M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 16, 2011

EEG Spectrale Coherentie kan CVS onderscheiden

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 5:19 am
Tags: , , , ,

Verscheidene studies hebben de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) (zie ‘Neurologie’) aangetoond maar toch zijn er nog geen algemeen aanvaarde diagnostische criteria. Er blijft een nood symptomen en tekenen te objectiveren. Hoewel er duidelijke verschillen zijn, kan CVS door sommigen ook soms nog moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. De hier beschreven techniek zou daar bij kunnen helpen…

In onderstaand artikel (met o.m. dr Komaroff – professor geneeskunde aan de ‘Harvard Medical School’ en gerenommeerd M.E.(cvs) expert – als co-auteur) werd nagegaan of spectrale coherentie, een via berekening afgeleide van (hersengolf)spectrum-analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kan onderscheiden van gezonde controle-individuen en of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

EEG spectrale coherentie is, eenvoudig gezegd, de mate van overeenkomst tussen verschillende hersen-golven/-frequenties (spectrum). Coherentie is een maat voor de synchroniciteit die kan worden gezien tussen 2 EEG-signalen in het frequentie-domein. Een typische visualisatie van EEG-coherentie is een netwerk. Een knoop representeert een elektrode en wordt weergegeven als een stip, een verbinding (zijde) representeert een significante coherentie en wordt weergegeven als een lijn. EEG-coherentie wordt dus gebruikt om de samenhang van de hersen-aktiviteit tussen de verschillende gebieden weer te geven. Een hoge EEG-coherentie tussen twee hersengebieden weerspiegelt de mate van ‘verbindingen’.

Er wordt aangetoond dat de fysiologie van de hersenen van CVS-patiënten anders is dan deze van gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Het patroon van koppeling van hersen-gebieden bij CVS-patiënten verschilt. Spectrale coherentie (op basis van een EEG, een voor patiënten niet belastende meting) is nuttig om CVS te onderscheiden. 10 coherentie-factoren kunnen CVS accuraat te identificeren.

 

BMC Neurology 2011, 11:82

EEG spectral coherence data distinguish Chronic Fatigue Syndrome patients from healthy controls and depressed patients – A case control study

Frank H. Duffy1, Gloria B. McAnulty2, Michelle C. McCreary3, George J. Cuchural4, Anthony L. Komaroff3

1 Department of Neurology, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

2 Department of Psychiatry, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

3 Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, 75 Francis St, Boston, Massachusetts 02115, USA

4 Department of Medicine, Tufts Medical Centre, 800 Washington Street, Boston, Massachusetts 02111, USA

Samenvatting

Achtergrond Studies suggereren betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar toch zijn er nog geen gevestigde diagnostische criteria. CVS kan soms moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. Het doel van deze studie was te bepalen of spectrale coherentie, een berekende afgeleide van spectrale analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kon onderscheiden van gezonde controle-individuen en of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

Methodes Dit is een studie, uitgevoerd in het elektro-encefalografisch laboratorium van een academisch medisch centrum, met 632 individuen: 390 gezonde normale controles, 70 patiënten met zorgvuldig gedefinieerde CVS, 24 met majeure depressie en and met algemene vermoeidheid. Buiten vermoeidheid, waren alle patiënten medisch gezond op basis van hun voorgeschiedenis en bevragingen. Er werden EEGs afgenomen en spectrale coherenties berekend na uitgebreide verwijdering van artefacten. Een ‘Principal Components’ Analyse [PCA; zie hieronder bij ‘Methodes’] identificeerde coherentie-factoren en overeenkomstige patronen van de meespelende factoren. Discriminant-analyse [DFA; zie hieronder bij ‘Methodes’] bepaalde of spectrale coherentie factoren CVS-patiënten op betrouwbare manier konden worden onderscheiden van gezonde controle-individuen, zonder depressie verkeerdelijk als CVS te klassificeren.

Resultaten Analyse van EEG coherentie gegevens van een groot staal (n = 632) patiënten en gezonde controles identificeerde 40 factoren die 55,6% van de totale variantie verklaarden. De factoren toonden zeer significante groep-differentiatie (p < .0004) die 89,5% van de niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 92,4% van de gezonde vrouwelijke controles identificeerde. Herhaald ‘jack-knifing’ [zie hieronder bij ‘Methodes’] toonde aan dat de voorspellingen stabiel waren. Er werd vervolgens een discriminant-model op basis van 10 factoren toegepast en dit toonde ook een zeer significante groep-discriminatie (p < .001), die 88,9% van de niet-gemediceerde mannen met CVS en 82,4% van de gezonde controles accuraat klassificeerde. Geen enkele patient met depressie werd als CVS geklassificeerd. Het model was minder accuraat (73,9%) wat betreft het identificeren van CVS-patiënten die psycho-aktieve medicatie nemen. Factoren met betrekking tot de temporale kwabben waren van primair belang.

Besluiten EEG spectrale coherentie analyse identificeerde niet-gemediceerde patiënten met CVS en gezonde controle-individuen zonder depressie-patiënten verkeerdelijk als CVS te klassificeren, wat bewijs levert voor het feit dat CVS-patiënten een brein-fysiologie vertonen die niet wordt gezien bij gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Er zijn studies van nieuwe CVS-patiënten en vergelijking-groepen vereist om de klinische bruikbaarheid van deze test te bepalen. De resultaten vallen samen met die van andere studies die neurologische abnormaliteiten bij CVS vonden en impliceren betrokkenheid van temporale kwabben bij CVS-pathophysiologie.

Achtergrond

Vermoeidheid is één van de meest courante klachten, met een 10-25% prevalentie van patiënten die zich bij artsen van de eerstelijn aanbieden. De uitgebreide differentiële diagnose van vermoeidheid omvatten een breed spectrum van ziekten inclusief – maar niet beperkt tot – endocriene aandoeningen, infekties, kanker, medicatie-bijwerkingen, slaapstoornissen, epileptische aanvallen, auto-immune ziekten, obesitas, drug-misbruik, simulatie en depressie. Gelukkig hebben de meeste van deze ziekten karakteristieke klinische beelden, dikwijls met bevestigende laboratorium-testen.

Toch blijven er significant vermoeide patiënten waar geen onderliggende diagnose met zekerheid kan worden gesteld. In het verleden werden dergelijke patiënten dikwijls weggezonden met één of andere vorm van onzekere psychiatrische aandoening – meestal depressie met symptomen van somatisatie. Binnen deze ‘niet-klassificeerbare’ maar ernstig vermoeide patiënten-populatie kwam echter een subset met normale pre-morbide persoonlijkheid naar voor waarvan het pre-morbide leven succesvol en bevredigend was. Deze patiënten werden echter plots buitengewoon vermoeid na een onbepaalde ziekte en de daaropvolgende invaliderende zwakte en vermoeidheid duurde voor meer dan zes maand (dikwijls jaren) na het verdwijnen van de oorspronkelijke ziekte. Sommige, maar niet alle, patiënten melden periodieke lymfadenopathie [afwijkingen/vergroting van de lymfeklieren] en/of lage koorts, dikwijls met een verergering van hun vermoeidheid. Toch kan er geen duidelijke etiologie worden gevonden. De term Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd voor deze groep, waar een vermoeden van organische etiologie bleef aanhouden maar niet kon worden bevestigd, gebruikt.

Aangezien courante psychiatrische aandoeningen, vooral depressie, dikwijls vermoeidheid veroorzaken en aangezien psychiatrische diagnoses moeilijk te objectiveren en betrouwbaar te bevestigen kunnen zijn, vragen velen zich nog steeds af wat de rol is van een misschien nog niet geïdentificeerde vorm van depressie als oorzaak van CVS. Er werd echter gevonden dat veel patiënten met CVS lijden aan samen voorkomende psychiatrische aandoeningen slechts nádat ze CVS kregen. Bij 30-50% van de patiënten kunnen bovendien geen co-existerende psychiatrische aandoeningen worden aangetoond. Daarnaast kon een zorgvuldig gecontroleerde proef met fluoxetine [antidepressivum] bij patiënten met CVS de vermoeidheid niet verbeteren, zelf bij die patiënten met een gelijktijdige majeure depressie.

Om deze verwarrende patiënten-populatie beter te identificeren, riep de ‘U.S. Centres for Disease Control (CDC)’ een groep experten bijéén om een set strikte diagnostische criteria voor CFS op te stellen. De daaruit resulterende criteria staan nu bekend als de CDC of Fukuda criteria. Deze criteria, beschikbaar als een evaluatie-formulier van meerdere paginas, kan door onderzoekers en klinici die CVS bestuderen, worden gebruikt om te verzekeren dat hun patiënten-populaties goed geïdentificeerd zijn en vergelijkbaar over de studies. CVS is dus geen synoniem voor langdurige, invaliderende vermoeidheid, hoewel het onderscheid moeilijk te maken kan zijn bij een eerste evaluatie. In dit artikel gebruiken we de term CVS in de betekenis van CDC-gedefinieerde CVS.

CVS – die 0,5-2,5% uitmaakt van de verwijzingen voor vermoeidheid door de eerstelijn-zorg en 10-15% van de tertiaire zorg – blijven zonder bevestigende laboratorium-testen en kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van depressie. Tussen 1 en 8 op 1000 volwassen in de V.S. voldoen aan de CDC-criteria. Het CDC schat de kost voor de economie van de V.S., door verlies aan produktiviteit alleen (kosten voor medische zorg niet inbegrepen) op 9 miljard dollar per jaar.

Er bestaat gepubliceerd bewijsmateriaal dat de fundamenten van CVS kunnen liggen bij organische ziekte, in het bijzonder binnen het centraal zenuwstelsel (CZS), hoewel niet alle studies dergelijke abnormaliteiten hebben gevonden. Studies van het CZS bij CVS omvatten psychometrische bepalingen van cognitie, magnetische resonantie beeldvorming [MRI], funktionele MRI, in vivo MR-spectroscopie, SPECT, positron emissie tomografie [PET], neuro-endocriene studies van de hypothalamus-funktie en studies van het autonoom zenuwstelsel.

Er werden ook verbanden gemeld tussen infektie en CVS […]. Al deze infektueuze agentia zijn potentieel CZS-pathogenen. Het bewijs voor neurologische betrokkenheid bij CVS en de mogelijke rol voor infektueuze agentia bij het triggeren en bestendigen CVS, werd samengevat in [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011)].

Symptomen die de mogelijkheid van subtiele encefalitis bij CVS suggereren, samen met de gedocumenteerde associatie van CVS met verscheidene neurotrope infektueuze agentia, deden ons de rol onderzoeken van elektro-encefalografische (EEG) studies bij deze ziekte. Eenvoudige visuele inspectie van een EEG heeft echter zelden waardevolle informatie bij CVS opgeleverd, buiten het toelaten van de uitsluiting van epilepsie en klassieke encefalopathie. Een studie die gebruik maakte van EEG Spectrale Analyse rapporteerde geen significante verschillen qua ‘spectral power’ [draagwijdte, bijdrage aan het totaal van elke frequentie van het spectrum] voor de EEG frequentie-banden tijdens slaap tussen individuen met CVS en hun niet-vermoeide tweeling-partners. Enkel studies die stressvolle omstandigheden – zoals herhaalde spier-inspanning [Siemionow V, Fang Y, Calabrese L, Sahgal V, Yue GH: Altered central nervous system signal during motor performance in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Neurophysiol (2004) 115: 2373-2381] en slaap-onthouding – vereisen, hebben EEG spectrale verschillen bij CVS gedocumenteerd.

Overéénkomstig daarmee ondernamen we een speurtocht naar spectrale coherentie, een meer complexe berekende afgeleide van EEG-spectrum gegevens, die de connectiviteit schat tussen hersengebieden. Onze hypothese was dat de resultaten (ten eerste) zouden dienen om een consistent patroon van hersen-verschillen bij CVS zouden bevestigen en (ten tweede) schattingen zouden opleveren wat het betreft het potentieel van een op EEG gebaseerde diagnostische test voor CVS.

Methodes

Studie-populatie

632 individuen geselekteerd uit een bestaande EEG-database van patiënten doorverwezen naar en bestudeerd aan het ‘Developmental Neurophysiology Laboratory, Children’s Hospital’ in Boston. […].

Gezonde controles

390 gezonde controle-individuen, die hadden deelgenomen aan een studie i.v.m. ouder-worden […] hadden een normale intelligentie, waren medicatie-vrij en gescreend op medische, neurologische of psychiatrische ziekten (heden of verleden). Niemand uit deze groep had EEG-bevindingen die een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces suggereerde. De gezonde controle-individuen werden onderverdeeld in twee subgroepen: vrouwen (n = 197) en mannen (n = 193).

CVS-patiënten

70 patiënten, allen doorverwezen voor klachten over invaliderende vermoeidheid, voldeden aan de CDC-criteria voor CVS (de CVS-groep). […]. EEGs werden afgenomen bij patiënten die episodes van verminderde cognitie meldden (kenmerkend voor de grote meerderheid patiënten die in deze praktijk worden gezien) […]. Geen enkele van de opgenomen CVS-patiënten vertoonde klinisch of EEG bewijs voor een epileptische aandoening. De individuen werden opgedeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 38), niet-gemediceerde mannen (n = 9), gemediceerde vrouwen (n = 18) en gemediceerde mannen (n = 5). […]

Depressie vergelijking-groep

24 anders medisch gezonde patiënten voldeden aan de DSM-IV criteria voor majeure depressie (diagnose door hun verwijzend psychiater […]). […]. Epileptie en/of encefalopathie werd uitgesloten d.m.v. EEG. Ook deze patiënten werden onderverdeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 10), niet-gemediceerde mannen (n = 7), gemediceerde vrouwen (n = 4) en gemediceerde mannen (n = 3). […]

Patiënten met Niet-gespecificeerde Vermoeidheid

148 individuen hadden de primaire klacht langdurige vermoeidheid van onbepaalde origine. Ook hier werd via EEG een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces uitgesloten. […] Medicatie- en gezondheid-status werd bepaald a.h.v. een routine-vragenlijst. […] De verwijzende artsen hadden deze individuen niet rigoureus geëvalueerd a.h.v. de CDC-criteria en dus kan niet worden vastgesteld hoeveel de diagnose of CVS hadden. Deze populatie is waarschijnlijk samengesteld uit patiënten met CVS, depressie, slaap-aandoeningen en/of ander niet-gediagnostiseerde ziekten. Zelfde opdeling: niet-gemediceerde vrouwen (n = 60), niet-gemediceerde mannen (n = 17), gemediceerde vrouwen (n = 63) en gemediceerde mannen (n = 8). Deze groep patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid werd opgenomen enkel en alleen om te verzekeren dat de populatie-variantie toereikend is bij het ontwikkelen van de coherentie-factoren.

Geïnformeerde toestemming

[…]

Metingen en data-analyses

Methodologische kwesties en oplossingen

Kritieken op neurofysiologische onderzoeken focussen typisch op 3 mogelijke, methodologische fouten-bronnen. Ten eerste: het niet kunnen stabiliseren van de toestand van het individu (bv. wakker, slaperig). Ten tweede: het niet kunnen verwijderen of anderzijds beheersen van de klassieke vormen van EEG-artefact (bv. bewegen van de ogen/spieren, knipperen van de ogen) waardoor de EEGs niet zuiver lijken bij visuele inspectie. Ten derde: […] het toepassen van statistische testen op te veel variabelen en deze die per toeval significant lijken als zijnde ondersteunend voor de experimentele hypothese incorrect rapporteren. We ontwierpen onze methodes om deze belangrijke kwesties aan te pakken.

Verzameling van EEG-gegevens: beheersing van artefacten en status

EEG-data van alle 632 individuen werden verkregen […] na zorgvuldige opname door een geregistreerd EEG-technoloog. […]. De EEG-data werden verzameld in wakkere, alerte toestand,  met de ogen gesloten, door een EEG-technoloog die onwetend was over de doelstellingen van de studie […]. De individuen werden periodiek geprikkeld en kregen korte rustpauzes van 1-2 minuten of wanneer er in het EEG slaperigheid evident was. De individuen moesten hun ogen openen, regelmatig knipperen en zich in een comfortabele positie nestelen. Het verzamelen van de data ging daarna verder met gesloten ogen. Er werden data verzameld bij 256 Hz na filteren van 1-100 Hz d.m.v. EEG-versterkers […]. Alle versterkers [het signaal van elke elektrode wordt ‘versterkt’ om te kunnen waarnemen] werden voor elke studie individueel gecalibreerd. Na elke opname werden de data gedigitaliseerd en visueel geïnspekteerd door de EEG-technoloog en de EEG-tijdstippen tijdens onderbrekingen of die met beweging-artefacten, elektrode-artefacten, knipper-‘stormen’, slaperigheid en/of uitbarstingen van spier-aktiviteit werden visueel geïdentificeerd en verwijderd. […]. De EEGs werden gemerkt zodat alle kanalen tijdens een artefact-tijdstip werden uitgesloten van verdere analyse. […]

Berekenen van Spectrale Coherentie Variabelen

Er werd ongeveer 15 minuten EEG verzameld, na verwerking […] resulterend in 7.936 unieke coherentie-variabelen. […]

Verder verminderen van artefacten

Jammer genoeg kunnen artefacten niet worden verwijderd door het weglaten van een complete EEG data-set door directe eliminatie van elektroden en/of frequenties waar een bepaald artefact zich zou voordoen. […]

Een goede benadering om resterende artefacten in coherentie-data verder te reduceren, omvat multi-variabele regressie. [een statistische analyse; de uitleg hieromtrent laten we voor de specialisten…] De overblijfselen van dit proces vormen coherentie-data die per definitie niet kunnen worden voorspeld door artefact-metingen. Door het toevoegen van de residuele gegevens van elk individu aan de oorspronkelijke neurofysiologische gemiddelde data, worden artefact-vrije coherentie-metingen gegenereerd die worden gebruikt voor alle daaropvolgende analyses.

Reductie van aan tal variabelen; creëeren van coherentie-factoren

De data van alle elektrodes en voor alle EEG-frequenties leverden een groot aantal variabelen op – 7.936. Om de statistische analyses te vergemakkelijken, voerden we een ‘Principal Components Analysis’ (PCA) uit, een objectieve techniek om het aantal variabelen op een zinvolle manier te reduceren [PCA is een wiskundige procedure om een set observaties van mogelijks gecorreleerde variabelen om te zetten naar een set waarden van niet-gecorreleerde variabelen, genaamd ‘principal components’ (belangrijkste componenten).]. [Beschrijving van hoe dit hier werd gedaan…].

Groepen individuen onderscheiden d.m.v. EEG spectrale coherentie variabelen

‘Discriminant function analysis’ van 2 groepen (DFA) [Statistische analyse gebruikt om variabelen onder te brengen in 2 of meer natuurlijk voorkomende groepen, eenvoudig gezegd: het klassificeren in categorieën van hetzelfde type. Een onderzoeker kan bv. verschillende variabelen vinden die verband houden met de achtergrond van patiënten en om te weten te komen welke variabelen het best voorspellen of patient volledig, gedeeltelijk of helemaal niet zal herstellen, wordt een DFA uitgevoerd.] levert een nieuwe variabele op, de discriminant-funktie, die de groepen maximaal scheidt en gebaseerd is op een afgewogen combinatie van de ingegeven variabelen. DFA definieert de significantie van de scheiding der groepen, vat de klassificatie van elke individu samen en levert benaderingen op naar prospectieve klassificatie van indviduen toe die niet betrokken zijn bij het genereren van discriminant regels d.m.v. de ‘Jack-knifing’ [jack-knife = plooi-mes] techniek of klassificatie van totaal nieuwe populaties. [] ‘Jack-knifing’ is een techniek die dikwijls bij DFA wordt gebruikt om het succes te schatten van prospectieve klassificatie. bij ‘Jack-knifing’ – voor twee groepen, zoals in dit artikel – wordt de discriminant-funktie gevormd op basis van alle individuen op één na. Het niet-opgenomen individu wordt daaropvolgend geklassificeerd. Dit niet-opgenomen individu wordt dan terug in de groep gebracht (vandaar “jack-knifing”), een ander individu wordt er uitgelaten, de DFA weer uitgevoerd en het nieuw niet-opgenomen individu geklassificeerd. Dit process wordt herhaald tot dat elk individu er werd uitgelaten en geklassificeerd. De maat voor klassificatie-succes is gebaseerd op het turven van de correcte klassificaties van de eruitgelaten individuen. Hier wordt dikwijls naar gerefereerd als het weglating-proces. […]

Factor-beschrijving; PCA uitkomst-factoren relateren met coherentie-variabelen

Individuele uitkomst-factoren worden individueel gevormd als lineaire combinaties van alle input-variabelen met het gewicht of lading van elke coherentie-variabele op een bepaalde factor bepaald door de PCA-berekening. Zoals algemeen het geval is bij PCA, kunnen de “betekenissen” van uitkomst-factoren worden onderscheiden door inspectie van de ladingen van de input-variabelen op elke individuele factor. Om het begrijpen van uitkomst-factoren van deze studie – waar er grote aantallen input-variabelen zijn – te vergemakkelijken, werden de factor-ladingen behandeld alsof ze primaire neurofysiologische data waren en topgrafisch voorgesteld. Het tonen van een representatief staal van de waarden met de hoogste lading vergemakkelijkte het begrijpen van de betekenis van individuele factoren.

Resultaten

Identificatie en selektie van Spectrale Coherentie Variabelen

De verdeling van de variantie [maat voor de spreiding van de waarden] onder de resulterende coherentie-factoren was gunstig: 2.014 factoren beschreven meer dan 99%, 302 beschreven 90,03%, 37 beschreven 50,32%, 7 beschreven 26,01% en 1 beschreef 8,25% van de totale variantie. De eerste 40 factoren – verantwoordelijk voor 55,64% van de totale variantie – werden voor analyse gekozen [meer dan in de literatuur aanbevolen] en resulteerden in een staal-grootte per variabele verhouding van 235:40 of 6:1 voor de initiële DFA.

Groepen onderscheiden d.m.v. Spectrale Coherentie Variabelen

De primaire discriminant analyse was gebaseerd op de 197 niet-gemediceerde vrouwelijke controles en 38 niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten. De vrouwelijke individuen werden gekozen omdat het aantal vrouwen in de meeste gevallen en epidemiologische studies van CVS, dat van de mannen overtreft. Wanneer alle 40 coherentie-factoren in de DFA werden gebruikt, was er een zeer significante (p < 0.0004) groep-differentiatie […]. De niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten werden met een nauwkeurigheid van 89,5% geïdentificeerd en de vrouwelijke controles met een vergelijkbare nauwkeurigheid van 92,4%. Leeftijd verschilde niet significant tussen deze 2 groepen. Het statistisch significant resultaat, met alle 40 factoren als variabelen opgenomen, bevestigt dat deze 2 groepen verschillen op basis van variabelen gegenereerd uit op EEG gebaseerde coherentie-gegevens.

Stapsgewijze DFA werd dan aangewend om een factor-subset te identificeren die het best het groep-verschil beschrijft. Tien factoren vormden het model, resulterend in een zeer significante discriminatie (p < .001) en een gelijkwaardig klassificatie-succes: niet-gemediceerde vrouwelijke controles 89,85%; niet-gemediceerde vrouwen met CVS 86,8%. […].

[…]. Het gemiddeld succes voor 10 ‘jack-knifing’ testen werd gerapporteerd voor de vrouwelijke controles (87,14%) en CVS-patiënten (86,2%). Elk van deze 10 herhalingen levert een unieke discriminant-variabele op voor elk lid van de test-set […]. Als aparte meting voor klassificatie-succes werd een 2-groep analyse van de variantie uitgevoerd voor de discriminant-variabele op individuen van de test-set. Elk van de 10 herhalingen bereikte significantie: 8 op of onder p < 0.0003 niveau, 1 op p < 0.006 niveau en 1 op p < 0.02 niveau.

Op basis van klassificatie-succes én variantie waren de resultaten positief voor het gebruik van spectrale coherentie gegevens bij prospectieve klassificatie.

Toepassen van de discriminant-funktie op andere groepen

De op basis van 10 factoren afgeleide discriminant-funktie voor de niet-gemediceerde vrouwelijke individuen werd dan getest op de andere patiënten-groepen. Opmerkenswaardig: 8 van de 9 (88,9%) niet-gemediceerde CVS mannen, van wie de data niet werden opgenomen bij de vorming van de discriminant, werden correct geklassificeerd.

De discriminant-funktie werd toegepast op mannelijke en vrouwelijke CVS-individuen die psycho-aktieve medicatie namen. Hoewel de resultaten aanzienlijk beter waren dan per toeval het geval zou zijn, deed de discriminant het minder goed dan het geval was bij niet-gemediceerde individuen: 14/18 (77,8%) van de gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 3/5 (60%) van de gemediceerde mannelijke CVS-patiënten werden accuraat geklassificeerd.

Van de patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid (gemediceerd of niet) kregen 46,6% de CFS-klassificatie toegewezen. Aangezien de echte diagnose van deze individuen niet gekend is, kan de nauwkeurigheid van de klassificatie niet worden afgeleid.

Ten slotte: wanneer de discriminant-funktie werd toegepast op alle 4 de subgroepen van de 24 patiënten met majeure depressie, werd geen enkele van de depressieve patiënten verkeerdelijk als CVS geklassificeerd.

Karakteristieken van verschillen qua coherentie-variabelen tussen CVS en normale individuen

Er was geen duidelijke overheersende kant (rechts of links) of EEG spectrale band betrokken bij de 10 factoren die de best discriminators waren. Er waren echter duidelijke verschillen qua hersengebieden die betrokken waren bij de 10 meest onderscheidende coherentie-factoren: temporale (9/10), centrale (8/10), frontale (5/10), occipitale (3/10) en parietale (1/10) regio.

Bespreking

De eerste doelstelling van deze studie was betekenisvolle reductie, d.m.v. ‘principal components’ analyse (PCA) te exploreren van een grote data-set van artefact-vrije EEG spectrale coherentie data van een volwassen populatie met gezonde controles en patiënten met CVS, majeure depressie en niet-gespecificeerde ernstige vermoeidheid. Coherentie wordt verondersteld de graad van funktionele connectiviteit of koppeling tussen twee verschillende hersen-gebieden bij een bepaalde frequentie te vertegenwoordigen.

De tweede doelstelling was de bruikbaarheid te onderzoeken van de PCA-gereduceerde data-set bij het differentiëren van CVS-patiënten van normale individuen zonder verkeerdelijk depressieve patiënten te klassificeren als CVS-patiënten. Veel studies hebben bewijs gevonden voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS, maar grote gecontroleerde onderzoeken naar de waarde van EEG spectrale coherentie bij patiënten met CVS werden nog niet gerapporteerd. Spectrale coherentie bleek nuttig bij aandoeningen waar een gestandaardiseerde EEG zelden diagnostisch bleek.

Eerste doelstelling: het creëren van artefact-vrije coherentie-factoren d.m.v. PCA

Door het aanwenden van de volledige populatie (n = 632) konden we met succes de initiële 7.936 coherentie-variabelen per individu verminderen tot 40 niet-gecorreleerde factoren per individu; deze beschreven 55,6% van de totale, initiële variantie. M.a.w.: PCA condenseerde meer dan de helft van de informatie (variantie) omvat in de initiële 7.936 variabelen in zowat 40 nieuwe variabelen (uitkomst-factoren). Een voordeel van deze bijna 200-voudige vermindering over de gehele populatie, is een parallelle reductie van de waarschijnlijkheid op toevalligheid […]. Een bijkomend voordeel van dergelijke data-reductie is dat het geen voorafgaande of a priori selektie van coherentie-variabelen vergt van de onderzoekers, wat leidt tot het elimineren van mogelijke vooroordelen qua selektie van variabelen. […].

Bij het aanwenden van deze op PCA gebaseerde benadering, is het belangrijk alle individuen in de initiële PCA op te nemen, zelfs individuen met aanverwante maar niet volledig gedefinieerde klinische diagnoses – in ons geval gemediceerde patiënten en over het algemeen vermoeide patiënten met onvolledige diagnoses. Variantie tussen patiënten binnen de populatie is verantwoordelijk voor factor-vorming. Bijvoorbeeld: als de factor-vorming beperkt was gebleven tot enkel gezonde normale controle-individuen, zou de graad van variantie geïntroduceerd door vermoeidheid, depressie en medicatie afwezig zijn geweest en de factoren die mogelijks belangrijk waren voor groep-separatie zouden nooit zijn tevoorschijn gekomen.

Uiteindelijk ondergingen de gegevens een initiële […] artefact-controle, uitgevoerd op de ganse populatie. Het is hoogst onwaarschijnlijk dat de finale, verwerkte coherentie-data significante oog-beweging of spier contaminatie bevatten. Vóór PCA werden de coherentie-data verwerkt zodat ze ongecorreleerd waren met zes klassieke metingen voor spier-beweging artefact. Het is onwaarschijnlijk dat onze studie-bevindingen kunstmatige groep-verschillen weerspiegelen.

De selektie van de individuen voor de primaire studie-groepen (gezonde controles, CVS, depressie) was rigoureus en werd uitgevoerd door experten in hun klinisch gebied op basis van gestandardiseerde, gepubliceerde criteria. Dit zal replicatie, inclusief staal-selektie voor toekomstige studies hier en/of elders, vergemakkelijken.

Tweede doelstelling: het differentiëren van CVS-patiënten van gezonde controles

De bevindingen van onze studie geven aan dat EEG spectrale coherentie gegevens, opgenomen wakende toestand met gesloten ogen, significant verschillen tussen gezonde vrouwelijke controles en vrouwelijke patiënten met CVS. Onze 40 coherentie-factoren, scheiden deze twee groepen individuen significant (p < 0.001). Deze fundamentele bevinding geeft aan dat CVS-patiënten patronen van funktionele hersengebied-koppeling vertonen die verschillen van deze bij normale controles. Een dergelijk verschil in CVS hersen-fysiologie kan gekende verschillen qua cognitie, geheugen, slaap en gemoed die CVS-patiënten teisteren, helpen verklaren.

We vonden ook dat een kleine subgroep van zowat 10 coherentie-factoren in staat was (via stap-gewijze discriminant analyse) dezelfde niet-gemedieerde vrouwelijke individuen (nauwkeurigheid: CVS 86,8%, controle 89,8%) accuraat te identificeren. Wanneer de via deze analyse gegenereerde regels bij niet-gemediceerde vrouwen prospectief werden toegepast op niet-gemediceerde mannen met CVS en gezonde mannelijke controles die niet betyrokken waren bij het creëeren van de discriminant-funktie, bleef de echte prospectieve klassificatie-bauwkeurigheid hoog (CVS 88,9%, controle 82,4%). Daarenboven: wanneer de klassificatie-regels warden toegepast op de totale depressieve populatie, werd geen enkele verkeerdelijk, prospectief, geklassificeerd als CVS.

‘Jack-knifed’ klassificatie-technieken, aangewend om tot schattingen te komen van het prospectief succes voor toepassing van de discriminant-regels op nieuwe sets van niet-gemediceerde vrouwelijke individuen (met CVS en normale), was succesvol. Via herhaalde weglating-processen, was de nauwkeurigheid voor controles 87,1% en voor CVS 86,2%. De discriminant zou dus effektief moeten blijken bij volledig nieuwe stalen. Die hypothese dient echter te worden getest op een grote, nieuwe set van patiënten met CVS en vergelijking-groepen (gezonden en met andere vermoeiende ziekten) om de nauwkeurigheid en bruikbaarheid van EEG spectrale coherentie als diagnostisch hulpmiddel te verzekeren.

Speculaties

De nauwkeurigheid van onze, op spectrale coherentie gebaseerde, klassificatie-funktie van minder dan 100% zou een gebrek in de CDC-criteria voor CVS kunnen weerspiegelen, en/of in de op coherentie gebaseerde discriminant zelf, en/of niet onderzochte fysiologische variabiliteit, zelfs binnen zorgvuldig volgens de CDC-criteria gedefinieerde CVS. Bijvoorbeeld: er werden meerdere etiologische agentia geïdentificeerd als mogelijke triggers voor het CVS-fenotype, elk met het potentieel voor een licht verschillende impact op het centraal zenuwstelsel (CZS) en, daardoor, op EEG spectrale coherentie. De mogelijkheid tot subgroepering van CVS op basis van coherentie en andere objectieve CZS-metingen (bv. MRI, SPECT/PET, neuropsychologie) kunnen een gebied voor verdere exploratie zijn. Subgroepering zou kunnen resulteren in een bredere set van objectieve CZS-metingen van de neurofysiologie en andere neuro-imaging technieken die eventueel de diagnostische ‘gouden standaard’ voor CVS zouden kunnen worden.

Bij toepassing op patiënten met CVS die psycho-aktieve medicatie nam op het moment van de test, was het model met 10 factoren minder accuraat (vrouwen 77,8%; mannen 60,0%). Aangezien psycho-aktieve medicatie het brein – het orgaan dat onderzocht wordt bij EEG – direct beïnvloedt, is het mogelijk dat deze medicijnen EEG-metingen kunnen veranderen zodat de nauwkeurigheid wordt aangetast. Anderzijds kunnen deze middelen een therapeutisch klinisch effekt hebben op de hersen-funktie (connectiviteit), waardoor CVS-patiënten elektrofysiologisch op normale controles gaan lijken. Ondersteuning voor deze hypothese is de observatie dat sommige patiënten werden getest terwijl ze psycho-aktieve middeln namen omdat ze weigerden er mee te stoppen, omdat ze overtuigd waren door ervaring uit het verleden dat dit hun klinische aandoening kon doen verergeren. Een ander vruchtbaar onderzoek-gebied is bepalen of EEG spectrale coherentie een bruikbare index is bij het vaststellen van enige respons bij bepaalde medicatie.

Gezien een gebrek aan gedetailleerde klinische informatie, is het niet mogelijk de nauwkeurigheid van de klassificatie binnen onze populatie met Niet-gespecifieerde Vermoeidheid te bepalen. Wanneer de 10 coherentie factor discriminant wordt toegepast op deze groep wordt 46,6% geklassificeerd als CVS. Dit is grotendeels consistent met de gepubliceerde schatting dat de prevalentie van echte CVS onder patiënten die tertiaire specialisten consulteren voor verlengde vermoeidheid zowat 35% kan bedragen.

De bevinding van betrokkenheid van de bilaterale temporale kwabben bij 9 op 10 factoren heeft een potentieel klinische betekenis. De 10 coherentie-factoren waren niet collectief in één bepaald hersen-gebied gelokaliseerd. Deze grotere betrokkenheid van de temporale kwabben is consistent met de geheugen-stoornis bij CVS [Marcel B, Komaroff AL, Fagioli LR, Kornish RJ, Albert MS: Cognitive deficits in patients with chronic fatigue syndrome. Biol Psychiatry (1996) 40: 535-541 /// Daly E, Komaroff AL, Bloomingdale K, Wilson S, Albert MS: Neuropsychological function in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and depression. Appl Neuropsychol (2001), 8: 12-22]. […].

Toekomstige plannen

Onze onmiddellijke plannen vragen om een uitbreiding van onze populatie om prospectief de huidige bevindingen te testen en verfijnen. Dit zal in de eerste plaats  inhouden: het recruteren van bijkomende patiënten met depressie en niet-CVS langdurige vermoeidheid, alsook bijkomende patiënten met CDC-gedefinieerde CVS – voornamelijk mannen. Alle patiënten zullen gelijkwaardige evaluaties ondergaan: klinische en gedrag-matige, alsook neurofysiologische. We zijn van plan een populatie van CVS-patiënten te evalueren voor en na het starten van medicatie. We hopen ook specifieke klassificatie-regels te ontwikkelen om 4 diagnostische groepen te onderscheiden: CVS, niet-CVS langdurige vermoeidheid, depressie en gezonde controles. We plannen te zoeken naar CVS – geslacht interakies. Dit alles zal substantieel gotere populaties vereisen dan die nu tot onze beschikking staan. Ten slotte zullen we, binnen de CVS-populatie, cluster-analyse aanwenden […] om te zoeken naar consistente CVS-subpopulaties.

Besluiten

Van EEG afgeleide spectrale coherentie factoren klassificeren accuraat niet-gemediceerde individuen met streng-gedefinieerde CVS en onderscheiden ze op een betrouwbare manier van gematchte gezonde controle-individuen, terwijl ze terzelfdertijd niet verkeerdelijk als depressieve patiënten die ook CVS hebben worden geklassificeerd. Deze bevinding is in overéénstemming met ander objectief bewijsmateriaal dat CVS geassocieerd is met een organische, brein-pathophysiologie [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011); in press]. De discriminant-funktie gebaseerd op de geïdentificeerde coherentie-factoren is minder succesvol bij patiënten onder psycho-aktieve medicaties, wat een palliatief effekt van de medicijnen zouden kunnen weerspiegelen. EEG coherentie metingen zouden, misschien in combinatie met andere neuro-imaging data, zouden uiteindelijk een waardevolle diagnostische test voor CVS kunnen bieden, alsook een objectief middel om potentiële CVS-therapieën te evalueren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: