M.E.(cvs)-wetenschap

juni 4, 2011

Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 12:50 pm
Tags: , ,

We opperden het hier eerder al: wellicht zal niet één enkel infektueus agens verantwoordelijk blijken voor M.E.(cvs). Patiënten hebben waarschijnlijk een subcellulair mankement (genetisch probleem) die vatbaar maakt voor de ziekte. Onderstaand werk wijst alvast ook in die richting…

————————-

BMC Neurology 2011, 11:62 [Provisoneel]

Evidence for a Heritable Predisposition to Chronic Fatigue Syndrome

Frederick Albright1, Kathleen Light2, Alan Light2, Lucinda Bateman3, Lisa A. Cannon-Albright4,5

1 Pharmacotherapy Outcomes Research Centre, Department of Pharmacotherapy, College of Pharmacy, University of Utah, USA

2 Department of Anaesthesiology, University of Utah, USA

3 Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, UT, USA

4 Division of Genetic Epidemiology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Utah, USA

5 George E. Wahlen Department of Veterans Affairs Medical Centre, Salt Lake City, Utah, USA

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) kwam onder de aandacht in de jaren 80 maar onderzoekers vonden toen geen organische oorzaken. Nu, tientallen jaren verder, wordt de etiologie van CVS nog niet begrepen en blijft de rol van een genetische voorbestemmming bij CVS controversieel. Rapporten […] zouden ook onderliggende genetische implicaties in het immuunsysteem van de gastheer kunnen suggereren.

Methodes We presenteren analyses van familiale clustering van CVS via een gecomputeriseerd stamboomkundig hulpmiddel waarbij genealogische gegevens van meerdere generaties worden gelinkt met medisch-diagnostische data van een groot gezondheidszorg-systeem in Utah [‘University of Utah Health Sciences Hospital’; UUHSH]. We vergelijken paar-gewijze verwantschap bij gevallen met verwachte verwantschap in de bevolking van Utah, en we schatten het risico op CVS voor verwanten in eerste, tweede en derde graad familieleden van CVS-gevallen.

Resultaten We zagen significant toegenomen verwantschap voor CVS-gevallen vergeleken met deze die wordt verwacht in deze populatie. Er werd significant toegenomen verwantschap geobserveerd voor naaste (p < 0.001) én verre verwantschappen (p = 0.010). We zagen ook een significant toegenomen CVS relatief risico bij eerste- (2,70), tweede- (2,34) en derde-graad familieleden (1,93).

Besluiten Deze analyses leveren sterk bewijsmateriaal voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Er werd een populatie met stambomen met hoog risico op CVS geïdentificeerd, waarvan de studie mogelijks tot een beter begrip kan leiden.

ACHTERGROND

[…]

CVS is een complexe ziekte die niet goed wordt begrepen. Dit geldt voor de genetische oorsprong en omgeving-factoren voor CVS, alsook voor factoren die zouden kunnen bijdragen tot de ernst van de symptomen en de uitkomsten. Ondanks krachtinspanningen om gestandaardiseerde research-criteria te ontwikkelen om de ziekte te definiëren, werd slechts traag vooruitgang geboekt naar CVS-diagnose en behandeling toe, wat gedeeltelijk te wijten is aan de samenloop qua oorsprong, het oorzakelijk verband, gebrek aan een gestandaardiseerde klinische definitie en gebrek aan specifieke biomerkers. […] Variaties qua presentatie (leeftijd bij aanvang, plotse versus graduele aanvang, en co-morbide aandoeningen) vermeerderen verder de heterogeniteit van CVS-patiënten. Er werd voorgesteld dat voorbestemming tot CVS een genetische basis zou kunnen hebben, hoewel omgeving-factoren, virale ziekten, stressvolle leven-gebeurtenissen of traumas ook betrokken zouden kunnen zijn. CVS werd beschreven als een aandoening van de hersenen, het immuunsysteem of het endocrien systeem; studies hebben onderliggende pathofysiologische processen die bij al deze systemen betrokken zijn, gedocumenteerd.

Er zijn talrijke studies die suggereren dat genen een rol kunnen spleen bij de ontwikkeling van CVS of bij de progressie er van. Meerdere tweelingen-studies hebben genetische vs. omgeving-determinanten voor CVS onderzocht. Deze studies hebben hogere overéénstemming aangetoond bij monozygote [‘ééneiïge’] vs. dizygote tweelingen. Een kleine familiale studie (25 CVS-gevallen) toonde een verhoogd relatief risico op CVS bij eerste-graad verwanten van CVS-gevallen vergeleken met controles [Walsh CM, Zainal NZ, Middleton SJ, Paykel ES: A family-history study of Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatr Genet (2001) 11: 123-128].

De analyse van een erfelijke bijdrage tot CVS wordt bemoeilijkt door de nieuwte van de diagnose, het gebrek aan specifieke diagnostische criteria of biomerkers, en hoge aantallen co-morbiditeit met andere syndromen. We rapporteren hier het bestaan van een unieke, op de populatie gebaseerde bron met genealogische informatie gelinkt met diagnose-gegevens, die de analyse toelaat van de genetische verbanden bij 811 individuen met de diagnose van CVS sinds 1993. De gecombineerde gegevens werden geanalyseerd om de hypothese van een erfelijke bijdrage tot CVS te onderzoeken.

METHODES

[…]

Relatieve Risicos (RR) bij Verwanten

[…]

Om de RR te bepalen, vergeleken we het aantal CVS-gevallen onder de verwanten van gevallen met het aantal CVS-gevallen onder de verwanten van 5 onafhankelijk geselekteerde sets van [voor geslacht, geboorte-jaar en geboorte-plaats (Utah of niet)] gematche UUHSH-controles . […]

Genealogische Index van Familiale Verwantschap (GIF)

[…] Deze statistische test […] meet de gemiddelde paar-gewijze verwantschap van een set individuen en vergelijkt de meting met de verwachte verwantschap van een set gelijkaardige individuen in deze populatie. In tegenstelling met de RR, die nauwe verwantschappen tussen gevallen onderzoekt, beschouwt de GIF-analyse alle paar-gewijze genetische verwantschappen tussen alle gevallen, en afzonderlijk voor gematchte controles.

De GIF-verwantschap [verwijst naar] de waarschijnlijkheid dat willekeurig geselekteerde homologe genen van de 2 individuen identiek zijn door afstamming van een gemeenschappelijke voorouder. [Indien van twee genen wordt gezegd dat ze homoloog zijn betekent dit ze van hetzelfde voorouderlijke gen afstammen.] Voor ouder/kind is de coëfficiënt 0,50 (1/2), voor broers/zussen of grootouders is de coëfficiënt 0,25 (1/4), voor verwantschap met een oom is de coëfficiënt 0,125 (1/8) enz. […]

[…]

RESULTATEN EN BESPREKING

We identificeerden [aanwezigheid van een CVS-specifieke ICD-9 diagnostische code (780.71) – afkomstig van medische zorg-verleners betrokken bij de zorg van de patient -in het medisch dossier] 941 patiënten met een CVS-diagnose […] van 1993 tot heden waarvan ook genealogische data bestaan. […] Bij 12% van de gevallen was de leeftijd bij diagnose minder dan 20 jaar; bij 28% van de gevallen was de leeftijd bij diagnose meer dan 59 jaar; 653 (69%) waren vrouwen. Omdat CVS geassocieerd is met verscheidene co-morbide aandoeningen met mogelijke genetische verbanden, sloten we 130 CVS-gevallen uit met een diagnose van kanker. Zo bleven 811 CVS-gevallen over voor analyse. [Controles = willekeurig geselekteerde ziekenhuis-patiënten; 20% van alle UUHSH-patiënten met gelinkte genealogie-gegevens]

Relatieve Risicos [RR]

[…] De relatieve risicos voor eerste (RR = 2,70), tweede (RR = 2,34) en derde graad (RR = 1,93) verwanten waren significant verhoogd.

Genealogische Index van Familiale Verwantschap [GIF]

[…] De gemiddelde verwantschap van CVS-gevallen was significant hoger dan verwacht als alle relaties in acht werden genomen (p < 0.001), wat sterk bewijsmateriaal is voor toegenomen familiale clustering (te wijten aan of een gedeelde omgeving, of gedeelde genen, of een combinatie). Wanneer nauwe verwantschappen (genetische afstand < 4 [verwijst naar de genetische afwijking tussen soorten of tussen populaties binnen een soort; een kleinere genetische afstand duidt op een nauwe genetische verwantschap]) werden genegeerd, was de significante toename nog steeds aanwezig (p = 0.010). […] Deze observatie van significant toegenomen verwantschap, die wordt gezien bij bijna alle graden van verwantschap, is een sterke ondersteuning voor een genetische bijdrage tot voorbestemming voor CVS.

BESLUITEN

Het bestaan van een bron die 15 generaties genealogie-data uit Utah combineert met gegevens over medische diagnose van 1993 liet toe de hypothese van een erfelijke bijdrage tot CVS te testen. De in deze studie gebruikte methodes hebben eerder bewijs geleverd voor een erfelijke component voor vele ziekten, o.a. prostaat-kanker, griep-mortaliteit, aneurysma, astma-mortaliteit en diabetes. Studies van Utah hoog-risico stambomen geïdentificeerd in de UPDB [‘Utah Population Database’] hebben geleid tot de ontdekking van meerdere genen die tot kanker voorbestemmen […]. De geanalyseerde UPDB-data vertegenwoordigen een homogene populatie […].

Significant verhoogde risicos bij eerste-graad verwanten worden dikwijls aangeduid als bewijs voor een ‘genetische’ bijdrage tot ziekte. Gezien het feit dat nauwe verwanten hun genen, leven-stijl en omgeving delen, kan een verhoogd eerste-graad risico echter eenvoudig-weg duiden op familiale clustering: het levert geen bewijs voor een genetische bijdrage. Significant toegenomen risico bij tweede- en derde-graad verwanten wijst echter sterk op een genetische bijdrage tot ziekte, gezien de veel lagere waarschijnlijkheid dat deze verwanten gemeenschappelijke risicos en omgevingen delen.

Analyse van CVS in een grote groep uit Utah toont duidelijk bewijs voor significant toegenomen familiale clustering en significant verhoogde risicos voor CVS bij eerste-, tweede- en derde-graad verwanten van CVS-gevallen. De resultaten ondersteunen sterk een genetische bijdrage tot CVS-voorbestemming zoals het tegenwoordig door klinici in Utah wordt gedefinieerd en gediagnostiseerd. Hoewel een genetische voorbestemming tot CVS werd gesuggereerd in de literatuur, is dit de eerste populatie-gebaseerde analyse die deze claim uitgebreid ondersteunt.

Deze studie gebruikte een uniforme, consistente bron voor alle diagnoses en is niet gelimiteerd door bias zoals bij studie-ontwerpen met geselekteerde definiëring van op herinnering gebaseerde gevallen-diagnoses. De meest significante beperking van deze analyse is het enge kader gebruikt om individuen met de diagnose van CVS te identificeren. Dit is het resultaat van de relatief korte periode waarin deze diagnose bestaat en de beperkte periode waarvoor diagnose-gegevens beschikbaar zijn (sinds 1993). Deze effekten beperken onze mogelijkheid gevallen te identificeren die verwant zouden kunnen zijn over verschillende generaties (bv. grootouder/kleinkind of verwantschap met een oom). Hoewel CVS-gevallen uit onze waarneming kunnen zijn weggevallen bij het gebruik van deze bron, werden gevallen op een uniforme wijze behandeld, wat leidt tot conservatieve, maar onbevooroordeelde, schattingen van verwantschap.

We sloten CVS-gevallen met een diagnose van kanker, wat een oorzaak voor CVS-symptomen bij deze gevallen zou geweest kunnen zijn, uit. Andere mogelijke verstorende factoren konden niet worden nagegaan: o.a. andere erfelijke voorbestemmende aandoeningen (bv. depressie), of risico-factoren die familiaal zijn maar niet genetisch (bv. beroep, socio-economische factoren of toegang tot gezondheidszorg).

Deze studie naar CVS-erfelijkheid laat niet toe de mechanismen die leiden tot voorbestemming tot CVS te bepalen. We hebben meerdere stambomen met een significante toename qua CVS-gevallen geïdentificeerd. We stellen voor deze stambomen te bestuderen om het gen/de genen die voorbestemmen tot CVS te identificeren, alsook om mechanismen, en mogelijke omgeving-factoren en triggers beter te begrijpen.

Studies die melding maken van een verband tussen CVS en retrovirussen leverden tegenstrijdige resultaten op. Hoewel associatie van CVS met een infektie-achtig syndroom bij aanvang wordt erkend, en vele microbiële en virale infekties betrokken bleken als mogelijke triggers, was niet één enkel agens geassocieerd bij een groot deel van de gevallen. Er kan worden gehypothiseerd dat een erfelijke voorbestemming tot virus-infektie onze bevindingen én de complexe virus-associaties die werden erkend, verklaart. [M.a.w.: er is niet één enkel virus, niet één enkele bakterie, enz. dé oorzaak van CVS. Er kan wel een erfelijke factor zijn die individuen met CVS vatbaarder maakt voor virussen, bakterieën, enz.]

Het identificeren van CVS voorbestemming-genen en een beter begrip van hoe deze genen gezondheid aantasten zou kunnen toelaten voorbestemde individuen op een vroegere leeftijd te identificeren, profylactische te screenen voor individuen met een risico, standaarden voor gezondheidszorg te verbeteren om het risico op ontwikkeling van CVS te reduceren; en dit alles zou kunnen leiden tot het identificeren van behandelingen of medicijnen die de symptomen kunnen voorkomen of de aanvang ervan vertragen bij degenen met deze invaliderende ziekte.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: