, inclusief “substantiële effektiviteit in twee adequate en goed gecontroleerde Fase 3 studies”. Regulering van GAD en/of GABA-erge en glutamaterge signalisering lijkt dus veelbelovende nieuwe mechanismen bij de behandeling van FM te vertegenwoordigen.

Misschien wel het meest verlokkelijke aspect van de hypothese dat GAD betrokken is bij de pathofysiologie van FM, is de mogelijkheid dat GAD-dysfunktie een zuiniger verklaring voor een aantal van de schijnbaar ongelijksoortige kenmerken van FM zou kunnen bieden. Meerdere hierboven beschreven bewijs-voeringen suggereren dat GAD-aktiviteit verschillende domeinen van FM (waaronder pijn, stijfheid, stemming en slaap) zou kunnen beïnvloeden. Als de onderliggende etiologie van FM GAD omvat, zouden therapeutische benaderingen die GAD-funktie verbeteren meer waarschijnlijk het verloop van de aandoening kunnen veranderen en niet alleen de symptomen adresseren. Bovendien: als de symptomen van FM zoals pijn, stress en verstoorde slaap leiden tot verdere dalingen qua GAD-expressie en -aktiviteit (door negatieve beïnvloedingen van dieet, aktiviteit en BMI van patiënten), zou zo’n cyclus van toenemende ernst van de symptomen niet gemakkelijk onderbroken kunnen worden zonder zich te richten op GAD-aktiviteit. Nog een ander interessant aspect van deze hypothese is dat lage GAD-aktiviteit, ten minste gedeeltelijk, verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het overweldigende overwicht van vrouwen bij FM. Als vrouwen gevoeliger zijn voor vitamine-B6 deficiëntie of uitdagingen voor GAD65-aktivering, zou het in gang zetten van de processen die leiden tot centrale sensitisatie van pijn en de ontwikkeling van de FM meer waarschijnlijk bij vrouwen voorkomen dan bij mannen.

Hier stelden we een conceptueel model voor FM voor dat verminderde GAD-expressie of -aktiviteit omvat, leidend tot symptomen die op hun beurt lijken te leiden tot verdere afname van de GAD-expressie en/of -aktiviteit. Een dergelijk proces heeft het potentieel om te culmineren in een toenemende cyclus van symptoom-ernst en dysfunktie die niet makkelijk kan worden onderbroken door gedrag- of farmacologische interventies; kenmerken die de ervaringen van vele patiënten met FM lijken te beschrijven. Dit proces zou ook geschikt zijn voor of een populatie van FM-patiënten met een ietwat heterogene etiologie, waarbij verlaagde GAD-expressie of -aktiviteit een primaire oorzaak kan zijn van de FM-symptomen voor sommige patiënten, en een verminderde GAD-expressie of -aktiviteit secundair kan zijn aan wijzigingen in andere factoren voor andere patiënten. Een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van FM zal de ontwikkeling vooruit helpen van nieuwe therapeutische benaderingen, om het leven te verbeteren van de naar schatting 5-6 miljoen patiënten in de VS die lijden aan de slopende symptomen van FM.

————————-

(*) Het idee dat lichamelijke pijn niet direct resulteert uit een aktivatie van pijn-receptor neuronen maar dat de perceptie eerder wordt gemoduleerd door interaktie van verschillende neuronen.

Deze ‘Gate Control Theory’ postuleert dat het ruggemerg niet alleen schadelijke prikkels doorgeeft aan het centraal zenuwstelsel, waar pijn-gewaarwording plaatsvindt, maar dat dit CZS in staat is de pijn-prikkel te moduleren. D.w.z. dat het CZS als het ware een poort kan open- en dicht-zetten om pijn in meer of mindere mate door te laten.

De informatie die het gevolg is van schadelijke prikkeling verandert wanneer deze van perifere zenuwvezels naar zenuwvezels in het ruggenmerg overgedragen wordt. Deze ‘poort’ zou zich in de achterhoorn van het ruggenmerg bevinden. Wanneer de poort open staat, bereikt de informatie de hersenen. Bij een gedeeltelijk of geheel gesloten poort bereikt minder of in het geheel geen informatie de hersenen. De instelling van de poort en daarmee de mate waarin pijn-impulsen de hersenschors bereiken hangt af van het evenwicht in prikkels tussen de grote en kleine afferente zenuwvezels, en van de efferente zenuwvezels (= afdalende vezels van de hoger gelegen centra). Als het systeem van dikke (A-beta) vezels wordt gestimuleerd (bv. wrijven over een beschadigd lichaamsdeel), vindt inhibitie van verdere transmissie plaats en wordt minder pijn gevoeld. Ook aktiviteit in het centraal zenuwstelsel kan de overdracht van informatie zowel faciliteren als inhiberen. Bijvoorbeeld bij een verhoogd angst-niveau wordt pijn sterker ervaren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: