M.E.(cvs)-wetenschap

februari 4, 2011

Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:56 am
Tags: , , , , ,

Op deze paginas hadden we het al over de mogelijke relatie van microglia met (de inflammatie verbonden met) M.E.(cvs) (zie ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’; en de stukken omtrent TGF-β). Op het ‘International Science Symposium for Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome’ in december 2010 aan de ‘Bond University’, Gold Coast, Queensland Australia (in samenwerking met het ‘Alison Hunter Memorial Foundation’) was er een duidelijke aanwezigheid van onderzoekers die hun ideëen en werk daaromtrent hebben gepresenteerd. We halen enkele interessante zaken daaromtrent aan uit een kort overzicht door dr Rosamund Vallings (ANZMES: ‘Associated New Zealand M.E. Society’) aan.

Het mag duidelijk zijn dat meerdere researchers de door ons eerder aangehaalde wegen bewandelen maar niettegenstaande de aanwijzingen zijn onderzoeken bij M.E.(cvs) er dus nog niet geweest, laat staan dat er duidelijk bewijs is voor betrokkenheid bij de ziekte… Werk aan de winkel!

 

 

Hugh Perry [‘School of Biological Sciences, University of Southampton’, V.K.; professor Experimentele Neuropathologie, researcher CZS-inflammatie] besprak de adaptieve and maladaptieve componenten van wat hij beschrijft als ‘ziekte-gedrag’. [zie elders op deze paginas; bv. ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie] Hij focuste dan op het taalgerbuik met betrekking ‘ziekte’ in verband met de manier waarop systemen zich gedragen tijdens inflammatie, bv. ‘zich ziek voelen’ met pijn en koorts. Hij beschreef ziekte-gedrag als een georganiseerde strategie die niet ‘slecht’ is. Infektie leidt tot een inflammatoire respons met afgifte van cytokinen, die dan met het brein communiceren en symptomen zoals malaise, koorts en neerslachtigheid veroorzaken. Systemische inflammatie aktiveert selektieve hersen-gebieden, met verschillende uitdagingen die verschillende gebieden aktiveren. Dit mechanisme werkt via de macrofagen in de hersenen via de bloed-hersen-barrière. Endotheliale cellen communiceren met de macrofagen via de microglia. Dit is een belangrijk deel van homeostase en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.

Hij sprak dan verder over chronische neurologische ziekte wanneer microglia in aantal en qua aktivatie verhogen, en ‘voorbereid’ [ge-‘primed’] worden. Buitensporig ziekte-gedrag komt dan voor bij degenen met chronische hersen-ziekte, in respons op infektie. De microglia geven zeer makkelijk cytokinen af als ze reeds ge-‘primed’ zijn. Er onwikkelt zich een maladaptief mechanisme.

Een studie omvatte de follow-up van 300 patiënten met Alzheimer’s (2-maandelijks gedurende 6 maand). Degenen met een infektie vertoonden een snellere mentale achteruitgang, terwijl zij die geen infektie hadden geen verandering vertoonden. Ander ‘gedrag’ veranderde ook sterk ten gevolge infektie. Hij beschreef obesitas, roken, leeftijd en grijs haar als allemaal bijdragend tot vervroegde Alzheimer’s aangezien deze allemaal inflammatoire effekten hebben. Hij besloot met te zeggen dat systemische infekties leiden tot vervorming en maladaptie bij ziekte-gedrag, omwille van de ge-‘primed’e microglia. Dit leidt op z’n beurt tot versnelde progressie van hersen-ziekte. Hij zei dat een vaccinatie kan worden gebruikt als uitdaging om veranderingen te demonstreren. Funktionele MRI heeft meer nut bij het detekteren van deze veranderingen.

De kwestie van ‘ziekte-gedrag als terminologie werd door sommigen als een stap achteruit beschouwd en zou onpopulair kunnen zijn bij patiënten; Perry verklaarde zijn redenering echter heel duidelijk.

 

Professor V. Hugh Perry verduidelijkte (persoonlijke communicatie):

Het idee waarvan ik denk dat interessant kan zijn voor de CVS/M.E.-gemeenschap werd ontwikkeld in het kader van neurodegeneratieve ziekte maar zou toepasbaar kunnen zijn in andere contexten zoals bv. CVS/M.E. Signalisering van een perifere infektie naar het brein, wat leidt tot belangrijke veranderingen zoals koorts, neerslachtigheid, malaise, enz. is afhankelijk van de integriteit en de status van immuun-cellen in de hersenen – de microglia. De symptomen van ziekte gedurende een infektie zijn een evolutionair zeer oud en belangrijk deel van overleving-mechanismen. Maar, als de microglia in de hersenen reeds “geaktiveerd/aangezet” zijn door een pathologie of proces in het brein (ge-’primed’), dan zal het signaal vanuit de periferie na een (zelfs een milde) infektie, een groter effekt hebben op de hersenen en overdreven veranderingen teweegbrengen. Het is een eenvoudig idee maar lijkt waar te zijn bij Alzheimer’s en misschien in een aantal andere situaties (ouder-worden, M.S., enz. Als individuen worden blootgesteld aan een virale infektie of andere aanval, kunnen sommigen meer vatbaar zijn dan anderen voor het ge-‘primed’ zijn van de microglia en zo CVS/M.E. ontwikkelen. Het is [nog] maar een hypothese maar zou te testen moeten zijn.

He werk van Hansson et al. focust op een andere niet-neuronale cel (astrocyten) maar er is een nauwe communicatie tussen de twee. Men zou kunnen spreken over variaties op een thema.

De notie dat microglia [zouden] ge-‘primed’ zijn bij CVS is iets dat we hopen te bekijken via het bestuderen van de impact of courante infekties op individuen met CVS: men zou hetzelfde kunnen verwachten als we beschreven bij degeneratieve ziekte-toestanden, nl. een overdreven ziekte-respons. Dit kan echter wat tijd vergen gezien financiering moeilijk is.

 

Annual Review of Immunology Vol. 27: 119-145 (2009)

Microglial Physiology: Unique Stimuli, Specialized Responses

Richard M. Ransohoff1 & V. Hugh Perry2

1Neuroinflammation Research Centre, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio 44195

2School of Biological Sciences, University of Southampton, Southampton SO16 7PX, UK

Microglia [de macrofagen van het CZS] hebben in normale gezonde hersenen een apart fenotype geïnduceerd door molekulen die tot expressie komen op of worden gesecreteerd door naburige neuronen en astrocyten, en dit fenotype wordt ten dele behouden op grond van de exclusie van serum-componenten door de bloed-hersen-barrière. Microglia zijn continu aktief, waarbij hun processen hun lokale micro-omgeving aftasten en controleren. De microglia veranderen snel hun fenotype in respons op elke verstoring van de homeostase van het zenuwstelsel en worden gewoonlijk als geaktiveerd aangeduid op basis van de veranderingen in hun morfologie of expressie van cel-oppervlakte antigenen. Een schat aan gegevens toont aan dat de microglia zeer diverse effector-funkties hebben, overéénkomstig met macrofagen-populaties in andere organen. […]

Nat Rev Neurol. 2010, 6(4):193-201

Microglia in neurodegenerative disease

Perry VH, Nicoll JA, Holmes C

School of Biological Sciences, University of Southampton, Building 62, Boldrewood Campus, Southampton SO16 7PX, UK

Microglia […] zijn bijzonder gevoelig voor hersen-letsel en -ziekte, waarbij hun morfologie en fenotype verandert om zich aan te passen aan de zogenaamde geaktiveerde status in respons op pathophysiologische aanvallen in het brein. Morfologisch geaktiveerde microglia, zoals andere weefsel-macrofagen, hebben verschillende fenotypes, afhankelijk van de aard van het weefsel-letsel. Microgliale responsiviteit op letsels suggereert dat deze cellen het potentieel hebben te dienen als diagnostische merkers voor ziekte-aanvang of -progressie, en zouden kunnen bijdragen aan de uitkomst van neurodegeneratieve ziekten. De persistentie van geaktiveerde microglia lang na acuut letsel en bij chronische ziekte suggereert dat deze cellen een aangeboren immuun-geheugen hebben voor weefsel-letsel en degeneratie. Het microglia-fenotype wordt ook gemodificeerd door systemische infektie of inflammatie. Bewijs uit enkele pre-klinische modellen toont dat systemische manipulaties ziekte-progressie kunnen verbeteren, hoewel data van andere modellen er op wijst dat systemische inflammatie ziekte-progressie verergert. Systemische inflammatie is geassocieerd met een daling qua funktie bij patiënten met chronische neurodegeneratieve ziekte, acuut en op lange termijn. Het feit dat ziekten met een chronische systemische inflammatoire component risico-factoren zijn voor Alzheimer’s impliceert dat er wederzijdse communicatie is tussen systemische inflammatie en microglia in het CZS.

————————-

Dominic O’Donovan (Cambridge, V.K.), een neuropatholoog, stelde de resultaten voor van de autopsie van 4 patiënten die van een specialist de diagnose CVS hadden gekregen. [Bij één ervan werd in het ruggemerg en het brein een overmaat corpora amylacea (kleine korrels in neuroglia, bestaande uit gedegenereerde cellen) gevonden (meer dan bij normaal ouder-worden). Er waren ook intermediaire filamenten (filament-eiwitten van het cytoskelet die de span-krachten evenredig over een weefsel verdelen zodat geen cellen kapot gaan) nauw verwant met gliale cellen. (Immunohistochemische kleuring van bepaalde gliale fibrillaire proteïnen, die zich op voor astrocyten specifieke intermediaire filamenten bevinden, kunnen bepaalde (tumor)cellen identificeren.)]

————————-

Douglas Feinstein (Chicago, V.S.) presenteerde een studie over noradrenergische behandelingen voor neuro-degeneratieve ziekten. Gliale cellen worden geaktiveerd en produceren neurotoxinen, die neuronale schade en infiltratie van leukocyten in het CZS induceren. Noradrenaline reguleert gliale inflammatoire responsen, oefent neuro-protectieve effekten uit en helpt de integriteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) te bewaren. Ontregeling van noradrenaline-signalisering zou ziekte kunnen verergeren. De veronderstelde verminderingen qua noradrenaline verhogen inflammatoire responsen, de amyloïde belasting en neurotrope factoren. Noradrenaline wordt hoofdzakelijk geproduceerd in de locus coeruleus [LC; centrale hoofd-kern in de hersenstam, betrokken bij de regulering van emoties, aktivatie-toestand van de hersenen en het slaap-waak ritme]. Dit deel van de hersenen is beschadigd bij Alzheimer’s en Parkinsonisme. Verlies van LC correleert met de vorming van plaque [eiwit-afzettingen bij Alzheimer’s] en het aantal verwevingen. De vraag werd gesteld: “Verbetert het verhogen van noradrenaline in het CZS de zaken?”.

Het medicijn Droxidopa [L-DOPS (L-threo-dihydroxyfenylserine)] is een voorloper van noradrenaline. Testen met dit medicijn bevinden zich in fase 3 wat betreft neurogene orthostatische hyopotensie. In muizen leidt het tot verbetering qua plaques en leren. Dit medicijn, dat wordt gebruikt bij M.S. en experimentele auto-immune encefalmyelitis (EAE), gaf stabilisatie vergeleken met controles. Deze test geeft aan dat de LC significant is beschadigd bij in M.S. and EAE. Noradrenaline-therapieën moeten worden overwogen als er misschien ook LC-verstoring is bij CVS.

 

J Neuroimmune Pharmacol. 2010, 5(2):252-9

Increasing CNS noradrenaline reduces EAE severity

Simonini MV, Polak PE, Sharp A, McGuire S, Galea E, Feinstein DL

Department of Anesthesiology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA

De endogene neurotransmitter noradrenaline (NA) oefent krachtige anti-inflammatoire effekten uit in gliale cells en biedt neuroprotectie tegen excitatorische en inflammatoire stimuli. Deze eigenschappen suggereren de mogelijkheid dat het verhogen van NA in het centraal zenuwstelsel (CZS) nuttig kan zijn bij neurologische ziekten en aandoeningen met een inflammatoire component. We testten hier deze mogelijkheid door de consequenties te onderzoeken van het selektief moduleren van NA-waarden in het CZS op de ontwikkeling van klinische tekenen in experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE). In muizen geïmmuniseerd met myeline oligodendrocyt glycoproteïne [MOG] peptide [een dier-model voor M.S. en chronische ziekten van het centraal zenuwstelsel] ter ontwikkeling van een chronische ziekte, verergerde een voor-behandeling, om selektief NA-waarden in het CZS uit te putten, de klinische scores. Verhoging van NA-waarden gebruikmakend van de selektieve NA-heropname inhibitor atomoxetine beïnvloedde de klinische scores niet, terwijl behandeling van geïmmuniseerde muizen met de synthetic NA-voorloper L-threo-3,4-dihydroxyfenylserine (L-DOPS) verdere verslechtering voorkwam. In tegensteling hiermee leidde de behandeling van muizen met een combinatie van atomoxetine en L-DOPS tot significante verbetering qua klinische scores vergeleken met de controle-groep. De combinatie-behandeling reduceerde astrocyt-aktivatie in de molekulaire laag [vezel-rijke, buitenste laag met weinig cellen] van het cerebellum [kleine hersenen] (vastgesteld via kleuring voor gliaal fibrillair proteïne [zie hierboven]) maar beïnvloedde Th1 of Th17 type cytokine-produktie door milt T-cellen niet. Deze gegevens suggereren dat selektieve verhoging NA-waarden in het CZS van nut kan zijn bij EAE en Multipele Sclerose zonder de perifere immuun-responsen te beïnvloeden.

 

Dr. Charles Lapp van het ‘Hunter Hopkins Centre’ (Philadelphia), voormalig lid van de ‘American Association for CFS’ en medisch adviseur voor de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’, leidt een farmacologische studie met Droxidopa (merknaam: Northera) bij CVS-patiënten die symptomen vertonen van neuraal gemedieerde hypotensie (een subgroep dus). De hypothese is dat Droxidopa zou kunnen helpen bij chronische vermoeidheid symptomen. De resultaten worden verwacht eind 2011…

————————-

Doina Ganea (Philadelphia, V.S.) sprak over Vaso-aktief Intestinaal Peptide (VIP), een endogene en exogene immunomodulator. VIP downreguleert de aangeboren immuun-respons via het inhiberen van de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en stikstof-oxide door geaktiveerde macrofagen, microglia en dendritische cellen. Het beïnvloedt ook de adaptieve immuun-respons via het reduceren van de co-stimulerende capaciteit van antigen-presenterende cellen [De binding van een T-cel met een antigen-presenterende cel (APC) is op zich niet genoeg om de T-cel te aktiveren en die om te vormen een effector-cel. Om geaktiveerd te worden moet de T-cel niet alleen binden met het antigen via zijn TCR (T-cel receptor) maar ook met een tweede signaal – co-stimlator – van de APC. Ontbreken van het ‘tweede signaal’ leidt tot apoptose van de T-cel.] en het induceren van Th2-type responsen [Th1 naar Th2 omschakeling laat intracellulaire pathogenen toe opsporing te ontwijken, veroorzaakt allergie. Dr Cheney zegt bv. “CVS-patiënten zijn Th2 geaktiveerd. Ze over-reageren op toxinen, allergenen, normale bakterieën en parasieten, en onder-reageren op virussen, gisten, kanker en intracellulaire bakterieën.”.]. Ze had bij meerdere ziekten, zoals collageen-geïnduceerde arthritis en auto-immune encefalomyelitis gekeken en had dendritische cellen gegenereerd in aanwezigheid van VIP/PACAP als immunomodulerende agentia gebruikt, met positieve resultaten. [zie ook:Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’]

 

J Neuroimmune Pharmacol. 2006, 1(4):400-9

A novel mechanism for immunosuppression: from neuropeptides to regulatory T-cells

Ganea D, Gonzalez-Rey E, Delgado M

Department of Physiology, Temple University School of Medicine, 3420 N. Broad St., Philadelphia, PA 19140, USA

Vasoaktief intestinaal peptide (VIP), een goed-gekend immunoregulerend neuropeptide, beïnvloedt aangeboren en adaptieve immuniteit, en werkt als een belangrijke anti-inflammatoire factor in dier-modellen voor auto-immune ziekten. VIP downreguleert de aangeboren immuun-respons door het inhiberen van de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en and stikdtof-oxide door geaktiveerde macrofagen, microglia en dendritische cellen. VIP beïnvloedt de adaptieve immuun-respons door het reduceren van de co-stimulerende capaciteit van antigen-presenterende cellen door het preferentieel induceren van Th(2)-type responsen. Dit wordt verwezenlijkt door preferentiële Th(2) differentiatie, verhoogde overleving van Th(2) effectoren en de inductie of Th(2)-aantrekkende chemokinen. We ontdekten een nieuw mechanisme voor het immunosuppressieve effekt van VIP waarbij de generatie van antigen-specifieke regulerende T-cellen (Treg) betrokken zijn via de inductie van tolerogene [aanleiding gevend tot immunologische tolerantie] dendritische cellen (tDC) [Dendritische cellen zijn een type wbc, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren. Tolerantie is het proces waarbij het immuun-systeem een antigen niét aanvalt.]. We bekijken hier de VIP-geïnduceerde generatie van Treg in vivo én in vitro, en het gebruik van VIP-gegenereerde Treg in twee modellen voor of auto-immuniteit […].

 

Uit het artikel over fosfodisterase-inhibitoren: “PACAP en VIP hebben een sleutel-rol bij de de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP) die de regulatoire T-cel (Treg) en andere immuun-funkties beïnvloedt. Fosfodiesterase enzymen (PDEs) katalyseren cAMP en PDE-inhibitoren (PDEIs) behouden cAMP waarden, en hebben bewezen en goed-gekend therapeutisch nut in dier-modellen zoals experimentele allergische encefalomyelitis (EAE).” (Staines DR et al. 2009)

Aan de ‘Charles Drew University of Medicine and Science’ (L.A.) liep tot eind 2010 een studie naar het effekt van Sildenafil (Viagra) op vermoeidheid funktionele status en cerebrale doorbloeding bij patiënten met CVS. Hoofd-onderzoeker: Prof. Ted Friedman…

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: