Gliale Cellen, Astrocyten & M.E.
In Chaudhuri en Behan’s artikel ‘In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome’ (Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Sep;71(3):181-3) werd reeds geopperd dat de gestegen choline in hersenen van CVS-patiënten kan worden beschouwd als een merker voor verhoogde cel-membraan turn-over verbonden met gliosis. [zie ‘Metabole veranderingen…’]
Er bleken eerder al aanwijzingen voor verbanden tussen gliale cellen en CVS-dysfunkties/-symptomen. Tijd dus om hier wat aandacht aan te besteden en mogelijks enkele onderzoekers op ideëen te brengen…
Glia-cellen zijn niet-neuronale componenten van het centraal zenuwstelsel die nauw interageren met neuronen (en met mekaar). Ze omvatten astrocyten, oligodendroctyen en microglia-cellen; ze spelen een belangrijke rol bij neuro-protektie. Door hun detoxificatie van glutamaat bv. beschermen ze cellen tegen beschadiging. Glia-cellen secreteren ook trofische factoren die bescherming blijken te bieden tijdens cerebraal zuurstof-gebrek. Doordat ze in staat zijn overmatig kalium van neuronen over te hevelen, reguleren ze ook het kalium-niveau.
De meeste glia-cellen zijn astrocyten die de uiteinden van synapsen omgeven en endotheliale cellen in de capillaire bloedvaten omranden. Ze helpen voedingsstoffen en metabolieten uit het bloed in de neuronen te verplaatsen en spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de extracellulaire concentraties ionen, metabolieten en neurotransmitters, en bij het ondersteunen van neuronale funktie. Olidgodendrocyten vormen myeline, een substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen [prikkels], betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen. Door het continu monitoren van de neurale micro-omgeving, reageren microglia snel op pathologische veranderingen in hun micro-milieu door produktie van cytokinen en/of trofische factoren. [Hansson E & Rönnbäck L; ‘Glial neuronal signaling in the central nervous system; FASEB (2003) 17, 341-348]
Herstelling of aktivatie van glia-cellen gebeurt dikwijls in respons op weefsel-beschadiging in de hersenen. Geaktiveerde glia-cellen (zoals astrocyten en de microglia) produceren meerdere cytokinen die, ten minste in het begin, de neuronale schade lijken te verbeteren. Chronische glia-cel aktivatie schijnt echter een cascade van gebeurtenissen te veroorzaken die resulteert in neuro-degneratie. Gliale aktivatie en cytokine-produktie zijn bv. betrokken bij de progressie van Alzheimer’s. Terwijl voorbijgaande gliale aktivatie bij veel virale encefalopathieën voorkomt, vindt chronische glia-cel aktivatie, om onbekende redenen, plaats bij bv. AIDS [Mrak RE & Griffin S; ‘The role of chronic self-propagating glial response in neurodegeneration: implications for long-lived survivors of human deficiency virus’; Journal of NeuroVirology (1997) 3: 241-246]. De geprocudeerde neurotrofe en immune cytokinen (interleukine-1 door microglia en S100beta door astrocyten) in respons op neuronale cel-dysfunktie of -dood, zouden cellulaire en molekulaire reakties kunnen opwekken resulterend in verdere aktivatie van glia en gliale cytokine-secretie. Een cytokine-cyclus die zichzelf in stand houdt en tot verdere neurodegeneratie leidt, enz. De suggestie dat neuro-degeneratie zou kunnen “doorzetten of progressie maken, zelfs na het succesvol uitroeien van het virus” is intrigerend gezien de viraal-achtige presentatie van symptomen die dikwijls wordt gezien bij het begin van CVS. Ietwat onheilspellend wordt de vraag gesteld of chronische glia-aktivatie een risico op Alzheimer’s kan betekenen…
Chaudhuri en Behan suggereren dus dat schade aan de hersenen deze belangrijke neuro-protektieve cellen in het brein van M.E.(cvs)-patiënten hebben geaktiveerd.
Ander bewijsmateriaal suggereert dat Chaudhuri en Behan wel eens juist zouden kunnen zijn bij hun vaststelling dat herstellende gliose voorkomt. Gliale cellen zijn de belangrijkste bron van TGF-β (transforming growth factor beta, anti-inflammatoir cytokine, inhibeert de release van TNF-α, downreguleert microgliale cytotoxiciteit), dat verhoogd is in serum van M.E.(cvs)-patiënten. Er blijkt ook een effekt van inspanning op serum TGF-beta… [Peterson et. al. 1994, Bennett et. al. 1997, Kennedy et. al. 2004]. TGF-β aktiviteit blijkt in de hersenen dus betrokken te zijn bij (bescherming tegen) neuro-degeneratie [Borlongan et. al. 2001].
Astrocyten maken ook deel uit van de cellen in de hersenen die helpen de bloed-hersen-barrière en de uitwisseling tussen de extracellulaire ruimten in de hersenen en de bloed-capillairen regelen. Zo bepalen ze mee welke stoffen in de hersenen worden toeglaten of niet. Deze eigenschap wordt algemeen gezien als een mechanisme voor het beschermen van de hersenen tegen ongewenste substanties die in het bloed circuleren.
In Zweden bestuderen de researchers Elisabeth Hansson en Lars Rönnbäck van het ‘Institute of Clinical Neuroscience’ (Göteborg) al enkele jaren gliale cellen. Ze stelden een hypothese op waarbij kan worden afgeleid dat ze mogelijks betrokken zijn bij M.E.(cvs). We weten van geen concrete studies in de internationale research-literatuur noch op M.E.-conferenties. De vraag werd (tot op heden zonder antwoord – misschien willen ze hier in stilte aan verder werken) voorgelegd aan deze onderzoekers. Ondertussen volgt hier – om te beginnen – een overzicht van relevante artikels…
*************************
FASEB J. 2003 17: 341-8
Glial neuronal signaling in the central nervous system
Hansson E, Rönnbäck L
Glia-cellen staan bekend extensief te inter-ageren met neuronale elementen in de hersenen, waarbij ze hun aktiviteit beïnvloeden. Astrocyten verbonden met synapsen integreren neuronale input en geven transmitters af die synaptische gevoeligheid moduleren. Glia-cellen nemen deel aan de vorming en het in heropbouwen van synapsen, en spelen een prominente rol in de bescherming en het herstel van zenuw-weefsel na beschadiging. Opdat glia-cellen aktief zouden deelnemen aan plastische veranderingen bij fysiologische veranderingen en pathologische stoornissen, is uitgebreide specifieke signalisering vereist, zowel binnen enkelvoudige cellen als tussen cellen. De voorbije jaren heeft intensieve research geleid tot onze eerste inzichten i.v.m. deze signalisering. We weten dat er aktieve verbindingen bestaan tussen astrocyten onder de vorm van netwerken die Ca2+– en ATP-signalisering bevorderen; we weten ook dat er intense signalisering plaatsvindt tussen astrocyten, microglia, oligodendrocyten en neuronen, met een serie molekulen die fungeren als signalisering-substanties. De cellen moeten funktioneel geïntegreerd zijn om de enorme dynamieken van en capaciteit voor reconstructie in het zenuwstelsel te vergemakkelijken. In dit artikel, vatten we basis-gegevens over gliale neuronale signalisering samen om inzicht te verstrekken in synaptische modulatie en reconstructie in fysiologie en bescherming en herstel na beschadiging.
————————-
Journal of Neuroinflammation (2004) 1: 22
On the potential role of glutamate transport in mental fatigue
Lars Rönnbäck and Elisabeth Hansson
Mentale vermoeidheid, met verminderde concentratie-capaciteit, is gebruikelijk bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve ziekten, en gaan dikwijls vooraf aan andere belangrijke mentale of fysieke neurologische symptomen. Mentale vermoeidheid maakt revalidatie moeilijker na beroerte, hersen-trauma, meningitis of encefalitis. Aangezien bij deze aandoeningen verhoogde waarden aan pro-inflammatoire cytokinen worden gerapporteerd, wilden we onderzoeken of pro-inflammatoire cytokinen mentale vermoeidheid kunnen induceren of niet en zo ja, via welke mechanismen.
Het is goed bekend dat pro-inflammatoire cytokinen stijgen bij depressie, ‘ziekte-gedrag’ [zie o.a. ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie’] en slaap-deprivatie; welke aandoeningen zijn die worden geassocieerd met mentale vermoeidheid. Bovendien werd een invloed van specifieke pro-inflammatoire cytokinen, zoals interleukine (IL)-1, op leer- en geheugen-capaciteiten geobserveerd in verscheidene experimentele systemen. Aangezien glutamaat-signalisering cruciaal is voor opname van en informatie-verwerking in de hersenen, en wegens de centrale rol van glutamaat in het hersen-metabolisme, zouden dynamische veranderingen in de glutamaat-transmissie van pathofysiologisch belang kunnen zijn bij mentale vermoeidheid. Gebaseerd op deze literatuur en waarnemingen in ons eigen laboratorium en dat van anderen, aangaande de rol van astroglia-cellen bij de fijnregeling van glutamaat-neurotransmissie, stellen we de hypothese voor dat de pro-inflammatoire cytokinen tumor necrose factor-α, IL-1ß en IL-6 zouden kunnen betrokken zijn bij de pathofysiologie van mentale vermoeidheid door hun vermogen de opruiming van extracellulair glutamaat door astroglia te verminderen, hun desintegratie van de bloed-hersen-barrière, en effekten op astroglia-metabolisme en metabole toevoer voor de neuronen, waardoor glutamaat-overdracht vermindert. Om te testen of onze hypothese valabel is of niet, zouden beeldvormingstechnieken van de hersenen moet worden toegepast met de capaciteit de extracellulaire concentraties van glutamaat en kalium (K+), in de tijd en bij oplopende cognitieve belasting, te registreren bij mensen die lijden onder mentale vermoeidheid. Dit is (nog) niet mogelijk omwille van technische redenen. Daarom is meer kennis van neuronale-gliale signalisering in dier-experimenten en in vitro systemen belangrijk.
Samengevat: we geven een hypothetische verklaring voor een algemeen neurobiologisch mechanisme, op cellulair niveau, achter één van de meest voorkomende symptomen tijdens neuro-inflammatie en andere langdurige aandoeningen van de hersen-funktie. Het begrijpen van de pathofysiologische mechanismen voor mentale vermoeidheid zou kunnen leiden tot een betere behandeling.
————————-
Neurochem Res. (2004) 29: 989-96
Altered neuronal-glial signaling in glutamatergic transmission as a unifying mechanism in chronic pain and mental fatigue
Hansson E, Rönnbäck L
Resultaten van experimenten hebben een gliale aktivatie aangetoond bij langdurige pijn die cytokinen, vrije zuurstof radikalen, stikstof-oxide en andere neuro-aktieve substanties produceert en afgeeft in de dorsale hoornen van het ruggemerg. Een dergelijke aktivatie zou een vicieuze cirkel kunnen genereren door het verhogen van het neuronale exciterbaarheid-niveau te wijten aan een verlaagde glutamaat-opname door de astroglia en daardoor pijn-signalen versterken die zich verplaatsen naar de thalamus en verder naar de parietale cortex voor identificatie en interpretatie. In dit artikel, passen we nieuwe kennis toe op neuronale-gliale signalisering in het CZS om voorlopige verklaringen op cellulair niveau te ontwikkelen voor het onderhouden van pijn-signalen in de hersenen, voor vorming van ‘pijn-geheugen’ en zelfs voor de verhoogde pijn-gevoeligheid die personen met chronische pijn dikwijls ervaren in lichamelijke gebieden buiten deze die oorspronkelijk waren aangetast. We suggereren ook een hypothetisch mechanisme op cellulair niveau onderliggend aan de mentale vermoeidheid waaraan personen met chronische pijn kunnen lijden. Deze hypothese steunt op de verstoorde glutamaat-opname capaciteit van astroglia te wijten aan de produktie van neuro-aktieve substanties, veranderde condities van de chronische pijn, en de angst- en stress-reakties die secundair aan pijn kunnen voorkomen. Neuronale aktiviteit bij dysfunktie van het astroglia-netwerk leidt na verloop van tijd tot een stijging van extracellulaire glutaamat-waarden in de nabijheid van glutamaat-synapsen. Op zijn beurt leidt deze stijging na verloop van tijd tot minder precisie in glutamaat-transmissie. De verhoogde extracellulaire glutamaat-waarden leiden tot verhoogde exciteerbaarheid en verhoogde energie-behoeften. Als de cellulaire energie daalt, vermindert de glutamaat-overdracht en, volgens onze hypothese, is dit één oorzaak van mental vermoeidheid. Nieuwe strategieën voor behandeling van chronische pijn en de daaraan verbonden mentale vermoeidheid worden geformuleerd en zouden moeten worden onderzocht.
————————-
J Neurochem. (2005) 93: 1327-33
Lactate induces tumour necrosis factor-alpha, interleukin-6 and interleukin-1beta release in microglial- and astroglial-enriched primary cultures
Andersson AK, Rönnbäck L, Hansson E
Hyper-ammonemie heeft schadelijke effekten op het CZS bij patiënten met lever-dysfunktie. Cellulaire mechanismen aan de basis van de effekten van hyper-ammonemie zijn grotendeels onbekend, hoewel astrocyten het overgrote deel van de aandacht kregen. Deze studie onderzocht hoe behandeling met NH4Cl en lactaat, die ten gevolge hyper-ammonemie steigen in de hersenen, cellen in primaire rat culturen verrijkt aan óf astrocyten óf microglia beïnvloeden. Morfologische veranderingen werden bestudeerd d.m.v. licht-microscopie. Afgifte van de pro-inflammatoire cytokinen tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa), interleukine (IL)-6 en IL-1beta werd gemeten d.m.v. ELISA. NH4Cl induceerde, zo bleek, vacuole-vorming in beide cultuur-systemen. Lactaat-behandeling veranderde het uitzicht van astrocyten, wat resulteerde in een grotere ruimte tussen individuele cellen. Microglia namen een ronde morfologie aan bij NH4Cl- of lactaat-behandeling. Lactaat, maar niet NH4Cl, induceerde release van TNF-alfa en IL-6 in astroglia- en microglia-aangerijkte culturen, terwijl IL-1beta enkel werd afgegeven in microglia culturen. Cytokine-release was hoger in de microglia- dan in de astroglia-aangerijkte culturen. Daarenboven gaven de astroglia-aangerijkte culturen met ca. 10% microglia-cellen meer cytokinen af dan culturen met ongeveer 5% microglia-cellen. Alles te samen suggereren onze gegevens dat de meeste TNF-alfa, IL-6 en IL-1beta release van microglia komt. Dus: microglia kunnen een belangrijke rol spelen in het pathologisch proces van hyper-ammonemie.
[zie ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’]
————————-
Eur J Neurosci. (2006) 24: 1063-70
Microglial glutamate uptake is coupled to glutathione synthesis and glutamate release
Persson M, Sandberg M, Hansson E, Rönnbäck L
De fysiologische funktie van microglia glutamaat-opname staat ter discussie aangezien deze ongeveer 10% is van die gemeten bij astrocyten. Deze studie richt zich op hoe glutamaat, opgenomen uit de extracellulaire ruimte, wordt gebruikt door microglia. Er werd gevonden dat aangerijkte rat microglia die 60 min. werden geïncubeerd met 3H-glutamaat een verhoogde intracellulaire accumulatie van 3H-glutamaat hadden na 12 h incubatie met tumor necrose factor alfa (TNF-alfa) maar niet na incubatie met lipopolysaccharide (LPS). Verder vertoonden LPS maar niet TNF-alfa behandelde cellen een gestegen afgifte van 3H-gelabelde componenten; glutamaat – via het Xc–systeem [glutamaat ⁄ cystine uitwisselaar; kan bijdragen aan excitotoxiciteit en neuronale sterfte door afgifte van glutamaat] en behandeling met LPS of TNF-alfa – verhoogde waarschijnlijk de microglia glutathion-concentraties en leidde tot een gestegen incorporatie van 3H-glutamaat in glutathion. Afhankelijk van de stimuli, werd 3-6% van de totale gelabelde inhoud gevonden onder de vorm van glutathion en 25-35% onder de vorm van glutamaat. Deze resultaten tonen aan dat glutamaat-opname door microglia direct gekoppeld is met glutathion-synthese en release van glutamaat en/of glutamaat-metabolieten. Bovendien waren de verhoogde glutathion-inhoud na LPS of TNF-alfa behandeling in staat om microglia cel-dood te verminderen na H2O2, wat een potentieel (zelf)-beschermende funktie voor microglia glutamaat-transporter expressie en glutathion-synthese aantoont.
————————-
Nat Rev Neurosci. (2006) 7: 41-53
Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier
Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E
De bloed-hersen-barrière, die wordt gevormd door de endotheliale cellen die cerebrale micro-vaatjes omzomen, heeft een belangrijke rol bij het in stand houden van een precies gereguleerd micro-milieu voor betrouwbare neuronale signalisering. Er is grote interesse voor het verband tussen cerebrale micro-vaatjes, astrocyten en neuronen om funktionele ‘neurovasculaire units’ te vormen en recente studies hebben het belang van hersen endotheliale cellen in deze modulaire organisatie beklemtoond. Hier exploreren we specifieke interakties tussen het brein-endothelium, astrocyten en neuronen die mogelijks de funktie van de bloed-hersen-barrière reguleren. Het begrijpen van hoe deze interakties zijn verstoord in pathologische aandoeningen zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe beschermende en herstellende behandelingen.
————————-
Läkartidningen (2007) 104: 1137-42
Disturbed glutamate-regulation can explain inadequate information-filtrering
‘tired in the brain’ – invisible disabilities that can give big problems
Rönnbäck L, Persson M, Olsson T
Cognitieve stoornissen met verminderde concentratie-capaciteit en mentale vermoeidheid maken revalidatie na beroerte, hersen-trauma, meningitis of neuro-inflammatie moeilijk, en hinderen dikwijls de terugkeer naar het werk. Volgens onze hypothese is downregulering van het glutamaat-transporter eiwit GLT-1 in de hippocampus en cerebrale cortex een pathogene factor onderliggend aan mentale vermoeidheid. Glutamaat is een belangrijke signaal-molekule voor het opnemen en verwerkenvan informatie in de hersenen. Het GLT-1 proteïne, gelokaliseerd in astrocyten en, na aktivatie, ook microglia-cellen, wordt beschouwd sleutelrollen te spelen bij de regulering van extracellulair glutamaat. Een kleine verstoring van de astroglia regulering van extracellulair glutamaat zou kunnen leiden tot plaatselijke microglia-aktivatie met produktie van pro-inflammatoire cytokinen, zwelling van astrocyten en, te wijten aan die zwelling, kleinere extracellulaire ruimte. Bij een dergelijke toestand is er en daling van de glutamaat-release en de neuronale transmissie. We stellen voor dat deze verminderde transmissie een factor op cellulair niveau zou kunnen zijn bij de mentale uitputting die de persoon kan ervaren. Farmacologische behandeling treatment, wellicht met glia-cellen als doelwit, zou de dysfunktie in de glutamaat-transmissie kunnen herstellen en er voor zorgen dat de persoon minder vatbaar is voor pathologische mentale vermoeidheid.
————————-
Neurochem Res (2009) 34: 556-565
Lactate Contributes to Ammonia-Mediated Astroglial Dysfunction During Hyperammonemia
Anna K. Andersson, Louise Adermark, Mikael Persson, Anna Westerlund, Torsten Olsson, Elisabeth Hansson
Hoewel ammoniak wordt verondersteld aan de basis te liggen van dysfunktie-ymptomen van het zenuwstelsel tijdens hyper-ammonemie, zou lactaat, dat stijgt als metabool gevolgd van verhoogde ammoniak-waarden, ook een bijdragende factor kunnen zijn. De gegevens die hier worden voorgesteld tonen dat NH4Cl (5 mM) tussenkomt bij de zwelling van astrogliale cellen en dat behandeling met NH4Cl of lactaat (25 mM) herschikkingen van actine-filamenten veroorzaakt en de capaciteit van astrogliale glutamaat-opname reduceert. Samen met BaCl2, dat astrogliale opname van NH4+ blokkeert, voorkomt NH4Cl-gemedieerde cel-zwelling en herschikking van actine-filamenten, maar verminderen ze de inhibitie van NH4Cl-geïnduceerde glutamaat-opname capaciteit. Noch NH4Cl noch lactaat beïnvloeden glutamaat-opname of proteïne-expressie in microglia-culturen, wat er op wijst dat astroglia-cellen meer vatbaar zijn voor de neurotoxische invloeden van ammoniak. Onze resultaten suggereren dat ammoniak aan de basis ligt van hersen-oedeem maar dat lactaat kan bijdragen tot enkele van de cellulaire dysfunkties verbonden met gestegen waarden van ammoniak in de hersenen.
To be continued…
M.E.(cvs)-wetenschap 
Plaats een reactie