M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 22, 2011

Verhoogd HDAC samen met verlaagd Cortisol bij ouderen met CVS

Bij een studie van 2 gen-gen associatie-netwerken bij CVS (Integratie van klinische, genetische en proteïne-gegevens bij CVS) bleek HDAC7A in beide voor te komen. Gen-expressie van HDAC7A (een gen dat codeert voor een histoon-deacetylase (enzyme); histoon-acetylatie/-deacetylatie verandert de struktuur van chromosomen en beïnvloedt de toegang van transcriptie-factoren tot DNA) bleek tevens gecorreleerd met onverklaarde vermoeidheid in een andere studie (Whistler T, Taylor R, Craddock RC, Broderick G, Klimas N, Unger ER. Gene-expression correlates of unexplained fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7: 395-405).

In onderstaand artikel worden verbanden gelegd tussen HDAC’s en andere bevindingen bij M.E.(cvs): voornamelijk verlaagd cortisol, de verstoorde HPA-as en de mogelijk rol van de Glucocorticoid Receptor (gecodeerd door het NR3C1-gen; zie ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’). Dit laatste hangt dan weer samen met de immuniteit/inflammatie via NF-κB (zie ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’ en ‘NF-κB en Inspanning’). Verregaande conclusies zijn nog niet aan de orde daar deze studie slechts een kleine groep ouderen met CVS omvat

Histoon-deacetylases (HDAC) zijn een klasse enzymes die acetyl-groepen (O=C-CH3) van een geacetyleerd lysine (bepaald aminozuur) op een histoon (histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt) verwijderen. Zo wordt (via acetylering -via histoon-acetyltransferase (HAT)- en deacetylering) de vertaling van DNA (dat rond de histonen is gewikkeld) naar RNA geregeld. HAT’s en HDAC’s gaan een fysieke interaktie aan met een sequentie-specifieke transcriptie-factor (TF). Ze werken gewoonlijk in een multi-molekulair complex (enzymatisch complex), waarbij de andere subunits nodig om nucleosomen rond de binding-plaats te modifiëren. Er zijn 4 klassen HDACs, telkens met verschillende leden (HDAC’s 1-11 en sirtuinen, SIRT 1-7).

*************************

Brain Behav Immun. 2011 Apr 28. [pre print]

Increased HDAC in association with decreased plasma cortisol in older adults with Chronic Fatigue Syndrome

Jason L, Sorenson M, Sebally K, Alkazemi D, Lerch A, Porter N, Kubow S

Department of Nursing, DePaul University, Chicago, IL, United States

Samenvatting

Hypocortisolisme is een frequente bevinding bij individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [zie opmerking in rood hieronder], waarbij andere research-bevindingen ook een potentiële ontregeling van de glucocorticoid-signalisering [zie links in onze inleiding] impliceren. Glucocorticoid-signalisering staat onder invloed van diverse mechanismen, waarvan meerdere van interesse zijn bij de studie van CVS. Oxidatieve stress en verminderde anti-oxidante capaciteit staan er om bekend de hypothalamus-hyopfyse-bijnier (HPA) as te verstoren en de aanwezigheid van histoon-deacetylases (HDAC) zouden ook een impact kunnen hebben op de glucocorticoid-signaliserinng. De intentie van deze piloot-studie was de relatie tussen oxidatieve stress elementen, selekte HDAC’s (2/3) en glucocorticoid receptor signalisering te onderzoeken bij een groep ouderen met CVS. De bevindingen suggereren verhoogde aktiviteit van histoon-deacetylases, lager totaal anti-oxidant vermogen in de context van verlaagde plasma-cortisol en verhoogd plasma dehydroepiandrosteron die samen voorkomen met verminderde expressie van het gen coderend voor de Glucocorticoid Receptor. Deze bevindingen ondersteunen de aanwezigheid van HPA-as ontregeling bij oudere individuen met CVS.

1. Inleiding

In volwassen populaties, is de ontregeling van de hypothalamus-hyopfyse-bijnier (HPA) as geassocieerd met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), suggestief voor een gewijzigde fysiologische respons op stress. Verscheidene studies hebben glucocorticoïde regulering bij CVS aangewezen, met een waaier aan bevindingen: volwassenen met CVS vertonen lagere cortisol-waarden [D.i. echter geen alomtegenwoordige bevinding… Uit ‘Neuro-immunologisch model voor CVS: “Een aandacht-punt van het onderzoek betreffende de CVS-pathofysiologie is de exploratie van afwijkingen van de HPA-as. Nogmaals: dit is niet absoluut, maar er bestaat bewijs voor een milde HPA-as suppressie met onderdrukte produktie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in respons op psychosociale stress en een verhoogde invloed van negatieve feedback van cortisol op de HPA-as. Gezien de immunosuppressieve effekten van glucocorticoid-hormonen, is het gemakkelijk te bedenken hoe hypo-funktie van de HPA-as zou kunnen bijdragen tot de inflammatoire pathologie van CVS het ontbreken van een negatieve regulator van het immuunsysteem. De oorzakelijkheid van deze relatie blijft echter ook onopgelost: bestemt een hypo-aktieve HPA-as voor tot CVS, of moedigt de immuun-dysfunktie van CVS de abnormale funktie van de HPA-as aan?”], een mogelijk gebrek aan responsiviteit van de HPA-as, een patroon van glucocorticoïde resistentie en ontwrichting of ontregeling van het verwachte diurnale cortisol-patroon [Torres-Harding S, Sorenson M, Jason L, Maher K, Fletcher MA, Reynolds N,Brown M. The associations between basal salivary cortisol and illness-symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome. J. Appl. Biobehav. Res. (2008) 13: 157-180; zie ‘Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid]. Eerder vonden we verminderde genetische expressie van de glucocorticoid receptor (NR3C1) gelijktijdig met lage waarden qua plasma-cortisol bij CVS [Jason LA, Sorenson M, Porter N, Brown M, Lerch A, Van der Eb C, Mikovits J. Possible genetic dysregulation in paediatric CFS. Psychology (2010) 1: 247-251; zie ‘Mogelijke Genetische Ontregeling bij Pediatrische CVS (NR3C1 & NF-kB)]. De aanwezigheid van een verminderde boodschap-overdracht bij minder hormoon leidde tot een concept van epigenetische ontregeling van GR-signalisering. Op basis van de literatuur besloten we dat HDAC’s de meest waarschijnlijke schuldigen waren. Deze piloot-studie werd ontworpen om dit te testen.

Histoon-deacetylases (HDAC) zijn een groep enzymes met uitgesproken effekten op gen-regulering. Deze enzymes inhiberen gen-regulering via de verwijdering van acetyl-groepen, wat uiteindelijk gen-transcriptie vermindert. Dit werking-mechanisme is het primair middel waarmee glucocorticoïden hun effekten uitoefenen. HDAC’s lijken te worden gerecruteerd door glucocorticoïden en onderdrukken op hun beurt de codering van inflammatoire genen, wat bijdraagt tot de globale anti-inflammatoire werking van glucocorticoid. Een stijging qua HDAC-aktiviteit, in aanwezigheid van gedaalde glucocorticoid-concentraties zou een ontregeling van mechanisme-signalisering kunnen weerspiegelen die zou kunnen bijdragen tot een chronische pro-inflammatoire toestand. Terwijl HDAC-aktiviteit inflammatie zou kunnen onderdrukken via effekten op het NF-κB mechanisme, zouden elementen van oxidatieve stress nog steeds in staat kunnen zijn inflammatie te initiëren via effekten op het aktivator proteïne-1 [AP-1; een transcriptie-factor] mechanisme. Differentiële mechanisme-aktivatie zou de uitéénlopende immunologische bevindingen kunnen verklaren die worden geobserveerd bij mensen met CVS. Oxidatieve stress, een toestand van chronische inflammatie, zou expressie van HDAC kunnen verminderen, wat een mechanisme oplevert waarmee inflammatoire processen de expressie van HDAC kunnen beïnvloeden, en daarmee de expressie van andere genen en cel-proliferatie. Het is ook mogelijk dat de aktiviteiten van HDAC’s verminderd zijn bij bepaalde ziekte-toestanden. Het is dan ook belangrijk de relatie te onderzoeken tussen oxidatieve stress en HDAC bij mensen met CVS.

Een nauw verband tussen glucocorticoïde sensitiviteit en oxidatieve stress werd uitvoerig beschreven [Adcock IM, Cosio B, Tsaprouni L, Barnes PJ, Ito K. Redox-regulation of histone-deacetylases and glucocorticoid-mediated inhibition of the inflammatory response. Antioxid. Redox Signal. (2005) 7: 144-152]; dit zou van toepassing kunnen zijn op CVS. Oxidatieve stress is gelinkt met glucocorticoïde resistentie via de aantasting van meerdere aspecten van GR-aktivatie en -werking, inclusief verminderd GR nucleair transport [bij binding van het hormoon verplaatst de GR zich naar de cel-kern om gen-expressie te reguleren] [Okamoto K, Tanaka H, Ogawa H, Makino Y, Eguchi H, Hayashi S, Yoshikawa N, Poellinger L, Umesono K, Makino I. Redox-dependent regulation of nuclear import of the glucocorticoid receptor. J. Biol. Chem. (1999) 274, 10363-10371: “nucleaire translocatie van de GR is verstoord bij oxidatieve toestanden”], gereduceerde GR-transcriptie via daling qua histoon-deacetylase (HDAC) aktiviteit en verminderde expressie van glucocorticoid regulerende genen. De primaire bedoeling van deze piloot-studie was het bepalen van de basale karakteristieken van gen-expressie gezien zijn invloed op een bestanddeel van de HPA-as in een geriatrische populatie met CVS. Specifieke hypotheses waren dat individuen met CVS het volgende zouden vertonen: (1) verminderde expressie van NR3C1 die gedaalde waarden qua plasma-cortisol vergezellen; (2) verminderde expressie en aktiviteit van klasse I HDAC’s. Plasma-DHEA en totaal anti-oxidant vermogen werden geëvalueerd om andere variabelen te beoordelen die mogelijks de cortisol-secretie in deze populatie beïnvloeden.

2. Methodes

2.1. Staal

Er werden data verkregen bij 9 individuen van 65 jaar of ouder met een diagnose van CVS volgens de Fukuda criteria. Er waren 6 vrouwen en 3 mannen. De gemiddelde leeftijd was 69 (65-79). Serum-cortisol diende als een indicator voor de funktie van de HPA-as. De stalen kwamen van het ‘Whittemore Peterson Institute for Neuro-immune Disease’.

2.2. Cortisol en DHEA

Cortisol-concentraties [commerciële ELISA-test]. Aangezien cortisol zelf wordt beïnvloed door een ander hormoon, dehydroepiandrosteron (DHEA), dat betrokken bleek bij het pathogenetisch proces van vermoeidheid, vonden we het belangrijk dit hormoon ook te onderzoeken [commerciële EIA-test].

2.3. Oxidatieve stress en anti-oxidant metingen

Het is belangrijk het homeostatisch vermogen van een organisme om de effekten van oxidatieve stress te bepalen. Dit is dikwijls gedaald bij ziekte en kan worden gemeten via een reeks testen die het ijzer-reducerend vermogen van plasma (‘ferric reducing ability of plasma’, FRAP) meet.

De redox-status van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) werd bepaald aangezien deze cellen tijdens inflammatoire processen zijn bloodgesteld aan ROS [reaktieve zuurstof soorten], wat een doeltreffende GSH [gereduceerd glutathion] -capaciteit vereist om ROS te neutraliseren die anders de immuun-funktie kan ontwrichten. De cytosol-fractie [intra-cellulaire vloeistof met daarin de cel-organellen] van geïsoleerde PBMCs werd gezuiverd […]. HDAC-aktiviteit werd dan gemeten via een colorimetrische test […].

Een daling qua HDAC-produktie kan op z’n beurt bijdragen tot een chronische pro-inflammatoire toestand, die kan resulteren in vermoeidheid. PBMC nucleaire cel-extracten werden geïncubeerd met HDAC test-substraat (een kort peptide met een geacetyleerd lysine-residu, dat kan worden gedeacetyleerd met HDAC-enzymes). Na incubatie werd ontwikkel-vloeistof toegevoegd dat met het the gedeacetyleerd lysine-residu reageert en colorimetrisch kan worden gemeten […] als HDAC-aktiviteit.

[…] De FRAP-test meet colorimetrisch totaal anti-oxidant vermogen […] en beschrijft de status van plasma anti-oxidanten (afgezien van proteïne-sulfhydrylen [reducerende -SH groepen]). De plasma-componenten die bijdragen tot de totale anti-oxidante capaciteit wordt geschat op 15% ascorbaat, 5% alfa-tocoferol [vitamine-E], 60% urinezuur, 5% bilirubine en 15% andere anti-oxidanten. […]

2.4. Gen-expressie

De cellen werden verstuurd naar Panomic’s Inc. voor onderzoek van mRNA-transcripten. Deze test-dienst wist niets af van de klinische populatie waarvan de cellen werden verkregen […]. Het ‘Quantigene Plex’ systeem gebruikt cel-lysaten en vertakt DNA […]. Resultaten werd uitgedrukt t.o.v. het gemiddeld signaal van glyceraldehyde-3-fosfaat-dehydrogenase [GAPDH; een ‘huishoudelijk’ gen; makkelijk te amplificeren en als controle gebruikt bij PCR en gen-expressie]. […]

In plaats van polymorfismen in de GR te onderzoeken, keken we naar de aanwezigheid van RNA-transcripten die de receptor-expressie aantasten. Een transcript betrokken bij receptor-acetylering was NR3C1 (nucleaire receptor sub-familie 3, groep C, lid 1 Glucocorticoid Receptor). Door deze factor te onderzoeken, keken we naar de variantie qua expressie van een factor die betrokken is bij de regulering en expressie van een element van de HPA-as bij individuen met CVS. Onze rationale voor de selektie van dit gen was de volgende: polymorfismen van het NR3C1 gen bleken geassocieerd met CVS bij volwassenen [Rajeevan MS, Smith AK, Dimulescu I; Unger ER, Vernon SD, Heim C. Glucocorticoid receptor polymorphisms and haplotypes associated with Chronic Fatigue Syndrome. Genes Brain Behav. (2007) 6: 167-176] en dit gen is één van de voornaamste transcriptionele regulatoren van de GR. Bijkomende onderzochte transcripten omvatten HDAC2, HDAC3, SIRT1 en NGF.

Sirtuine-1 (SIRT1) [NAD-afhankelijk deacetylase] is een belangrijke regulator van het p53 mechansime [tumor-proteïne 53, een transcriptie-factor, reguleert de cel-cyclus en funktioneert als een tumor-suppressor] en lijkt apoptose bij stress te doen verminderen. SIRT1 lijkt ook circadiaanse gen-expressie te beïnvloeden [Belden WJ, Dunlap JC. SIRT1 is a circadian deacetylase for core clock components. Cell (2008) 134: 212-214]. Het p53 mechanisme wordt ook beïnvloed door histoon-deacetylases die geassocieerd zijn met corticosteroïde ontregeling. Eerder vonden we een daling in mRNA-transcripten voor NR3C1, samen voorkomend met lagere cortisol-waarden in een populatie van volwassenen met chronische vermoeidheid (niet gepubliceerde data). Verminderde boodschap-overdracht van de glucocorticoid receptor in aanwezigheid van gedaald hormoon suggereerde ontregeling van signalisering. De meest waarschijnlijke gen-kandidaten, op basis van eerdere gegevens, waren HDAC2 en HDAC3. Deze werden gekozen omwille van hun invloed op het NF-κB mechanisme en verwevenheid met glucocorticoid [Ito K, Yamamura S, Essilfie-Quaye S, Cosio B, Ito M, Barnes PJ, Adcock IM. Histone-deacetylase 2 mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression. J. Exp. Med. (2006) 203: 7-13]. We kozen er ook voor de aanwezigheid te onderzoeken van ‘nerve growth-factor’ [NGF; een klein eiwit, belangrijk voor de groei en overleving van bepaalde neuronen, werkt ook als een signalisering-molekule; ‘nerve growth-factors’ refereert naar een familie factoren, de zgn. neurotrofinen (waartoe o.a. ook de ‘Brain-Derived Neurotrophic Factor’ (BDNF) behoort)] die geassocieerd bleek met pijn-aandoeningen en betrokken bij CVS [Seidel MF, Herguijuela M, Forkert R, Otten U. Nerve growth factor in rheumatic diseases. Semin. Arthritis Rheum. (2010) 40: 109-126; zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn].

2.5. Statistische procedures

[…]

3. Resultaten

Allereerst bepaalden we cortisol- en DHEA-waarden. Er werd een laag gemiddeld plasma-cortisol gevonden (64,36 ng/ml), wat aanzienlijk minder is dan bij gezonde controles. De gemiddelde DHEA-waarde was 21,68 ng/ml, wat aanzienlijk hoger is dan wat werd opgetekend voor een populatie van gezonde ouderen van 65-79 jaar (2,7 ng/ml).

Daarna bepaalden we de gen-regulering van de GR [Glucocorticoid Receptor] NRC31 bij de 9 oudere individuen met CVS en vergeleken deze met genormaliseerde ratios voor HDAC2, HDAC3 en SIRT1. Kwantificering van expressie gebeurde via de Quantigene micro-chip. De resultaten werden dan genormaliseerd t.o.v. GAPDH en de expressie-ratios werden bepaald. [De gemiddelde expressie-verhoudingen bij oudere volwassenen met CVS waren: 0,11 voor NR3C1 (0,65), 0,166 voor HDAC2 (0,037), 0,088 voor HDAC3 (0,044) en 0,58 voor SIRT1 (0,081); de waarden tussen haakjes zijn die voor “universeel RNA”)]

NGF correleerde positief met HDAC2 (p < .05), wat in overéénstemming is met de waarneming dat NGF een belangrijke rolspeelt bij neutrofinen-afhankelijke nitrosylering [toevoegen van een nitrosyl-groep (R-N=O) aan een proteïne] van HDAC-2 op cysteine [aminozuur met een zwavel-atoom] -residuen […], wat nodig bleek om de dissociatie van HDAC-2 van chromatine [= complex van DNA en eiwitten in de celkern] te induceren en daardoor de acetylering van histonen te vergemakkelijken. DHEA correleerde daarnaast negatief met SIRT1 (p < 0.1) en de verhouding DHEA/Cortisol correleerde negatief met HDAC2 (p < .01). Daarenboven vonden we verhoogde HDAC-aktiviteit (182 pmol/min/mg proteïne), wat aanzienlijk hoger ligt dan bij normatieve controles. HDAC correleerde ook negatief met leeftijd, wat verminderde aktiviteit naar gelang de leeftijd suggereert (p < .01). Cortisol correleerde positief met HDAC3 (p < .05) wat een mogelijke relatie tussen de twee parameters ondersteunt.

Voor dezelfde 9 individuen verkregen we FRAP-resultaten uitgedrukt als ascorbinezuur [vitamine-C] -equivalenten. De gemiddelde FRAP-waarde was 227,3 µm/l, wat uitgesproken lager is dan de typisch geobserveerde waarden van 400-800 µm/l bij gezonde of hypertensieve individuen van middelbare of oudere leeftijd. FRAP correleerde positief met DHEA (p < .01) en negatief met SIRT1 (p < .01).

4. Bespreking

Onze bevindingen suggereren dat in de context van verlaagd plasma-cortisol en verhoogd plasma-DHEA, vastgesteld in een geriatrisch staal patiënten met CVS, er verhoogde HDAC-expressie en aktiviteit is, samen met verminderd totaal anti-oxidant vermogen samenlopend met downregulering van het gen NR3C1. Hoewel deze bevinding validatie vereist bij een grotere en meer diverse groep individuen met CVS, kan het de klaarblijkelijke ontregeling van diurnale cortisol-secretie [men basseert zich dus best niet op één enkelvoudige meting] die wordt gevonden bij mensen met CVS helpen verklaren.

De akties van glucocorticoïden zijn complex. In het kort: bij vermeend gezonde volwassenen, zou men verwachten dat cortisol-binding op de GR een verhoging qua klasse-I HDAC aktiviteit zou initiëren. Een stijging van deze HDAC’s, in het bijzonder HDAC2, verhoogt DNA-winding en voorkomt inflammatoire gen-transcriptie. Deze verhoogde HDAC-aktiviteit lijkt het voornaamste mechanisme te bieden waardoor glucocorticoïden dan pro-inflammatoire gen-expressie onderdrukken. In deze studie, hebben een klaarblijkelijke ontregeling van dat mechanisme gevonden. We vonden verhoogde HDAC2/3 (klasse I) aktiviteit in aanwezigheid van gereduceerde waarden van hormoon en verminderde receptor-transcriptie. Dit impliceert dat andere mechanismen zouden kunnen dienen om verhoogde HDAC-aktiviteit te behouden. Hoewel cortisol significant correleerde met het HDAC3-niveau, vonden we een globale reductie qua plasma-cortisol vergeleken met dat gevonden in studies bij controles. Een bijkomende overweging is dat oxidatieve stress de neiging heeft HDAC-aktiviteit te reduceren, een werking die tegengesteld is aan deze gezien in onze bevindingen.

Een toename qua HDAC-2 expressie en -aktiviteit zou een algemene ontwrichting van belangrijke immunoregulerende mechanismen kunnen weerspiegelen. Eerdere studies hebben aangetoond dat HDAC mRNA’s verhoogd zijn in geaktiveerde immuun-cellen, wat er op wijst dat ze dienen als merkers van immuunsysteem-aktivatie en ook zouden fungeren als potentiële doelwitten voor behandeling. Verhoogde HDAC-2 aktiviteit is geassocieerd met neuronale sterfte bij een brede waaier aan neurologische aandoeningen die vormen van cellulaire oxidatieve stress omvatten en leidt tot een verminderde histoon/transcriptie-factor acetylatie en verhoogde transcriptionele repressie [Dit laatste is een essentieel mechanisme bij de precieze controle van gen-expressie. Transcriptionele repressor-proteïnen binden op hun ‘target’-genen – direct via een DNA-bindend domein of indirect door interaktie met andere DNA-gebonden proteïnen.]. Omgekeerd: HDAC-2 inhibitie werkt beschermend tegen door oxidatieve stress geïnduceerde neuronale sterfte door het verschuiven van het evenwicht tussen histoon-acetyltransferases (HAT) en HDAC ten voordele van HAT-aktiviteit; zodoende wordt de transcriptionele repressie verlicht, wat leidt tot verhoogde expressie van anti-apoptotische genen, zoals p21 en Hsp70 [een ‘heat-shock’ proteïne, beschermen cellen tegen de schadelijke effekten van oxidatieve stress zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ & ‘‘Heat shock’ proteïnen en inspanning bij CVS] die gelinkt zijn met neuroprotektie. HDAC-inhibitie versterkt ook de interaktie van de transcriptie-factor Nrf2 op het anti-oxidant respons-element [ARE] ter upregulering van belangrijke anti-oxidante enzymes zoals glutathion-S-transferases, NAD(P)H, quinone-oxidoreductase-1 en haem-oxygenase-1 [expressie van deze genen beschermt cellen tegen oxidatieve schade en kan mutagenese & kanker voorkomen] die anti-oxidante en anti-inflammatoire effekten faciliteren. In samenhang met bovenstaande bevindingen, lijkt het dat CVS zou kunnen geassocieerd zijn met een onevenwichtige endogene anti-oxidante respons op oxidatieve stress, wat wordt weerspiegeld door de lagere FRAP-waarden bij de CVS-individuen.

Lagere cortisol-waarden worden dikwijls gevonden bij studies van mensen met CVS [bv. Nater UM, Youngblood LS, Jones JF, Unger ER, Miller AH, Reeves WC, Heim C. Alterations in diurnal salivary cortisol rhythm in a population-based sample of cases with Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom. Med. (2008) 70: 298-305]. Eerder vonden wij een ontwrichting van het verwachte circadiaans secretie-patroon bij individuen met CVS. De huidige data demonstreren een patroon van downregulering van de NR3C1 gen-expressie in dit staal van mensen met CVS die verhoogde expressie van of HDAC2, HDAC3 en SIRT1 vertonen. De expressie van NR3C1 (het gen coderend voor de GR) was duidelijk gedownreguleerd. Interessant is dat studies hebben gevonden dat HDAC3 kan deacetyleren en dus transcriptie van NF-κB reduceren, waarvan is geweten dat het kan interfereren met GR-expressie en funktie [Nissen RM, Yamamoto KR. The glucocorticoid receptor inhibits NF-kappaB by interfering with serine-2 phosphorylation of the RNA polymerase II carboxyterminal domain. Genes. Dev. (2000) 15: 2314-2329]. Te samen met de bevinding van gedaald plasma-cortisol, biedt de gereduceerde expressie van het gen coderend voor de GR ondersteuning voor verdere research maar de werking van de HPA-as bij mensen met CVS.

Deze piloot-studie bleef beperkt tot een kleine groep en het gelimiteerd aantal onderzochte variabelen die de werking van de HPA-as beïnvloeden. Ook werd een beperkte set HDAC’s onderzocht en we keken niet naar de aktiviteit van histoon-acetyltransferase. We waren ook niet in staat een normatief controle-staal mee te nemen. De bevindingen ondersteunen evenwel ons concept voor een rol van epigenetische ontregeling van de Glucocorticoid Receptor bij het pathogenisch proces van CVS [zie ook ‘Genetica & epigenetica van vermoeidheid]. Het verder onderzoeken van de rol van HDAC’s bij CVS kan de variërende immunologische bevindingen die opdoken bij het bestuderen van CVS helpen verklaren. De bevindingen van deze studie dienen te worden gerepliceerd bij een groter staal en bij andere leeftijden van mensen met CVS.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: