M.E.(cvs)-wetenschap

maart 12, 2011

Ryanodine receptor & inspanning

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 1:15 pm
Tags: , , , ,

Enige tijd geleden gaven we al informatie mee over het werk van Prof. Marks van ‘Columbia University’ die vond dat dat vermoeidheid ten gevolge inspanning wordt veroorzaakt door calcium dat lekt binnenin spier-cellen. (zie: ‘Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit’).

In het kort: Het ryanodine-receptor ionkanaal-complex (RyR; een groep proteïnen die de afgifte van calcium in spiercellen tijdens samentrekking reguleren) ondergaat veranderingen tijdens felle inspanning zodat deze ‘lek’ raken en de spieren vermoeid raken. Blokkeren van dit proces d.m.v. medicijnen (S-107, JTV-519)die het Ca2+ kanaal stabiliseren, die de binding van calstabine op de RyR tijdens inspanning bewaren, zouden de inspanning-capiciteit kunnen verhogen.

Er werd duidelijk gemaakt wat op cellulair niveau gebeurt in de spieren van muizen en mensen tijdens inspanning. Het medicijn werd in de studie uit 2008 enkel bij muizen gebruikt maar daar werd de ‘lekkage’ van de complexen geblokkeerd en kon een inspanning langer worden aangehouden.

Marks is niet echt happig om te communiceren over zijn bevindingen… Columbia verkreeg een patent (omvat o.a. skelet-spier vermoeidheid, inspanning-geïnduceerde skelet-spier vermoeidheid, musculaire dystrofie) voor deze klasse medicijnen en gaf een licentie aan een ‘start-up’ bedrijfje, Armgo Pharma (hebben het op hun website ook over mogelijkheden bij skelet-spier aandoeningen én cognitieve funktie), uit New York; waarvoor hij een ‘consultant’ is.

Uit onderstaande (selektie van de vele) ‘abstracts’ blijkt dat het onderzoek hieromtrent verder gaat maar wij willen mede-patiënten en de Ryanodine Receptor experten hier zeker nog eens attent op maken en aanmoedigen dit te onderzoeken bij M.E.(cvs)…

 

Pflugers Arch. 2010 Jul;460(2):467-80

Ryanodine receptor channelopathies

Betzenhauser MJ, Marks AR

Department of Physiology, Clyde and Helen Wu Centre for Molecular Cardiology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY 10032, USA

Ryanodine receptoren (RyR) zijn intracellulaire Ca2+-doorlaatbare kanalen die de afgifte van Ca2+ leveren die nodig is voor de samentrekking van skeletale en cardiale spieren. RyR1 ligt aan de basis van skelet-spier contractie, en RyR2 vervult deze rol in de hart-spier. De laatste 20 jaar werden verscheidene mutaties in beide RyR isoformen geïdentificeerd en gelinkt met ziekten van de skeletale en hart-spieren. Kwaadaardige hyperthermie [erfelijke ziekte waarbij algemene verdoving de lichaam-temperatuur snel laat stijgen en de spieren fel gaan samentrekken], ‘central core disease’ [erfelijke myopathie waarbij mitochondrieën ontbreken in het centrum van veel spiervezels] en catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie [erfelijke aandoening die zich uit als inspanning-gebonden of door stress (catecholaminen) uitgelokte ventriculaire ritme-stoornissen] bleken genetisch verbonden met mutaties in RyR1 of RyR2. RyR channelopathieën zijn dus van belang omdat ze significante ziekten bij mensen veroorzaken en model-systemen bieden die kunnen worden bestudeerd om de strukturele werking van deze ion-kanalen te verduidelijken.

[Uit het artikel…

Hier wordt gewag gemaakt van een derde RyR isoform: “Bij zoogdieren zijn er drie isoformen (RyR1, RyR2 & RyR3) die subtype-specifieke weefsel-expressie vertonen. RyR1 is de voornaamste isoform skelet-spieren, RyR2 het exclusieve subtype in hart-myocyten. RyR1 en RyR2 zijn vereist voor myocyten-contractie, de rol van RyR3 is minder duidelijk, hoewel deze isoform aanwezig is bij de vroege skelet-spier ontwikkeling een een rol bij leren en geheugen werd voorgesteld [Balschun D, Wolfer DP, Bertocchini F, Barone V, Conti A, Zuschratter W, Missiaen L, Lipp HP, Frey JU, Sorrentino V. Deletion of the ryanodine receptor type 3 (RyR3) impairs forms of synaptic plasticity and spatial learning. EMBO J (1999) 18: 5264–5273].”

S-107 stabiliseert RyR-calstabine interakties, maar anders dan JTV-519 [blokkeert ook Na+, K+ kanalen in hart-myocyten], vertoont het geen aktiviteit op honderden GPCRs [‘G-protein coupled receptors’], ion-kanalen of enzymen.]

 

Adv Pharmacol. 2010;59:1-30

The ryanodine receptor in cardiac physiology and disease

Kushnir A, Marks AR

Department of Physiology and Cellular Biophysics, Clyde and Helen Wu Centre for Molecular Cardiology, College of Physicians and Surgeons of Columbia University, New York, NY, USA.

[…] Door de ‘Food and Drug Administration’ goedgekeurde farmacologische therapieën voor hart-falen omvatten diuretica [‘plas-middelen, vocht-afdrijvers’], inhibitoren van het renine-angiotensine systeem [RAS; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie] en β-adrenerge receptor antagonisten [zie ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme]. Vooruitgang op het gebied van research naar de ryanodine receptor (RyR2)/calcium afgifte kanalen bracht veel bij wat betreft hart-fysiologie en de pathogenese van hart-falen. Hier bespreken we de belangrijkste observaties, controverses en ontdekkingen die hebben geleid tot de ontwikkeling van nieuwe stoffen die zich richten op RyR2/calcium release kanalen voor de behandeling van hart-falen […].

[Uit het artikel: “S-107 werd ontdekt bij het identifceren van molekulen met RyR/calstabine stabiliserende eigenschappen gelijkaardig met JTV-519 [een 1,4-benzothiazepine afgeleide] die niet significant interageerden met andere ion-kanalen. […] De therapeutische efficiëntie van S107 werd oorspronkelijk aangetoond in skelet-spieren wanneer een versterkte binding van calstabine op RyR1, en verbeterde spierkracht-ontwikkeling en inspanning-capaciteit werd gevonden [zie eerder: het artikel uit 2008].”]

 

Drug Discov Today Dis Mech. 2010 Summer;7(2):e151-e157

Fixing ryanodine receptor Ca leak – a novel therapeutic strategy for contractile failure in heart and skeletal muscle

Andersson DC, Marks AR

Department of Physiology and Cellular Biophysics, Clyde and Helen Wu Centre for Molecular Cardiology, College of Physicians and Surgeons of Columbia University, New York, NY 10032, USA

Een kritieke component bij het regeluren van de samentrekbaarheid van hart- en skelet-spieren is de afgifte van Ca2+ via ryanodine receptor (RyR) Ca2+-kanalen in het sarcoplasmatisch reticulum [SR; sarcoplsama = vloeistof die de myofibrillen van dwarsgestreepte spiervezels omgeeft]. Bij hart-falen en myopathie werd gevonden dat de RyR overmatig gefosforyleerd of genitrosyleerd is, en verarmd wat betreft het RyR-stabiliserend proteïne calstabine (FK506 bindend proteïne 12/12.6) [FKBP12 & FKBP12.6 = calstabine-1 & calstabine-2; stabiliseren RyR1 & RyR2]. Dit her-modelleren van het RyR ionkanaal-complex resulteert in een intracellulair SR Ca2+-lek en gestoorde contractiliteit. Ondanks vooruitgang bij de behandeling van hart-falen, zijn er nog zeer hoge sterfte-cijfers voor deze ziekte. Bovendien zijn farmacologische behandelingen voor spier-zwakte en myopathie bijna onbestaand. Van een nieuwe klasse van RyR-stabiliserende medicijnen, rycals, die Ca2+-lekkage reduceren door het stabiliseren van de RyR kanalen, dank zij het behouden van de RyR-calstabine interaktie, werd getoond dat ze de samentrekbaarheid van hart- én skelet-spieren verbeteren. Dit biedt een nieuwe therapeutische strategie voor de behandeling van contractie-problemen in de hart- en skelet-spier.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: