M.E.(cvs)-wetenschap

december 3, 2010

Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS

Filed under: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 4:29 pm
Tags: , , , , ,

MAST (‘military antishock trousers’) zijn opblaasbare broeken die met lucht kunnen worden gevuld, zoals een binnenband, om een soort spalk te creëeren van de tenen tot aan de borst. Wanneer ambulanciers trauma-patiënten met gebroken benen moeten vervoeren, zijn MAST broeken zeer handig omdat ze direct het lidmaat immobiliseren en het onderlichaam comprimeren. Dr. Streeten voerde een schijnbaar eenvoudig experiment uit bij zijn patiënten. Hij vroeg hen een niet-opgeblazen MAST broek aan te trekken en vroeg hen dan rechtop te staan. In deze ietwat merkwaardige toestand monitorde hij de bloeddruk en de hartslag van de patiënten. Wanneer de CVS-patiënten ongemakkelijk werden bij rechtop-staan, blies hij hun MAST broek op. In opgeblazen toestand veroorzaken de MAST broeken een symmetrische druk rond hun benen, dijen en abdomen. Hij hypothiseerde dat de druk op de benen en onderbuik door de MAST broeken een meer krachtige bloedstroom naar het brein veroorzaakt en dat deze toegenomen doorbloeding de pijn stopt. Door de MAST broeken op te blazen was Streeten in staat, bij manier van spreken, bloed dat ‘gevangen’ zat in de benen meer naar de hersenen te sturen. Het is evident dat men in een dergelijk experiment de researchers en/of patiënten onvoldoende kan ‘blinderen’ dus de theorie moet nog worden bewezen…

Ondertussen is Streeten (Emeritus Professor Geneeskunde; een internationale authoriteit aangaande bijnier-aandoeningen, endocriene oorzaken van hypertensie, en autonome en orthostatische aandoeningen van de bloedsomloop) overigens overleden en dr Bell (die in zijn privé-prakijk CVS-patiënten ontving) is op pensioen. Uit de gebruikelijke internationale databases blijkt dat dergelijk werk niet werd verder gezet. Er zijn wel exploraties van fenomenen zoals orthostatische hypotensie, ‘postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) en mogelijke farmocologische behandeling daarvan bij CVS. Maar dit leverde nog geen substantiële resultaten. Misschien moet een nieuwe generatie onderzoekers dit wel terug oppikken? Daartoe geven we hier kort 2 publicaties van Streeten weer…

————————-

Am J Med Sci (2000) 320: 1-8

The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome

Streeten, David HP (MB, DPhil, FRCP); Thomas, Deaver (MD); Bell, David S (MD)

Departmenten Geneeskunde (DS) en Radiologie (DT), ‘State University of New York Health Science Centre’, Syracuse, New York; en private praktijk (DSB), Lyndonville, New York

Ondersteuning door de ‘Clinical Research Unit’ van het ‘Health Science Centre’ van de ‘State University of New York’, Syracuse, en d.m.v. een beurs van de ‘Wahrsager Foundation’

Samenvatting

ACHTERGROND: Orthostatische hypotensie [lage bloedduk bij rechtop-staan] tijdens ‘upright tilt’ [‘head-up tilt’ = rechtop gekanteld] is een belangrijke lichamelijke aandoening bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom. We hebben het voorkomen daarvan onderzocht tijdens langdurig rechtop-staan, en gekeken of het corrigeerbaar is en of er een gereduceerd volume circulerende erythrocyten aanwezig is. [Zie ook: ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ en ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS]

METHODES: 15 patiënten [12 vrouwen, 3 mannen; 6 patiënten vertoonden een ernstige vermindering van hun aktiviteiten] werden willekeurig geselekteerd uit een grote groep patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom [CDC criteria voor CVS; geen enkele van de patiënten had een abnormale bloeddruk of een depressie tijdens de studie], die reeds meerdere jaren werden bestudeerd en geobserveerd (uit de praktijk van dr Bell). Bloeddruk (BP) en hartsleg (HR) werden elke minuut gemeten gedurende 30 minuten liggend en 60 minuten rechtopstaand, en vergeleken met 15 gezonde voor leeftijd en geslacht gematchte controle-individuen; en later tijdens compressie van het onderlichaam met ‘military anti-shock trousers’ (MAST). Plasma-catecholaminen en het volume circulerende erythrocyten en plasma werden ook gemeten d.m.v. radio-aktieve methodes [zie stuk over bloedvolume].

RESULTATEN: Abnormale bevindingen bij de patiënten omvatten: overmatige orthostatische daling van de systolische (P < 0,001) en diastolische BP (P < 0,001), en overmatige orthostatische tachycardie (P < 0,01), tesamen met pre-syncopale symptomen bij 11 van de 15 patiënten na 60 min rechtop-staan; in tegenstelling tot geen enkele van de controle-individuen. Compressie van het onderlichaam met de MAST herstelde alle orthostatische metingen tot normaal en overwon de pre-syncopale symptomen binnen 10 min. Het volume circulerende erythrocyten maar niet het plasma-volume was sub-normaal bij de 12 vrouwen (P < 0,01) en de plasma norepinefrine-concentratie steeg overmatig na 10 min staan.

BESLUIT: Vertraagde orthostatische hypotensie en/of tachycardie veroorzaakt door overmatige gravitationele veneuze pooling [bloed verzamelt zich door de zwaartekracht in de benen waardoor er minder naar het hart en de hersenen gaat.], die corrigeerbaar is met compressie van het onderlichaam, tesamen met sub-normaal volume circulerende erythrocyten, komen frequent voor, maar zijn niet altijd aantoonbaar, bij matige tot ernstige Chronische Vermoeidheid Syndroom. Wanneer ze aanwezig zijn, kunnen ze betrokken zijn bij de pathogenese.

In 1995 publiceerden Rowe et al. en Bou-Holaigah et al. overtuigend bewijs dat vertraagde orthostatische hypotensie werd gevolgd door syncope of pre-syncope na ‘head-up tilt’, gemiddeld na 20,9 minuten in 22 van 23 patiënten met goed gedocumenteerd Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Bij deze patiënten reduceerde een behandeling met fludrocortisone en andere medicijnen gewoonlijk, hoewel niet altijd, de orthostatische hypotensie en verbeterde de vermoeidheid significant. Deze bevindingen werden bevestigd door andere groepen onderzoekers. [Maar door andere onderzoekers ook tegengesproken…] Acuut experimenteel bloed-verlies door aderlating bleek orthostatische hypotensie te veroorzaken in verhouding met de omvang van het verwijderd bloed; en orthostatische hypotensie, wat gewoonlijk wordt vastgesteld bij patiënten met een sub-normaal plasma-volume (na vloeistof-verlies door diurese [urine-produktie] of diarree), erytrocyten-massa (bij ernstige anemieën) of totaal bloed-volume (na bloeding), kan steeds worden overwonnen door correctie van het specifiek (plasma, erytrocyten of vol-bloed) volume-tekort. Er is ook bewijs-materiaal dat veel patiënten met idiopathische orthostatische hypotensie van zowel de hyper-en de hypo-adrenergische soort [Orthostatische hypotensie kan globaal in 2 categorieën verdeeld worden: een hypo-adrenerge (pathologie van het autonoom zenuwstelsel) met zeer lage en een hyper-adrenerge (hypovolemie, varices) categorie met zeer hoge catecholaminen-spiegels.] een sub-normaal volume circulerende rode cellen vertonen en dat het herstel van de sub-normale massa rode cellen met erytropoëtine-therapie vaak de orthostatische hypotensie significant verbetert.

Deze feiten leidden ons er toe veranderingen qua bloeddruk tijdens langdurig staan (tot 89 minuten in deze studies) bij patiënten met CVS en bij gezonde controle-personen (gedurende 60 minuten) te vergelijken. We bestudeerden ook de effekten van compressie van het onderlichaam op orthostatische veranderingen qua bloeddruk, hartslag en symptomen, en maten de circulerende erytrocyten- en plasma-volumes via standaard methoden bij deze groep patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Orthostatische veranderingen in BP & HR

Bij de gezonde controle-individuen waren er kleine (gewoonlijk < 10 mm Hg) schommelingen qua BP tijdens rechtop-staan. Gemiddeld veranderde de BP van 116,4/66,8 ± 13,1/8,7 tijdens de laatste minuten in lig, tot 121,8/76,4 ± 9.0/7,5 mm Hg tijdens de laatste minuten in stand. De hartslag vertoonde een consistente, kleine stijging van gemiddeld 71,9 ± 8,4 bpm in lig tot 82,0 ± 12,8 tijdens de laatste 10 minuten orthostase, maar er was geen bewijs voor een progressieve tachycardie bij verder rechtop-staan. […]

De 15 patiënten met CVS hadden allen een normale BP in lig. De systolische BP daalde tijdens de 60 minuten rechtop-staan met ≥ 20 mm Hg onder die van de individuele waarde van de patient in lig bij 7 patiënten en tot onder 90 mm Hg in 2 andere patiënten, terwijl de diastolische BP overmatig daalde in nog 1; een totaal van 10 de 15 patiënten. De HR steeg overmatig bij 3 patiënten en nog bij een andere wiens BP niet overmatig daalde. Dus: 11 van de 15 patiënten (73%) ervaarden buitensporige BP- of HR-veranderingen bij rechtop-staan.

[…]

Vergelijking van de BP- en HR-wijzigingen bij de patiënten en deze na 60 minuten staan bij de gezonde individuen toonde een aanzienlijk overmatige orthostatische daling qua systolische (P < 0,001) en diastolische (P <0,001) bloeddruk, en verhogingen qua HR (P < 0,01) bij de patiënten. Pre-syncopale manifestaties waardoor de patiënten terug moesten gaan liggen, deden zich voor bij 11 van de 15 (73%) tussen 9 en 60 min orthostase, en in geen van de controle-individuen. Nazicht en vergelijking van de onderste ledematen van de patiënten met die van een normaal individu aan het einde van de periode rechtop-staan toonde, bij elke patient, milde tot matige cyanose [blauw-achtige verkleuring van de huid ten gevolge onvoldoende zuurstof-voorziening] die verdween binnen ongeveer 2 min na het terug gaan liggen. […]

Effekten van compressie van het onderlichaam met MAST

[…]

Tijdens de initiële 10 min orthostase met niet-opgeblazen MAST, daalde de systolische BP met ten minste 20 mm Hg of tot onder 90 mm Hg bij 6 op 11 patiënten, terwijl de HR met > 27 steeg of  tot ten minste 108 bpm bij 2 van deze 6 en bij 3 andere. 9 op 11 patiënten ervaarden overmatige orthostatische hypotensie en/of ernstige tachycardie tijdens slechts 10 min staan. Dit wordt weerspiegeld in de significante gemiddelde orthostatische veranderingen van de groep als geheel wat betreft systolische BP (P < 0,001), diastolische BP (P < 0,02) en hartslag (P < 0,001).

Opblazen van het druk-pak tot 45 mm Hg verhoogde de systolische BP en HR in stand bij elke patient met een statistische significantie voor de groep (P < 0,001); de gemiddelde orthostatische veranderingen qua systolische BP (-4.0 mm Hg) en hartslag (+4.9 bpm) tijdens staan met opgeblazen MAST waren dus niet langer statistisch significant verschillend van onbehandelde controles […]. De symptomen beschreven door patiënten in stand met niet-opgeblazen MAST omvatten: lichthoofdigheid (6 op 11), vermoeidheid (6 op 11), misselijkheid (5 op 11), kortademigheid (6 op 11), en borst-pijn (2 op 11); 1 patient ervaarde pre-syncope. Wanneer de MAST 10 min werd opgeblazen, verdwenen de symptomen helemaal binnen de 3 à 5 min bij 6 op 11 (55%) patiënten en verbeterden ze bij 4 op 11 (36%); 1 patient ervaarde geen merkbare symptomatische veranderingen. […]

[…]

Metingen van de volumes erythrocyten, plasma en total bloed

Betreffende RBC: bij 11 van de 12 patiënten lag het volume onder het gemiddelde van de controle-individuen (101 gezonde vrouwen). Er was geen overlap tussen de 2 groepen (statistische significantie P < 0,01). In tegenstelling hiermee overlapten de volumes plasma en totaal bloed van de CVS-patiënten wel met de normale gegevens. […]

Orthostatische veranderingen in plasma norepinefrine concentraties

Vergeleken met de plasma norepinefrine concentraties bij 15 gezonde individuen, waren deze bij de patiënten normaal in lig maar significant gestegen (P = 0,05) na 10 min staan. […]

Bespreking

Eerdere rapporten van de hoge prevalentie van vertraagde orthostatische hypotensie geassocieerd met orthostatische tachycardie of van overmatige orthostatische tachycardie alleen bij ‘tilt-table’ studies van patiënten met CVS werden in deze groep patiënten bevestigd tijdens de meer fysiologische toestand: rechtop-staan. De bevinding van significant verhoogde plasma norepinefrine concentraties na 10 minuten stand bevestigt de metingen van Jacob & Biaggioni bij patiënten met chronische orthostatische intolerantie (waarvan sommigen CVS hadden) en was geassocieerd met verhoogde orthostatische tachycardie naargelang de bloeddruk daalde bij rechtop-staan. Deze bevindingen geven duidelijk aan dat de orthostatische veranderingen van het hyper-adrenerge type waren en niet het resultaat van algemene autonome insufficiëntie van het type dat wordt gezien bij multipele systeem atrofie [MSA; een niet-erfelijke aandoening van het zenuwstelsel waarbij meerdere delen van de hersenen zijn aangedaan. De oorzaak is niet bekend. De verschijnselen ontstaan door geleidelijke achteruitgang van bepaalde zenuwen die deel uitmaken van  het autonoom zenuwstelsel; ook bekend als het het Shy-Drager syndroom.]. De bevindingen wijzen er ook op dat de orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij CVS zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen. [Baroreceptoren (of baroceptoren) zijn sensoren, zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] Preventie van orthostatisch veneuze pooling door compressie van het onderlichaam bij een druk 45 mm Hg herstelde de orthostatische veranderingen in systolische bloeddruk en hartslag met […] – zoals bij bijna alle patiënten met orthostatische hypotensie van om het even welk type. Dit consistent bewijs en de orthostatische blauwe verkleuring van de benen suggereert sterk dat overmatige orthostatische veneuze pooling een belangrijke pathogenetische component was bij 73% van de patiënten waarover we hier rapporteren en waarover we rapporteerden bij een grotere groep patiënten. [Streeten DHP, Bell DS, Thomas FD. Studies of the pathogenesis and treatment of the Chronic Fatigue Syndrome. Clin Autonom Res (1997) 7:237-8] Het voorkomen van orthostatische cyanose van enkele de onderste ledematen, ook een courant fenomeen bij andere patiënten met orthostatische hypotensie, is moeilijk toe te schrijven aan een aandoening buiten de overmatige accumulatie van bloed in de onderste ledematen. Deze interpretatie wordt ondersteund door metingen van straling uitgezonden door autologe erythrocyten gemerkt met 99mTc [een radio-aktieve stof] in de benen tijdens lig en stand in een eerder bestudeerde groep patiënten met orthostatische hypotensie.

Zowel het relatief kleine aantal patiënten dat onderzocht werd en het matige of ernstige ziekte-niveau van onze patiënten zijn op te merken beperkingen van deze studie. Het is duidelijk dat deze bevindingen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar alle patiënten met CVS en bevestigd moeten worden bij grotere groepen patiënten, inclusief patiënten met minder ernstige ziekte en met sedentaire controle-individuen of personen waarvan de aktiviteit meetbaar is verminderd. De huidige bevindingen zijn echter waarschijnlijk relevant voor de ernstige vermoeidheid die zeer courant, zo niet constant aanwezig, is bij patiënten met chronisch, ernstig hypo-cortisolisme. Deze aandoening, naar de ervaring van één van ons [Streeten], gaat vrijwel altijd gepaard met opvallende orthostatische hypotensie, en zowel de orthostatische hypotensie en de ernstige vermoeidheid worden dramatisch teniet gedaan door geschikte steroïden substitutie therapie. [Zoals eerder aangegeven: onder voorbehoud!] Het is ook onmogelijk om uit te sluiten dat chronische deconditionering een rol zou kunnen spelen bij de pathogenese van de orthostatische afwijkingen bij CVS, maar Freeman & Komaroff hebben geconcludeerd dat deconditionering waarschijnlijk niet het enige pathogenetisch proces is dat verantwoordelijk is voor de deze aandoening.

Ietwat tegenstrijdig met de mogelijke rol van deconditionering is onze bevinding dat patiënten met CVS gewoonlijk niet in staat zijn conditionering-programmas te volgen omwille van de courante ervaring dat inspanning consistent hun symptomen voor meerdere dagen verergert.

Een sub-normaal volume circulerende erytrocyten werd aangetoond als een ander frequente maar niet onveranderlijke bevinding bij patiënten met CVS. Deze afwijking komt ook vaak voor bij patiënten met acute orthostatische hypotensie (die duidelijk wordt binnen 1 tot 5 minuten orthostase). Het verlaagde volume circulerende erytrocyten bij CVS-patiënten is anders dan dat bij eenvoudige bloedarmoede door ijzer-tekort maar lijkt heel erg op de bloedarmoede bij primair autonoom falen [directe aantasting van het autonoom zenuwstelsel], in zoverre dat het geassocieerd bleek met geen toename van het plasma-erytropoëtine bij onze patiënten (data niet getoond). De combinatie van veneuze pooling in het onderlichaam tijdens orthostase en het ontbreken van een passende erytropoëtine-respons op een vermindering van de massa rode bloedcellen, zoals bij patiënten met diffuse autonome insufficiëntie, suggereert de mogelijkheid dat een verstoorde autonome bezenuwing, niet alleen van de aders van het onderlichaam [Streeten DHP. Pathogenesis of hyperadrenergic orthostatic hypotension. Evidence of disordered venous innervation exclusively in the lower limbs. J Clin Invest (1990) 86:1582-8 /// Streeten DHP, Scullard TF. Excessive gravitational blood-pooling caused by impaired venous tone is the predominant non-cardiac mechanism of orthostatic intolerance [abstract]. Clin Sci (Colch) (1996) 90:277-85] maar ook van de nieren, kan verantwoordelijk zijn voor deze afwijkingen.

Significantie van deze veranderingen voor de pathogenese van CVS

Het is goed geweten dat patiënten met CVS samen met hun vermoeidheid verstoring van de cognitieve funktie ervaren. Het leek voor ons bijna niet te geloven dat sommige van onze patiënten, waaronder één in deze groep, vermindering of volledig verdwijnen van vermoeidheid vertoonde alsook de mogelijkheid om “opnieuw helder te denken” binnen 10 minuten na het herstel van de sub-normale bloeddruk en overmatig tachycardie, door compressie van het onderlichaam. De frequente en snelle symptomatische verbetering bij compressie van het onderlichaam lijkt er echter op te wijzen dat overmatige pooling van bloed door de zwaartekracht niet alleen de orthostatische hypotensie en tachycardie veroorzaakte, maar ook de gestoorde cognitieve funktie en vermoeidheid in ten minste een aantal van deze patiënten. Derhalve suggereert de snelle symptomatische verbetering ten gevolge de preventie van overmatige veneuze pooling in het onderlichaam, sterk dat toename qua cardiale output en cerebrale doorbloeding de mechanismen waren van de waargenomen en beschreven verbeteringen. We zijn er nog niet in geslaagd om te bepalen of het gebruik van op maat gemaakte elastische maillots – dure zaken die meestal niet worden gedekt door de ziekte-verzekering en eerder onverdraagbaar zijn bij warm weer – therapeutisch zouden kunnen nuttig zijn in een omgeving met air-conditioning, zoals onze MAST resultaten suggereren.

Meerdere auteurs hebben CVS toegeschreven aan klinische depressie. […] Het is zeker redelijk aan te nemen dat als CVS de primaire aandoening zou zijn, het secundair zou resulteren in ernstige depressie bij een aantal mensen. Het zou interessant zijn om te weten hoeveel gezonde proefpersonen geen depressie zouden ervaren wanneer ze geïnvalideerd zouden worden door vermoeidheid en door de daaruit voortvloeiende arbeid-ongeschiktheid, de onmogelijkheid met collegas en vrienden om te gaan, en van een aktief leven te genieten. Een zorgvuldige evaluatie van de autonome en psychiatrische componenten in de pathogenese van CVS heeft Freeman & Komaroff [Does the Chronic Fatigue Syndrome involve the autonomic nervous system? Am J Med (1997) 102:357-64] er toe geleid om te besluiten dat voorafgaande depressie of angst niet gerelateerd kunnen zijn met één van de parameters voor autonome dysfunktie die ze vonden bij patiënten met CVS.

Het is verleidelijk om vanuit deze en eerdere observaties te speculeren dat cerebrale hypoxie [zuurstof-tekort in de hersenen], volgend op gradueel progressieve veneuze pooling in het onderlichaam en een sub-normaal circulerend volume rode cellen, de oorzaak kan zijn van de symptomen bij CVS in veel patiënten. Bevestigend, rechtstreeks bewijs van orthostatische afname van de stroom voldoende zuurstof-rijk bloed naar de hersenen werd onlangs gemeld. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, et al. Impaired cerebral haemodynamics in young patients with chronic fatigue and/or orthostatic intolerance. Clin Autonom Res (1999) 9:213]

*************************

“Een excessieve respons van aders op norepinefrine (noradrenaline) is typisch voor gedenerverede bloedvaten. Het lijkt waarschijnlijk dat anatomisch of funktioneel verlies van de bezenuwing, beperkt tot de aders van de onderste ledematen, een oorzaak kan zijn van overmatige veneuze pooling en orthostatische hypotensie. Het is onwaarschijnlijk dat een verschil qua norepinefrine-sensitiviteit tussen hand- en voet-aders bij patiënten met orthostatische hypotensie te wijten is aan verschillen in diameter van de aders aangezien bij een druk van 45 mmHg zonder norepinefrine-infusie, het uitpuilen van de aders op de huid (‘diameter’ van de aders) niet significant verschillend was tussen bovenste en onderste ledematen bij mensen met orthostatische hypotensie. De specificiteit van de verschillen in uitzetbaarheid tussen de hand- en voet-aders bij norepinefrine-infusie bleek uit het ontbreken van enige significante verschillen in de responsen op angiotensine-II van hand- en voet-aders.” (Streeten)

Am J Med Sci. 2001 Mar;321(3):163-7

Role of impaired lower-limb venous innervation in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome

David HP Streeten (MB, DPHIL)

Department Geneeskunde, ‘SUNY Upstate Medical University’, Syracuse, New York 13210, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Bij patiënten met acute orthostatische hypotensie, is er overmatige pooling van bloed in de benen, wat een gevolg kan zijn van de frappante sub-normale ‘compliance’ [instandhouding, het zich handhaven] die aantoonbaar is in de voet-aders tijdens infusie van norepinefrine. Het courant voorkomen van vertraagde orthostatische hypotensie en/of tachycardie bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom leidde tot de huidige studies in verband met voet-ader ‘compliance’ [manier waarop een ader kan uitzetten/vernauwen] bij CVS-patiënten met een ‘linear variable differential transformer’. [(LVDT) Een instrument wordt op de huid boven de geselekteerde ader gepositioneerd – de ader wordt leeg-gemaakt door de voor-arm of het been te laten rusten in een opwaarts-hellende ondersteuning en dan opgespannen tot volledige verwijding – de verplaatsing van licht naar boven toe wordt gemeten, de grootte van de verandering in diameter (veneuze uitzetbaarheid) wordt zo bepaald. Stijgende hoeveelheden norepinefrine worden in dezelfde ader ingebracht op 2,5 cm van de LVDT aan een constante snelheid van 0,1 ml/min. Het effekt wordt minstens 2 maal per individu gemeten. Het gemiddeld percentage vermindering veneuze uitzetbaarheid geïnduceerd door de norepinefrine wordt voor elke concentratie vergeleken met dat van norepinefrine-vrij infuus.]

METHODES: 7 patiënten met CVS [5 vrouwen & 2 mannen, Fukuda criteria ‘94] werden vergeleken met 7 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controle-individuen voor bloeddruk, hartslag en plasma-norepinefrine responsen bij langdurig staan, en voor metingen van hun samentrekking-responsen van de voet-aders op intraveneuze norepinefrine infusies.

RESULTATEN: Overmatige, vertraagde (gewoonlijk na 10 min) orthostatische dalingen van systolische en diastolische bloeddruk (P < 0.01) en inconsistent overmatige stijgingen van de hartslag werden gevonden bij de CVS-patiënten, waarvan veneuze ‘compliance’ in respons op norepinefrine-infusie significant was gereduceerd (P < 0.05).

BESLUITEN: Bij deze patiënten met CVS, was vertraagde orthostatische hypotensie duidelijk aantoonbaar en, zoals bij eerder rapporten over patiënten met orthostatische hypotensie met acute aanvang, was dit geassocieerd met verminderde voet-ader ‘compliance’ tijdens norepinefrine-infusie, wat verstoorde sympathische bezenuwing van voet-aders impliceert. De snelle symptomatische verbetering aangetoond bij eerdere studies bij CVS-patiënten tijdens correctie van orthostatische veneuze pooling d.m.v. het opblazen van ‘military antishock trousers’ (MAST) tot 45 mm Hg kan suggereren dat overmatige veneuze pooling in het onderlichaam, misschien door vermindering van de cerebrale perfsie, betrokken is bij de orthostatische component van vermoeidheid bij deze patiënten.

Vertraagde aktieve orthostatische hypotensie en/of tachycardie, meestal pas duidelijk na minstens 10 minuten staan, gaan soms gepaard met ernstige vermoeidheid en kunnen betrokken zijn bij de pathogenese van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [zie hierboven]. Ook ‘head-up tilt’ veroorzaakt vaak passieve orthostatische hypotensie, geassocieerd met tachycardie, bij patiënten met CVS. Bij gezonde individuen gaat een rechtopstaande houding gepaard met de verplaatsing van ongeveer 800 ml bloed van de thorax naar het onderlichaam. Wanneer een dergelijke gravitationele pooling van bloed in de onderste ledematen overmatig is, kan dus worden verwacht dat dit tot orthostatische hypotensie leidt. Dit werd aangetoond het geval te zijn bij veel patiënten d.m.v. de opeenvolgende metingen in stand van de γ-straling afkomstig van de benen van patiënten na het labelen met 99mTc en het opnieuw injekteren van hun eigen erytrocyten. De gepostuleerde rol van overmatige orthostatische bloed-pooling in aders van het onderlichaam als een belangrijk mechanisme betrokken bij de pathogenese van orthostatische hypotensie van alle types bleek sterk ondersteund door het herhaald aantonen dat de preventie van dergelijke veneuze pooling door externe compressie van het onderlichaam bij 45 mm Hg met ‘military antishock trousers’ (een MAST pak), de overmatige orthostatische veranderingen in bloeddruk en hartslag herstelt tot binnen het normale bereik. Bij patiënten met CVS corrigeert MAST-pak compressie niet alleen de orthostatische hypotensie en tachycardie maar lijkt ook de orthostatische vermoeidheid en andere symptomen, misschien zelfs cognitieve dysfunktie, snel te doen dalen in sommige van deze patiënten.

Er werd een grote toename in de gevoeligheid van de samentrekking-respons op norepinefrine toegediend in de aders van de voeten gevonden vergeleken met deze van aders op de rug van de hand, bij dezelfde personen, bij patiënten met orthostatische hypotensie, maar niet bij gezonde proefpersonen. [Streeten DHP. Pathogenesis of hyperadrenergic orthostatic hypotension. Evidence of disordered venous innervation exclusively in the lower limbs. J Clin Invest (1990) 86:1582-8.]

Omdat deze bevindingen zeer courant zijn bij patiënten met hyper-adrenerge orthostatische hypotensie, die niet altijd geassocieerd is met vermoeidheid, werd in de huidige studie de samentrekking-respons van voet-adres gemeten bij 7 patiënten met CVS en worden deze hier gerapporteerd.

Methodes

[…]

Resultaten

Veranderingen in BP & HR

[…]

De orthostatische veranderingen qua systolische en diastolische BP van controle-individuen en patiënten overlapten niet (significantie: P <0,01) maar de die voor HR waren niet significant verschillend voor de 2 groepen.

Plasma norepinefrine concentraties bij de CVS-patiënten bedroegen 242 ± 30 pg/ml na 30 min liggen en 565 ± 44 pg/ml na 10 min staan, en bij de gezonde controle-indivduen 221 ± 18 pg/ml (niet significant) in lig en 408 ± 25 pg/ml in stand (P <0,02).

Veneuze samentrekbaarheid respons op norepinefrine-infusie

Bij 1 patient werd samentrekbaarheid-respons op norepinefrine vergeleken tusen een hand-ader en een voet-ader. Dit toonde een volledig normale respons voor de ader aan de rug-zijde van de hand en een opvallende verhoogde respons in de voet-ader, weerspiegeld in ED50-waarden [norepinefrine infusie-snelheid die een vermindering van 50% veneuze uitzetbaarheid induceert] van 12,5 ng/min voor de hand-ader en 0,47 ng/min voor de voet-ader, een 27-voudige stijging qua norepinefrine-gevoeligheid.

De dosis-gerelateerde verminderingen qua veneuze ‘compliance’ geïnduceerd door logaritmisch stijgende hoeveelheden norepinefrine bij de CVS-patiënten werden vergeleken met de individuele resultaten van de 7 controle-individuen. Er was een duidelijke stijging van de sensitiviteit van de veneuze samentrekking responsen op norepinefrine bij 6 van de 7 patiënten vergeleken met die van de gezonde individuen. […]

Berekening van de ED50 en ED80 van de veneuze responsen op norepinefrine toonden een significante stijging van de gevoeligheid bij de patiënten vergeleken met de gezonde individuen (P <0,05) […].

Bespreking

Het optreden van een significant bovenmatige, orthostatische daling van de systolische en diastolische bloeddruk en ten minste een aanvankelijk buitensporige orthostatische stijging van de hartslag werd waargenomen bij alle, uitgezonderd 1, van de rapporten die we kunnen vinden wat betreft studies waarin deze metingen voor meer dan 10 minuten werden voortgezet in groepen van patiënten met het CVS. […] Wanneer verschillende orthostatische metingen van BP en HR vóór syncope of pre-syncope werden gerapporteerd, werd de geleidelijk progressieve daling van de BP en stijging van de HR tijdens volgehouden orthostase, gevonden bij de huidige metingen, ook waargenomen. Een plotselinge daling van de HR, die slechts één keer per minuut werd gemeten bij de hier beschreven patiënten, werd niet gezien bij deze patiënten bij pre-syncope – bij de continue, ‘beat-to-beat’ metingen van de HR beschreven door Bou-Holaigah et al. kwam deze vermoedelijk vagaal geïnduceerde [verhoogde vagotonus (abnormale toename in parasympathische aktiviteit veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus): emotie, pijn of langdurig staan)] bradycardie [vertraagde hartslag (≤ 60 slagen/min)] echter voor bij alle patiënten wiens ‘head-up tilt’ resulteerde in syncope en in 6 van de 9 patiënten met pre-syncope.

De plasma norepinefrine concentraties bij de CVS-patiënten waren normaal in lig en hun significante verhoging na 10 minuten orthostase is consistent met de initiële orthostatische tachycardie, waaruit blijkt dat de orthostatische hypotensie hyper-adrenerg was bij deze patiënten. Pooling van bloed in de benen tijdens het staan is overmatig gebleken bij verschillende types van orthostatische hypotensie en is waarschijnlijk een belangrijk onderdeel van de pathogenese van orthostatische hypotensie en tachycardie. De preventie ervan door externe compressie bij 45 mm Hg herstelt altijd buitensporige orthostatische BP- en HR-wijzigingen tot normale waarden. Dat deze veranderingen qua BP en HR progressief zijn bij patiënten met CVS en snel te corrigeren met een MAST-pak, impliceert waarschijnlijk dat er geleidelijk toenemende afzondering van bloed in het onderlichaam optreedt tijdens orthostase bij patiënten met CVS.

De huidige resultaten hebben aangetoond dat in 6 van de 7 patiënten met CVS die we hebben bestudeerd, er opvallend verhoogde veneuze contractiele gevoeligheid na norepinefrine-infusie was. Als de verhoogde gevoeligheid wordt gemeten door berekening van de ED50 van norepinefrine infusie-snelheid, kan de gemiddelde verandering in deze meting in de voet-aders van onze 7 patiënten worden berekend en blijkt dit een 11-voudige toename vergeleken met metingen in een grote groep gezonde individuen. Aan de andere kant, blijkt dat er een groter samentrekking-effekt was van norepinefrine toegediend à rato van 0,7 ng/min in de voet-ader bij 1 van onze patiënten, dan het effekt van de infusie van 250 ng/min in de ader aan de ruggezijde van de hand van hetzelfde individu: een > 350-voudige toename in gevoeligheid. Dergelijke verschillen zijn ernstig pathologisch, te oordelen naar de enige eerdere vergelijking van hand-en voet-ader respons op norepinefrne gerapporteerd bij gezonde individuen, waar geen significant verschil werd gezien.

Aanhoudende verlaging van de concentratie van een ligand induceert vaak upregulering van de receptoren in responsieve weefsels, zoals werd aangetoond voor de regulering van menselijke vasculaire alfa-adrenoceptoren [alfa-adrenerge receptoren, bepaalde groep receptoren van het sympathisch zenuwstelsel (SZS), een subsysteem van het autonoom zenuwstelsel (AZS)]. Misschien is het daarom redelijk om te postuleren, afhankelijk van toekomstige bevestiging of weerlegging, dat een gemeenschappelijk primair mechanisme van CVS en andere aandoeningen, wanneer geassocieerd met orthostatische hypotensie, een verstoring van de normale orthostatische toename van norepinefrine-afgifte aan de uiteinden van sympathische zenuwen die de been-aders bezenuwen kan zijn, met als gevolg een upregulering van alfa-adrenoceptoren in deze aders en misschien op andere veneuze sites in het onderlichaam van individuen. Helaas vinden we geen meldingen in de literatuur over de anatomische en funktionele integriteit van voet-ader bezenuwing bij abnormale menselijke proefpersonen. Het lang bekende onvermogen van veel gewervelde dieren om een ‘head-up/feet-down’ houding te tolereren omwille van ernstige hypotensie in deze houding, impliceert waarschijnlijk dat alleen mensen of apen kunnen kunnen worden gebruikt om directe bevestiging te leveren van de conclusies, die hier worden getrokken uit de veneuze contractiele responsen op orthostase.

Onder deze voorwaarde zou ik willen suggereren dat de grote verscheidenheid aan aandoeningen die CVS zouden kunnen veroorzaken (a) verlaagde orthostatische samentrekbaarheid of tonus van de aders (idiopathische, diabetische, toxische, infektueuze en andere autonome neuropathieën) en (b) ernstige hyper-cortisolisme die arteriolaire [van de kleine slagadertjes] en waarschijnlijk veneuze samentrekbaarheid schaadt, omvatten.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: