M.E.(cvs)-wetenschap

april 21, 2011

Neuro-immunologisch model voor CVS

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 2:07 pm
Tags: , , , ,

Onderstaande hypothese ligt in de lijn van wat wij reeds op deze paginas probeerden mee te geven… Ook wij menen dat M.E.(cvs) een inflammatoir beeld is dat van de periferie naar de hersenen werd ‘vertaald’ (zie ook de stukken over glia: ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’). Welke infektie dat (heeft) veroorzaakt, zou er niet echt toe doen. De oorzaak ligt volgens ons op subcellulair niveau (transcripitie-factoren?; zie informatie over NF-κB: ‘NF-κB en Inspanning’, enz.)…

Med Hypotheses. 2011 [ahead of print]

Chronic Fatigue Syndrome – A neuroimmunological model

Arnett SV, Alleva LM, Korossy-Horwood R, Clark IA

Research School of Biology, Australian National University, Australia

Inleiding

[…] Post-exertionele malaise wordt beschouwd als het meest indicatieve secundair symptoom bij de diagnose van CVS […]. Er is bewijs van gewijzigde gen-expressie-profielen [zie rubriek ‘Genetica’], merkers voor inflammatie & oxidatie en andere veranderingen zoals verlaagd serum co-enzyme Q10 […]. Er is steeds meer bewijs voor afzonderlijke ziekte-entititeiten […].

[…] Pogingen om de aanvang van CVS met één enkel oorzakelijk agens te associëren bleken onproduktief [zie bv. Cytokine polymorfismen & respons op infektie]. Een significante verbetering qua symptomen blijkt moeilijk: slechts 6-15% van de patiënten rapporteren een compleet verdwijnen van symptomen […].

De voorbije jaren is er een merkwaardige uitbreiding geweest qua research betreffende de immunofysiologie van het brein. Een behoorlijke hoeveelheid literatuur impliceert nu inflammatoire mediatoren zoals tumor necrose factor (TNF) bij de pathogenese van aandoeningen zoals Alzheimer’s. [review: Clark IA, Alleva LM, Vissel B. The roles of TNF in brain-dysfunction and disease. Pharmacol Ther (2010) 128: 519-48] We bemerkten dat de gekende fysiologische stoornissen geassocieerd met CVS ook suggestief zijn voor de aanwezigheid van inflammatoire mediatoren. We stellen voor dat de langdurige inflammatie leidt tot neurologische dysfunktie én symptomen, omwille van het innig funktioneel verband tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Wat volgt is een samenvatting van dit nieuw ziekte-model en extrapolatie van wat een nieuwe generatie efficiënte behandelingen voor CVS zou kunnen zijn. […]

Hypothese. Bewijsmateriaal ter ondersteuning van een neuroimmunologisch model voor CVS

Inflammatoire factoren bij CVS

[…] Hoewel er een associatie is van het syndroom met voorafgaande EBV-infektie, ontwikkelen niet alle patiënten die EBV oplopen CVS, of zelfs de archetypische ernstige griep-achtige ziekte. Een grote proportie van de populatie is sero-positief voor EBV maar er kon geen acute episode van infektueuze mononucleose worden geïdentificeerd. Andere inspanningen om CVS te linken met een bepaald pathogen zijn ook mislukt [bv. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD et al. Post-infective and Chronic Fatigue Syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ (2006) 333: 575]. In plaats daarvan bleek een persistente en ernstige post-infektueuze vermoeidheid geassocieerd met een steeds groeiende lijst van precipiterende organismen, inclusief Candida albicans, Borrelia burgdorferi, enterovirus, cytomegalovirus, herpes simplex virus, retrovirussen, brucellose, Q-koorts, virale meningitis, human herpes-virus 6 en Ross River virus. Verder identificeren een groot deel van de CVS-patiënten een acute ziekte met griep-achtige symptomen als de aanzet voor hun aandoening. Dit heeft geleid tot een vermoeden van sommige onderzoekers dat een grote proportie van de CVS-gevallen het resultaat zijn van een acute inflammatoire beschadiging. De evidente extrapolatie van deze visie is dat de pathofysiologie van CVS niet het resultaat is van de virulentie-factoren van één of ander pathogeen maar in plaats daarvan van een abnormale respons op infektie. […]

Immunofysiologie van CVS

De goed gedocumenteerde associatie van CVS met infektueuze agentia heeft er toe geleid dat vele onderzoekers gingen zoeken naar een immunologische basis voor de aandoening, door het vergelijken van de cytokine-produktie of cellulaire immuniteit tussen CVS-patiënten en gezonde controles [Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96; zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS /// Gow JW, Hagan S, Herzyk P, Cannon C, Behan PO, Chaudhuri A. A gene-signature for post-infectious Chronic Fatigue Syndrome. BMC Med Genomics (2009) 2: 38; zie ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’ /// Aspler AL, Bolshin C, Vernon SD, Broderick G. Evidence of inflammatory immune-signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot-study of gene-expression in peripheral blood. Behav Brain Funct (2008) 4: 44; zie ‘Bewijs voor inflammatoire immuun-signalisering bij CVS’ /// enz.]. Eén resultaat dat consistent is bij de onderzoekers is deficiënte NK-cel aktivatie en effector-capaciteit [zie referenties  hierboven], een intrigerend resultaat gezien de rol die verscheidene infekties spelen bij het in instigeren van post-infektueuze vermoeidheid en de ontwikkeling van CVS. Het is te begrijpen dat patiënten met CVS een onderliggende relatieve immunodeficiëntie hebben die doeltreffende controle van de proliferatie van pathogenen voorkomt, wat leidt tot een ernstiger infektie en inflammatoire respons, die op z’n beurt de weg vrijmaakt voor de inflammatoire pathologie van CVS. Hoewel dit verschil alleen niet de enige determinant is waardoor patiënten CVS ontwikkelen en anderen niet, vermoeden wij dat een dergelijk immunologisch verschil een belangrijke beslissende factor kan zijn bij de ontwikkeling van CVS tengevolge infektie.

De rol van NK-cel aktivitie deficiëntie werd echter in vraag gesteld [McDermott C, Richards SC, Thomas PW, Montgomery J, Lewith G, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized controlled trial of a natural killer cell stimulant (BioBran MGN-3) in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2006) 99:461-8]: een gerandomiseerde gecontroleerde proef betreffende de orale toediening van een vermeend NK-cel adjuvant, arabinoxylaan [het aktief bestanddeel van BioBranTM MGN-3; polysaccharide dat vrijkomt uit rijst-zemelen als het wordt geïncubeerd met een enzyme verkregen uit Shitake-paddestoelen], bleek niét in staat de ziekte-symptomen van CVS-patiënten significant te verbeteren tijdens een periode van acht weken. We denken echter niet dat dit resultaat NK-cel aktivatie deficiënties uitsluit bij de pathofysiologie van CVS; om verschillende redenen. Er werd aangetoond dat perifere inflammatoire gebeurtenissen kunnen resulteren in inflammatoire cytokine concentraties die verhoogd blijven in de hersenen gedurende ten minste 10 maand [Qin L, Wu X, Block ML, Liu Y, Breese GR, Hong JS, et al. Systemic LPS causes chronic neuro-inflammation and progressive neurodegeneration. Glia (2007) 55:453-62]. Het doen stijgen van de aktiviteit van het immuunsysteem door het stimuleren van de NK-cel funktie kan misschien slechts een nut opleveren voor CVS-patiënten als deze behandeling word aangehouden voor een lange tijd. Men leverde geen bewijs dat arabinoxylaan NK-cel funktie kon stimuleren in vivo bij patiënten, maar men steunde op observaties dat de stof een stimulerend effekt had in vitro. Volgens ons model, zou een NK-cel stimulerend middel het meest effektief zijn door het vergemakkelijken van de vroege controle van infektie bij patiënten, waarbij de intensiteit van resulterende inflammatoire episodes wordt beperkt, en daardoor de aanhoudende inflammatoire betrokkenheid in het brein – die we als onderliggend aan de CVS pathofysiologie suggereren – voorkomen.

De meeste researchers beperkten hun onderzoeken betreffende cytokine-produktie tot perifeer bloed en serum, en de resultaten waren dikwijls tegenstrijdig, misschien ten gevolge methodologische verschillen of de minieme veranderingen [zie o.a. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96]. Maar misschien nog belangrijker bij CVS is de invloed van perifere immuun-aktivatie op immuun-funktie in de hersenen die centraal is bij de pathologie van deze aandoening. Zoals hierboven geschetst, kan een inflammatoire trigger in de periferie leiden tot een aanhoudende aanval van immuun-aktivatie in het brein. Cytokine-bepalingen in het cerebrospinaal vocht, i.p.v. het serum, zijn daarom waarschijnlijk belangrijker indicatoren van pathofysiologie bij CVS. Natelson et al. hebben getoond dat IL-8 en IL-10 significant waren gestegen in het cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten. [Natelson BH, Weaver SA, Tseng CL, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12:52-5] Allebei deze cytokinen zijn langdurig verhoogd na een acuut inflammatoir voorval, gezien hun aanmaak wordt geïnduceerd door TNF en IL-1b. ‘Amyloid-beta precursor’ proteïne (APP) is ook ge-upreguleerd in het cerebrospinaal vocht bij CVS-patiënten [Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. A Chronic Fatigue Syndrome – related proteome in human cerebrospinal fluid. BMC Neurol (2005) 5: 22; zie: ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht] en er werd overduidelijk aangetoond dat APP-1 expressie wordt aangedreven door TNF. Hun aanwezigheid in het cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten is daarom een mogelijke indicator van chronische immuun-aktivatie in het brein.

Ander belangrijk bewijs dat argument is ten voordele van een rol voor inflammatoire cytokinen bij CVS, is de waarneming van gestegen produktie van reaktive zuurstof soorten [ROS]. Dit is niet enkel sterk geassocieerd met de aanwezigheid van CVS maar ook met de ernst van de symptomen. ROS worden aangemaakt tijdens de inflammatoire cascade en hebben het vermogen om de neurologische funktie te beïnvloeden door interferentie met oxidatieve fosforylatie [zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie], een belangrijke factor gezien de zeer hoge metabole behoeften van hersen-weefsel. Dier-modellen voor CVS hebben het nut van het gebruik van anti-oxidantia aangetoond. Terwijl de produktie van ROS niet uniek is voor CVS en wellicht niet specifiek is, kunnen bepalingen van hun aanwezigheid nuttig blijken als een toevoeging aan de klinische diagnostische criteria of bij de beoordeling van CVS-patiënten. Er zou ook moeten worden opgemerkt dat stikstof-oxide, een andere zeer reaktieve molekule, aangemaakt als onderdeel van de inflammatoire respons, de capaciteit heeft als een inhiberende neurotransmitter te fungeren. Er werd voorgesteld dat stikstof-oxide een belangrijke bijdrage levert aan de pijn-symptomen die dikwijls met CVS gepaard gaan, misschien ten gevolge centrale sensitisatie door een onderdrukking van inhiberende bezenuwing van pijn-mechanismen. Verder verergeren factoren die stikstof-oxide produktie verhogen ook de CVS-symptomen.

De unieke immunofysiologie van het brein

De mmuun-funktie in de hersenen verschilt sterk van de immunofysiologie van de rest van het lichaam en deze verschillen zijn een cruciaal onderdeel van het neuro-inflammatoire model van CVS. De hersenen worden omschreven als ‘immuun gepriviligeerd’, d.w.z. vrijgesteld van dezelfde regulerende en toezicht-mechanismen aanwezig in andere delen van het lichaam. Het aangeboren immuunsysteem orkestreert grotendeels de immuun-respons op infektie in het brein, zelfs in de latere stadia van de infektie, steunend op microglia en anti-microbiële molekulen zoals amyloid-beta, om microbiële proliferatie te voorkomen. Dit gebrek aan betrokkenheid van het verworven immuunsysteem leidt tot een ongebruikelijk langdurige persistentie van inflammatoire reakties in het hersenen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel]. Een ander belangrijk aspect van de brein-immunofysiologie bij de etiologie van CVS is de aanwezigheid van tal van transport-eiwitten voor inflammatoire cytokinen in de bloed-hersen-barrière (BBB) die de trafiek van inflammatoire cytokinen, met inbegrip van maar niet beperkt tot IL-1b en TNF, naar het hersenen-parenchym vergemakkelijken. Deze transporters bleken de extra-cytoplasmatische domeinen van dezelfde cytokine-receptoren te zijn die elders in het lichaam worden gevonden, maar niet de intracellulaire eiwitten van signaal-transductie mechanisme hebben, nodig om inflammatoire responsen te reguleren; en ze vergemakkelijken het transport doorheen de BBB via transcytose [transport van macro-molekulen doorheen de celwand d.m.v. vesikels]. Bovendien komen op de endotheliale cellen van de BBB adhesie-molekulen zoals ICAM-1 en VCAM-1 tot esxpressie in respons op inflammatoire stimuli zoals LPS, en daarom dragen ze aktief bij tot inflammatie van het parenchym d.m.v. recrutering van inflammatoire cellen. Het netto resultaat van deze immunofysiologie is het vermogen van systemische inflammatoire gebeurtenissen om een aanhoudende inflammatoire respons in de hersenen te triggeren, zelfs als het oorzakelijk agens achter de inflammatie niet aanwezig is in de hersenen zelf. Dit beeld van de immunofysiologie van de hersenen, in combinatie met de neuromodulerende effekten van inflammatoire mediatoren zoals cytokinen, verklaart mogelijks het opmerkelijk spectrum van pathologische veranderingen geassocieerd met CVS.

Neurologische veranderingen geassocieerd met CVS

De aanwezigheid van een chronisch inflammatoir proces in de hersenen van CVS-patiënten kan in het middelpunt staan bij de verklaring van de verschillende fysiologische veranderingen die worden gezien bij patiënten met deze aandoening. Er zijn aanwijzingen dat CVS geassocieerd is met een zekere mate van grijze-stof verlies in vergelijking met gezonde controles. Een ‘review’ door Clark et al. merkt op dat het aanzienlijk bewijs voor het verlies aan grijze-stof waarmee Alzheimer’s gepaard gaat, het resultaat is van chronische produktie van inflammatoire cytokinen in de hersenen, aangezien TNF in grote hoeveelheden neurogenese [vorming van nieuwe zenuwcellen] en synaptogenese  [aanleg van synapsen, verbindingen tussen zenuwcellen] onderdrukt. Logisch gezien zou een soortgelijk proces ten grondslag kunnen liggen aan het grijze-stof verlies dat wordt gezien bij CVS. Hoewel de graad van grijze-stof verlies bij Alzheimer’s evenredig is met de duur van de ziekte, geldt hetzelfde echter niet voor CVS. In het voordeel van een rol voor TNF en inflammatoire cytokinen bij de pathogenese van CVS zijn de overeenkomsten tussen gedrag- en cognitieve veranderingen die gepaard gaan met CVS, namelijk aanhoudende vermoeidheid en lusteloosheid [Thomas M, Smith A. An investigation into the cognitive deficits associated with Chronic Fatigue Syndrome. Open Neurol J 2009;3:13-23], en cytokine-gemedieerd ziekte-gedrag geassocieerd met ernstige inflammatoire aandoeningen zoals malaria en influenza. Verhoogde concentraties inflammatoire cytokinen zoals TNF, IL-1b en IL-18 in het cerebrospinaal vocht gaan gepaard met gebreken qua geheugen en leren, alsook met inhibitie van de ‘long-term potentiation’ [LTP; zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]; wat mogelijks de cognitieve stoornissen verklaart die worden gemeld bij CVS.

Een model voor chronische inflammatie van de hersenen kan een ander aspect van de CVS-pathofysiologie verklaren – de hyper-serotoninergische toestand van CVS-patiënten en de effekten van selektieve serotonine-heropname-remmers (SSRIs) bij deze patiënten. Hoewel de onderzoeken vaak indirect zijn – te wijten aan de technische problemen in verband met het direct testen van serotonine-produktie in de hersenen – is er enig bewijs dat stelt dat het CVS-brein onderworpen is aan een aanhoudende hyper-serotonerge toestand. Er moet echter worden opgemerkt dat deze toestand enkel gedefinieerd is in termen van synaptische serotonine-concentraties, in plaats van receptor-binding. Ter ondersteuning  het idee van synaptisch hyper-serotonerge hersenen is het anecdotisch bewijs van toegenomen bijwerkingen van SSRI-antidepressiva bij CVS-patiënten, met symptomen die sterk lijken op ‘serotonine (shock) syndroom’ [toxiciteit door serotonerge medicijnen; overmatige serotonerge aktiviteit in het CZS met allerhande cognitieve, autonome en somatische effekten tot gevolg]. [Opsomming van tegenstrijdige resultaten.] De tegenstrijdige gegevens kunnen een gevolg zijn van de duur van de respectievelijke studies […]. Er werd echter aangetoond dat het management van gelijktijdige mentale ziekte – hoewel een belangrijk deel van het aanpakken van het welzijn van de patient – geen substantieel voordeel biedt qua CVS-symptomen. Er dient te worden opgemerkt dat deze immunomodulerende behandelingen problematisch kunnen zijn bij patiënten met een aanwezige infektie en het management van een dergelijke infektie moet worden overwogen vóór het begin van SSRI-behandeling.

Endocrinologie van CVS

Een ander aandacht-punt van het onderzoek betreffende de CVS-pathofysiologie is de exploratie van afwijkingen van de HPA-as. Nogmaals: dit is niet absoluut, maar er bestaat bewijs voor een milde hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA-as) suppressie met onderdrukte produktie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in respons op psychosociale stress en een verhoogde invloed van negatieve feedback van cortisol op de HPA-as. Gezien de immunosuppressieve effekten van glucocorticoid-hormonen, is het gemakkelijk te bedenken hoe hypo-funktie van de HPA-as zou kunnen bijdragen tot de inflammatoire pathologie van CVS het ontbreken van een negatieve regulator van het immuunsysteem. De oorzakelijkheid van deze relatie blijft echter ook onopgelost: bestemt een hypo-aktieve HPA-as voor tot CVS, of moedigt de immuun-dysfunktie van CVS de abnormale funktie van de HPA-as aan? We vermoeden het laatste. De mate van HPA-as dysfunktie correleert met de ziekte-duur, wat suggereert dat de pathologie van CVS HPA-as hypofunktie veroorzaakt. Bijkomend: pogingen om CVS-symptomen te behandelen met corticosteroïden bleken niet doeltreffend te zijn, wat suggereert dat HPA-as dysfunktie een gevolg, eerder dan een oorzaak, is van CVS. Bovendien kunnen inflammatoire cytokinen zoals IL-1b de release van ‘corticotropin-releasing factor’ (het hypothalamus-hormoon dat ACTH-afgifte aandrijft) moduleren, wat mogelijks de lange-termijn homeostase van de HPA-as wijzigt.

Andere aspecten van endocriene fysiologie kunnen een belangrijk onderdeel vormen voor het verklaren van de ontwikkeling van CVS, namelijk de uitgesproken geslacht-bias bij CVS en verwante aandoeningen. Exacte cijfers variëren maar ten minste 75% van de CVS-patiënten is vrouwelijk. Deze bias kan ten minste gedeeltelijk toe te schrijven zijn aan een duidelijk verschil tussen de geslachten qua immuun-modulatie door glucocorticoïden. Deze hormonen hebben een krachtiger immunosuppressief effekt op vol-bloed preparaten afkomstig van mannen dan op cellen afkomstig van vrouwen; een effekt dat nog verergert door de anticonceptie-pil. Met andere woorden: er is bewijs dat leukocyten afkomstig van mannen meer gevoelig zijn voor de immunosuppressieve effekten van corticosteroïden dan leukocyten afkomstig van vrouwen. Hoewel Het exact mechanisme achter dit verschil niet is opgehelderd, kan het een aanwijzing zijn voor het verklaren van de geslacht-bias bij CVS en verwante aandoeningen. Concreet: als een funktioneel verschil tussen het immuunsysteem van mannen en vrouwen resulteert in een neiging tot een intense pro-inflammatoire respons op infektie bij vrouwen, en CVS steunt op een inflammatoire pathofysiologie, kan dit geslacht-verschil de gerapporteerde sex-bias van CVS verklaren.

Het gebruik van graduele inspanning therapie en cognitieve gedrag therapie bij de behandeling van CVS

Twee therapeutische interventies zijn wijdverspreid bij het management van CVS – CGT en GOT. CGT is de training van CVS-patiënten om blootstellingen en denk-processen in hun dagelijks leven te herkennen die symptomen verergeren, om strategieën te ontwikkelen of de impact er van te beperken. Slechts 20-40% van de patiënten melden echter een verbetering na cognitieve gedrag-therapie, en hoewel het een aantal voordelen qua symptoom-scores oplevert, is niét aangetoond dat het aantal genezingen verhoogt. Ter vergelijking: GOT is het gebruik van een graduele toenemende fysieke inspanning met als doel de tolerantie voor fysieke inspanning te verbeteren, alsook de symptomen te verlichten. De waarde van het gebruik van GOT bij CVS werd echter in vraag gesteld in het licht van het bewijs dat GOT op z’n best een marginaal voordeel oplevert en in sommige gevallen de symptomen verergert. Nunez et al. toonden aan dat GOT geen consistent voordeel qua leven-kwaliteit oplevert, maar de pijn en de scores qua lichamelijk funktioneren voor veel patiënten verergert [Clin Rheumatol (2011) 30(3): 381-9]. […]

Het effekt van inspanning op het immuunsysteem en neurale fysiologie is complex. Er is substantieel bewijs dat de effekten dosis-afhankelijk zijn – aangehouden inspanning-regimes met een geleidelijke verhoging qua inspanning induceren verschillende responsen op een plotselinge inspanning aan hoge intensiteit. Dit bleek een anti-inflammatoir effekt te geven, serum-TNF te onderdrukken en concentraties van serum IL-1 receptor antagonist, oplosbare TNF-receptor en IL-10 te verhogen door de werking van IL-6. Dit immunomodulerend effekt wordt aangedreven door mechanische stress opgelopen door skelet-myocyten, die de cellulaire bron zijn van het verhoogd IL-6 dat wordt gezien bij personen die zich regelmatig inspannen. De aanmaak van serum IL-6 is evenredig met inspanning-duur, intensiteit en uitgeoefende kracht. Terwijl IL-6 klassiek wordt beschouwd als een pro-inflammatoir cytokine, is er bewijs dat het een substantiële anti-inflammatoire werking op het immuunsysteem heeft, het stimuleert de produktie van IL-1 receptor antagonist en IL-10, zonder de produktie van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF of IL-1b te verhogen. Bovendien vertonen zowel IL-6 ‘knock-out’ muizen en muizen die werden behandeld met anti-IL-6 monoklonale antilichamen een verhoogde basale serum TNF-concentratie. Daarom kan IL-6 produktie door myocyten in reaktie op fysieke stress een anti-inflammatoire werking uitoefenen op het immuunsysteem. Er is ook meer direct bewijs van een fysiologisch relevante anti-inflammatoire werking – een voorafgaand regulier oefen-programma vermindert de TNF-respons op een Escherichia coli aanval in muis-modellen. Men moet echter de potentiële pro-inflammatoire effekten van inspanning ook overwegen. Inspanning verhoogt het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, neutrofielen en NK-cellen, terwijl abrupte inspanning met hoge intensiteit de produktie van pro-inflammatoire cytokinen induceert. Bij gezonde individuen houden de pro- en anti-inflammatoire effekten van inspanning elkaar ongeveer in evenwicht en ontwikkelen er zich geen significante schadelijke effekten. Bij personen met onderliggende inflammatoire toestanden zoals traumatisch letsel, infektie, atopie of auto-immuunziekte, is de balans echter verstoord en heeft inspanning een pro-inflammatoir effekt [Cooper DM, Radom-Aizik S, Schwindt C, Zaldivar Jr F. Dangerous exercise: lessons learned from dysregulated inflammatory responses to physical activity. J Appl Physiol (2007) 103: 700-9; zie:‘Gevaarlijke inspanning]).

Deze overwegingen kunnen een verklaring bieden voor de onbetrouwbare werkzaamheid en mogelijke schadelijke effekten van GOT bij het management van CVS. Als de CVS-pathofysiologie uiteindelijk bij inflammatoire reakties op infektie blijkt te liggen, dan zouden de variabele pro- en anti-inflammatoire effekten van inspanning de ziekte-symptomen óf kunnen verbeteren óf verergeren op een individuele basis. Een verklaring voor deze variabele klinische werkzaamheid kan liggen bij het bestaan van de sub-groepen CVS-patiënten die door onderzoekers werden beschreven. Het kan zijn dat patiënten met minder ernstige aanhoudende perifere inflammatie anti-inflammatoire effekten van inspanning ondervinden, maar dezelfde inspanning pro-inflammatoir is bij patiënten met hogere circulerende cytokine-concentraties leidend tot verergering van de symptomen. Wat ook de verklaring is, het gebruik van GOT bij het management van CVS wordt sterk betwijfeld, en er bestaat een behoefte aan een methode om patiënten die slecht reageren op inspanning te identificeren en er zou moeten worden geadviseerd om GOT te vermijden.

Interventies om de symptomen van CVS te verbeteren

Als, zoals hierboven voorgesteld, CVS een neuro-immunologische oorsprong heeft, dan zouden anti-inflammatoire behandel-opties effektief kunnen blijken bij het verlichten van de ziekte-symptomen bij de patiënten. Daarom bestaat de behoefte om de effektiviteit van centraal-werkende anti-inflammatoire middelen bij het management van CVS te beoordelen.

We hebben met name interesse in het gebruik van anti-TNF middelen (infliximab en etanercept), aangezien Tobinick et al. hebben aangetoond, vooralsnog enkel in ‘open trial’, dat toediening van etanercept een snelle en drastische verbetering oplevert bij klinische tekenen van Alzheimer’s, een andere ziekte waar een neuro-inflammatoire mechanisme steeds meer betrokken blijkt. Etanercept werkt als een ‘pseudo’-receptor voor TNF, waardoor het de werking van dit cytokine in vivo neutraliseert, terwijl infliximab een monoklonaal antilichaam is dat zich ook bindt aan en de funktie belemmert van TNF. Het wordt gebruikt als onderdeel van het management van een brede waaier aan inflammatoire aandoeningen, en dus stellen wij voor dat het precedent qua gebruik ervan door Tobinick et al. [Tobinick E. Perispinal etanercept: a new therapeutic paradigm in neurology. Expert Rev Neurother (2010) 10: 985-1002] voldoende rechtvaardiging is om het gebruik ervan naar CVS-patiënten uit te breiden. Verder heeft onderzoek door Tobinick et al. aangetoond dat de toegankelijkheid tot de hersenen door grote, polaire [met positieve en negatieve pool] medicijnen mogelijks kan worden overwonnen door de patient een periode in een positie te brengen waarin het hoofd onder het hart wordt geplaatst, na toediening van het geneesmiddel in de vertebrale veneuze plexus [netwerk van kleine bloedvaatjes dat in, om en langs het wervelkanaal ligt], waarin de intraspinale [wervelkolom] en radiculaire [zenuw-wortel] aderen uitmonden. Het ontbreken van kleppen in deze veneuze circulatie laat tijdelijke regionale bidirectionele stroom [in twee richtingen] toe, waardoor het medicijn aan de plexus chorioideus [gebieden aan de rand van hersen-ventrikels waar hersenvocht wordt aangemaakt] wordt aangeboden waar naar het cerebrospinaal vocht kan gaan. Dier-modellen hebben getoond dat het plaatsen van het hoofd onder het hart na toediening van een medicijn zoals hierboven beschreven, de introductie toelaat van radioaktief gelabeld etanercept in het cerebrospinaal vocht. Deze methode werd uitgebreid naar menselijke patiënten in kleinschalige proeven met het gebruik van etanercept voor de behandeling van Alzheimer’s, en de vastgestelde snelle verbetering van de symptomen werd toegeschreven aan dit aspect van cerebrale veneuze fysiologie. We zien ook waarde in soortgelijke beoordelingen van andere anti-inflammatoire geneesmiddelen, ervan uitgaande dat ze geen significante neurotoxiciteit vertonen en in staat zijn om een effeciënte concentratie in het cerbrospinaal vocht en brein-parenchym te bereiken.

Zoals echter eerder vermeld, hebben een aanzienlijk deel van de CVS-patiënten een chronische infektie die kan bijdragen tot de ziekte-symptomen. Anti-TNF middelen kunnen dergerlijke infekties verergeren en nadelig zijn voor patiënten indien ze niet zorgvuldig worden gebruikt. Het zou daarom verstandig zijn om te zoeken naar eventuele chronische infektie bij CVS-patiënten en deze te behandelen vooraleer een regime met anti-TNF middelen te starten.

Besluiten

De individuele en maatschappelijke lasten van CVS en verwante aandoeningen zijn aanzienlijk. Schattingen voor Australië zijn er niet maar prognoses wijzen erop dat CVS alleen de Amerikaanse economie boven de negen miljard dollar per jaar kan kosten aan verloren produktiviteit. CVS en verwante aandoeningen zijn slopende en hardnekkige aandoeningen die vaak bij toeslaan patiënten in een periode van hun leven waar ze anders het meest economisch en sociaal produktief zouden worden. Deze ziekten eisen ook een enorme persoonlijke tol, wat vaak leidt tot depressie en een slechte geestelijke gezondheid. Tot op heden bleven pogingen om CVS te behandelen zonder veel succes, en de research- en medische gemeenschap hebben moeite om vooruitgang te boeken bij het opstellen van een allesomvattend model voor de pathogenese van deze aandoeningen. De in deze ‘review’ geboden hypothese, dat CVS een gevolg is van de aanwezigheid van inflammatoire mediatoren in de hersenen, zorgt voor een uitgebreide uitleg van CVS-pathofysiologie. Dit uniek perspectief sluit aan bij een grote hoeveelheid experimentele gegevens over CVS, tot een samenhangend model van de pathofysiologie, waarvan we hopen dat het een basis biedt voor de ontwikkeling van effektieve behandelingen voor het syndroom.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: