M.E.(cvs)-wetenschap

november 21, 2010

CVS & de regulering van het energie-metabolisme

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 3:37 pm
Tags: , , , , ,

William Bains is een wetenschapper (PhD biochemie, een arts) en investeert in/adviseert ‘start-up’ bedrijven: dit artikel refereert naar ‘Delta G Ltd’ dat de kennis van hoe mensen ouder wilde toepassen op de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen. Het bedrijfje heeft ondertussen echter zijn aktiviteiten gestopt wegens geld-tekort…

Hij doet hier een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem (RAS, soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie. Renine = enzyme dat door de nieren wordt aangemaakt en angiotensinogeen – geproduceerd door de lever – omzet tot angiotensine I (AT I). Angiotensine I wordt door ‘angiotensine-converting enzyme’ (ACE) omgezet naar Angiotensine II (AT II), dat bloedvaten doet samentrekken en de bloeddruk verhoogt.) – dat normaal de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie reduceert – bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan.

Medicijnen die de aktiviteit van het renine-angiotensine systeem stimuleren zouden, in dat geval, baat kunnen brengen… Een zogenaamde RAS-agonist of -mimeticum kan de aktiviteit van het renine-angiotensine systeem stimuleren. Een blokker kan het reduceren.

Het adrenerge systeem omvat de catecholaminen dopamine, epinefrine (adrenaline) en norepinefrine (noradrenaline) die werken als neurotransmitters of hormonen. Het maakt deel uit van het sympathisch zenuwstelsel (SZS), een subsysteem van het autonoom zenuwstelsel (AZS). Er zijn twee belangrijke groepen adrenerge receptoren: α en β, met meerdere subtypes. Zie ook Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’: “Immuun-aktivatie gecombineerd met andere factoren (met inbegrip van verhoogde gevoeligheid van ion-kanaal en adrenerge receptoren die we ook hebben geobserveerd bij deze CVS-patiënten) kan leiden tot verergering van spier-vermoeidheid en pijn.”.

We willen benadrukken dat dit slechts een hypothese is en zeker geen specifieke behandel-opties inhoudt die we zouden aanbevelen. Er werd hieromtrent niets getest in laboratorium-experimenten of klinische trials. Het idee is dat bij CVS de energie-fabriekjes van de cellen niet genoeg reserve ‘bereik’ hebben om te de extra energie te voorzien bij volgehouden inspanning. Er staan controles op hoeveel reserve de mitochondrieën kunnen ontwikkelen. De hypothese stelt dat bij CVS deze controles niet juist staan afgesteld zodat er geen reserve is. Daardoor zouden CVS-patiënten korte inspanningen kunnen leveren maar geen volgehouden inspanning. Genezing zou kunnen bestaan uit het ‘resetten’ van de controles voor de reserve maar de medicijnen waarvan met nu weet dat ze dat kunnen, zijn niet erg veilig om op een dergelijke manier te worden gebruikt. Hopelijk gaan onderzoekers hier over nadenken en betere methodes bedenken zonder bv. extreme hypertensie te veroorzaken. De leek zal onderstaand artikel wellicht moeilijk begrijpen maar het is hier vooral de bedoeling wetenschappers aan te zetten buiten de geëffende paden te treden en verder te denken…

Prof. Bains liet ons weten dat een CVS-patient hem ooit vertelde dat de symptomen merkbaar waren verbeterd na een koorts-aanval. In principe zou koorts – zonder virale infektie – volgens hem de mitochondrieën ook kunnen ‘resetten’. In principe verhoogt koorts de energie-output substantieel zonder dat de spieren worden gebruikt. Als de mitochondrieën aangezet worden om meer energie te produceren, zou dat een effekt kunnen hebben als de koorts over is. Maar ook dat is speculatief en niet zonder gevaar… Hij beklemtoont dat dit een hypothese is, niet medisch getest en adviseert zeker niet de vermelde medicijnen onoordeelkundig te gaan gebruiken!

Med Hypotheses. 2008 Oct;71(4):481-8

Treating Chronic Fatigue states as a disease of the regulation of energy-metabolism

Bains W

[…]

Ik suggereer dat patiënten met CVS een verminderd vermogen hebben om mitochondriale energie-produktie te verhogen wanneer inspanning dit vereist, met minder mitochondrieën die ieder efficiënter zijn, en dus dichter bij hun maximale energie-output dan normaal.

Een reeks van indirecte bewijzen suggereert dat het renine-angiotensine systeem de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert: chronische onder-stimulatie van dit systeem zou kunnen bijdragen tot de CVS-etiologie.

Indien correct, betekent dit dat CVS met succes kan worden behandeld met RAS-agonisten [agonist = chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert, bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie] (bv. angiotensine-mimetica [stoffen die de werking van angiotensine nabootsen] of adrenerge agonisten. Het suggereert ook een positief verband tussen het gebruik van adrenerge en RAS-blokkerende geneesmiddelen en de incidentie van CVS, en een negatief verband tussen het gebruik van adrenerge agonisten en CVS.

Achtergrond

[…]

‘Vermoeidheid’ in deze context is niet hetzelfde als ‘zwakte’. CVS-patiënten kebben gewoonlijk normale spier-kracht [zie ook:Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’] (hoewel enkele studies een verlies aan musculair vermogen bij CVS-patiënten vonden, mogelijks een effekt van ‘deconditionering’, d.w.z. ‘uit vorm’ zijn door langdurig gebrek aan spier-gebruik [wat al meermaals werd weerlegd]). CVS wordt dus niet veroorzaakt door een gebrek aan spier-vermogen noch door een gebrek aan motivatie. Het wordt ook niet veroorzaakt door tekorten van het cardiovasculair systeem die de spier-fysiologie ondersteunen [Lane RJM, Barrett MC, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC. Muscle-fibre characteristics and lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998;64:362-7: “Geen veranderingen in spier-weefsel ten gevolge inaktiviteit bij CVS. Patiënten met abnormale lactaat-responsen op inspanning hadden wel significant minder type 1 spier-vezels rijk aan mitochondrieën.” * zie o.m. ook ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’ & ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS] […]. De chronische vermoeidheid die wordt vastgesteld bij chronisch hart-falen is ook metabool, eerder dan te wijten aan haemodynamische effekten. CVS is eerder een onvermogen om die kracht toe te passen bij volgehouden inspanning. Dit wordt gewoonlijk begrepen als lichamelijke inspanning maar mentale inspanning lijkt evenzo verstoord, onafhankelijk van depressie of andere psychiatrische ziekte [Deluca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in patients with Chronic Fatigue Syndrome devoid of psyciatric disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1997);62:151-5; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS].

[…]

CVS-oorzaken en behandelingen

De meeste studies tonen aan dat niet één enkelvoudige factor nodig is en volstaat om CVS te triggeren en dat een combinatie van triggerende factoren van toepassing zijn: allergie en psychologische factoren, zware inspanning en virale infektie of andere spier-schade, of centraal zenuwstelsel en immunologische factoren. Daarom werd nog maar weinig vooruitgang geboekt bij het vinden van een behandeling. [De auteur refereert hierbij naar artikels die niet exclusief over CVS gaan…]

[…] Er is geen effektieve farmacologische behandeling voor CVS, hoewel er wel degelijk naar wordt gezocht […]. Een belangrijke kwestie is dat wordt gedacht dat de trigger voor CVS verschilt van de mechanismen die de ziekte doen voortduren [de ‘Wessley school’], dus zoektochten naar, en behandelingen voor, triggerende factoren zeggen wellicht weinig over hoe de ziekte te behandelen of te genezen eens ze er is. [Noteer hierbij dat één behandeling van één enkele oorzaak – als die er al zou zijn, bv. in een subgroep – wellicht niet alle lichamelijke schade, door de jaren heen opgelopen, zal herstellen…]

[…] Verbanden met allergie, immuniteit en immuun-altivatie parameters of abnormale immuun-regulering hebben immunologische behandeling gesuggereerd, maar deze bleken over het algemeen van geen objectieve waarde. Anti-virale agentia lijken niet te helpen en de symptomatische gelijkenissen met bijnier-insufficiëntie worden niet meer ondersteund dan milde stoornissen van de hypothalamus-bijnier as, hoewel deze de enige consistente hormonale veranderingen bij CVS geven [Daar bestaat nog discussie over!]. […]

De variabiliteit qua proef-uitkomsten zou kunnen komen doordat ‘CVS’ niet één enkele ziekte is of als het een enkelvoudige ziekte is omdat het afzonderlijke subtypes heeft [Onderverdeling noodzakelijk!]. Dus is het waarschijnlijk dat, zelfs als een behandeling goed werkt voor één subgroep patiënten, het niet zal werken voor anderen.

Metabolisme bij CVS

Er zijn geen evidente metabole ‘problemen’ die CVS zouden kunnen veroorzaken maar een gemeenschappelijke bevinding is een verminderd niveau qua oxidatief metabolisme [McCully KK, Natelson BH, Iotti S, Sisto S. Reduced oxidative muscle metabolism in Chronic Fatigue Syndrome. Muscle Nerve (1996) 19(5):621-5; zie ook ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS’, ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’ e.a. * er zijn echter ook studies die op een normaal oxidatief metabolisme wijzen…] en stijging van de lactaat-produktie [Lane RJ, Woodrow D, Archard LC. Lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. (1994) 57:662-3 /// Lane RJM, Barrett MC, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC. Muscle-fibre characteristics and lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. (1998) 64:362-7], die men hier toeschrijft aan deconditionering – verlies van spier-tonus en kracht door langdurig on-gebruik. (Lactaat-stijging zou ook verband kunnen houden met de reductie qua zuurstof-aanbod aan weefsels na inspanning, gezien door McCully & Natelson [Impaired oxygen-delivery to muscle in Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Science (1999) 97:603-8], hoewel deze vermindering op zichzelf het spier-metabolisme niet wijzigt [McCully KK, Smith S, Rajaei S, Leigh Jr JS, Natelson BH. Muscle-metabolism with blood-flow restriction in Chronic Fatigue Syndrome. J. Applied Physiology (2003) 96:871-8]). Mitochondriale abnormaliteiten en degeneratie zijn frequent [Behan WM, More IA, Behan PO. Mitochondrial abnormalities in the post-viral fatigue syndrome. Acta Neuropathologica (1991) 83(1):61-5.] hoewel ze niet altijd worden gevonden.

[Zie ook artikels over mitochondrieën en over lactaat.]

RAS, alarm-respons en CVS

Een gemeenschappelijk (hoewel niet voor de hand liggend) thema bij CVS is de betrokkenheid van het ‘fight or flight’ systeem van het lichaam [de ‘vecht-of-vlucht’ respons (verhoogde hartslag, verwijde pupillen, energie wordt gemobiliseerd en de bloedstroom wordt afgeleid van niet-essentiële organen naar de skelet-spieren)] en in het bijzonder de neurotransmitters en hormonen van het sympathisch zenuwstelsel (SZS) en het renine-angiotensine systeem (RAS). Meerdere indirecte bewijzen suggereren dat lage RAS-aktivatie oorzakelijk gerelateerd is met het triggeren of onderhouden vanCVS.

* Serum Angiotensine Converterend Enzyme (ACE) werd als een merker voor CVS opgeworpen [Lieberman J, Bell DS. Serum angiotensin-converting enzyme as a marker for the chronic fatigue immune-dysfunction syndrome: a comparison to serum angiotensin-converting enzyme in sarcoidosis. American Journal of Medicine (1993) 95(4):407-12 =>“ Serum ACE verhogingen zouden een merker voor CFIDS kunnen zijn.”…].

* Golf Oorlog veteranen met het ACE gen I[insertie]-allel (hoge expressie-waarden) blijken minder CVS te ontwikkelen […] dan degenen met het D[depletie]-allel. [Het ACE gen heeft een veelvoorkomende variant waarbij het gen iets korter is, het DD genotype. Dit genotype gaat gepaard met hogere ACE-spiegels in het bloed, wat mogelijk een sterkere activering van het RAAS geeft.] DD veteranen hebben 8 keer meer kans om te lijden aan chronische vermoeidheid dan de ganse bevolking [Vladutiu GD, Natelson BH. Association of medically unexplained fatigue with ACE insertion/deletion polymorphism in Gulf War veterans. Muscle Nerve 2004;30(1):38-43].

* Chronisch hart-falen gaat dikwijls gepaard met CVS-achtige vermoeidheid (die niet wordt aangeduid als CVS omwille van de co-morbiditeit met hart-falen). Haemodynamische parameters verklaren dit niet. […]

* Vasopressine-waarden [Antidiuretisch hormoon (ADH), geproduceerd door de hypothalamus, speelt een belangrijke rol bij de heropname van water in de nieren] werden gerapporteerd lager te zijn bij CVS-patiënten, wat relatieve inaktiviteit van alle bloeddruk controle-systemen suggereert [Bakheit AM, Behan PO, Watson WS, Morton JJ. Abnormal arginine-vasopressin secretion and water-metabolism in patients with post-viral fatigue syndrome. Acta Neurol. Scand. (1993) 87(3):234-8].

* Zuurstof-levering aan spieren na inspanning bleek gereduceerd bij CVS, wat werd toegeschreven aan verminderde autonome controle van vasodilatie bij CVS. [Inaktiviteit bleek bij gezonde personen te bloeddoorstroming en de vaatverwijding in de spieren te reduceren en inspanning-training verbeterde dit. Bij deze studies waren de veranderingen qua aktiviteit echter veel groter dan de verschillen gevonden tussen CVS-patiënten en sedentaire gezonde controles. Verminderd zuurstof-aanbod bij CVS zou dus specifiek kunnen zijn maar ook een niet-specifiek effekt van verminderde aktiviteit, aldus McCully & Natelson.].

RAS, SZS en mitochondrieën

Een mechanisme voor het effekt van het RAS op vermoeidheid ligt bij mitochondriale efficiëntie en energie-reserve. Verschillende bewijzen suggereren dat RAS- en SZS-aktivatie de efficiëntie van mitochondriale energie-produktie reduceren en het aantal mitochondrieën verhogen.

* Beta-3 [adrenerge] agonisten [De beta-3 receptor speelt een rol bij lipolyse in vet-weefsel. Beta-3 aktiverende medicijnen zouden theoretisch als vermagering-middelen kunnen worden gebruikt maar er zijn neven-werkingen.] zijn, in vet-weefsel, betrokken bij de omzetting van wit- naar bruin-vet [Bruin vet-weefsel kan warmte produceren door de oxidatie van vet. De vet-cellen in dit weefsel hebben grote hoeveelheid (minder efficiënte) mitochondrieën die zorgen voor de bruine kleur. Dit in tegenstelling tot vet-cellen in het wit vet-weefsel, die minder mitochondrieën hebben. Bruin vet-weefsel komt alleen voor bij zoogdieren.] in vet en spieren. Beta-adreno-receptor knockouts [muizen die het gen coderend voor deze receptor niet hebben] onderdrukken de vorming van bruin-vet. Dezelfde mechanismen stimuleren mitochondriale biogenese [vorming van nieuwe mitochondrieën in de cel] […].

* AT-II antagonisten verhogen de duur en de energie van sperma-beweging. Spermazotoïden zijn bijna helemaal afhankelijk van het mitochondriaal metaboliseren van extern aangevoerde suikers voor hun energie. AT-II antagonisten verhogen deze kracht-ontwikkeling, d.w.z. verhogen de efficiëntie waarmee spermatozoïden energie genereren.

* RAS-blokkage is geassocieerd met verhoogd vermogen om spier-massa op te bouwen. Er zijn meerder bewijs-stukken van dit type: van cachexische patiënten [cachexie = veralgemeende zwakte-toestand], trainende atleten tot bergbeklimmers op grote hoogte. Dit kan tegenstrijdig lijken. Elke body-builder weet echter dat spier-massa het best wordt verhoogd door intense anaeëobe inspanning, niet door aërobe inspanning. Als RAS-blokkage het vermogen van mitochondrieën reduceert om de energie-ontwikkeling te upreguleren, dan zou een bepaald niveau aan aktiviteit de aërobe energie ontwikkeling-capaciteit van individuen met lage RAS kunnen uitputten vooraleer het de aërobe capaciteit van individuen met hoge RAS uitput. Consistent met deze hypothese (maar ook met vele andere) is dat CVS-symptomen in stijgende mate geassocieerd blijken met, en mogelijks veroorzaakt door, verhoogde oxidatieve stress [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589.; zie ook:Oxidatieve stress’], wat zou worden verwacht bij langdurig verlies van een adequate mitochondriale werking aangezien andere systemen de taak van het behoud van het redox-evenwicht in spieren overnamen.

RAS, SZS en mitochondriale responsiviteit bij CVS

Waarom zou hetzelfde hormonaal systeem het aantal mitochondrieën verhogen maar toch de mitochondriale efficiëntie verminderen? Ik hypothiseer dat dit te wijten is aan een omgekeerde correlatie tussen mitochondriale efficiëntie en de mogelijkheid van mitochondrieën hun energie-output op vraag te verhogen, en dat dit dezelfde systemen linkt met CVS.

Voor snelle responsen op shock of stress (zoals veroorzaakt door psychologische shock, welke het SZS aktiveert, of haemodynamische shock zoals door het RAS geaktiveerd), moet mitochondriale energie-produktie in staat zijn in luttele seconden te kunnen worden ge-upreguleerd. Eén van de meer gebruikelijke manieren waarbij metabole mechanismen in staat worden gesteld om snel te reageren op wijzigingen qua controle, en om een hoger respons te bewerkstelligen dan feedback-inhibitie en substraat-aktivatie mechanismen kunnen toelaten, is door het gebruik van substraat-cycli op sleutelpunten in het betrokken metabool mechanisme. Een dergelijke cyclus in mitochondrieën zou het effekt hebben van het ‘inefficiënt’ maken van de mitochondrieën, d.w.z. het veroorzaken van substraat-oxidatie tot H2O en CO2 zonder het genereren van maximale energie. Het ontkoppelen van proteïnen laat dit precies gebeuren: andere mechanismen zouden dit ook kunnen bewerkstelligen bij oxidatieve fosforylatie.

Het fysiologisch voordeel van dergelijke cycli is dat het lichaam snel kan reageren op een gestegen energie-vraag. Het nadeel is dat men meer mitochondrieën bij rust nodig heeft (omdat elk van hen minder efficiënt is) en sommige rust-energie wordt ‘verspild’, d.w.z. verkwist als warmte.

De paradoxale effekten van RAS en het SZS kunnen daarom worden gezien als de respons van de cel op chronische stimulatie door hormonale systemen die het lichaam alarmeren voor de nood aan onmiddellijke, substantië energie, door het aantal mitochondrieën en de mitochondriale responsiviteit te verhogen. Blokkage van deze systemen signaliseert een reductie in stress-vraag en vandaar de nood aan minder, meer efficiënte en minder potentieel responsieve mitochondrieën. Dit houdt verband met spier-massa omdat de mitochondriale cyclus niet iets is dat aan en af kan worden geswitcht in enkele minuten – proteïne-synthesis en de aanmaak van nieuwe mitochondrieën duurt uren of dagen. Als het RAS van een patient een chronische blokkage vertoont, genetisch of farmacologisch, dan zal het aantal mitochondrieën verminderen en hun vermogen om snel de energie-output te verhogen zal dalen. Wanneer een dergelijke spier zich inspant, zal deze snel zijn limiet qua oxidatieve fosforylatie bereiken en naar een glycolytisch metabolisme toe bewegen, typisch voor sprint i.p.v. marathon training-regimes. Dit zal resulteren in meer spier-opbouw, zoals bij meer conventionele training. Voor patiënten die lijden onder ernstige spier-wegkwijning (cachexie), lijken dagelijkse taken sprint-trainingen te worden, wat resulteert in spier-opbouw (of vertraging van spier-verval).

Hypothese: chronisch gebrek aan RAS-/ SZS-stimulatie doet CVS aanhouden

Mijn hypothese is dat het onvermogen van CVS-patiënten om kracht-output bij lichamelijke of mentale aktiviteiten te behouden, te wijten is aan een onvermogen van hun metabolisme om verhoogde energie te leveren in respons op een verhoogde vraag. Dit is een sleutel-component bij het aanhouden van CVS. Elke gebeurtenis die er voor zorgt dat de patient zijn inspanning reduceert tot een laag niveau zou deze toestand kunnen triggeren: de waarschijnlijkheid dat gebeurt zou worden beïnvloed door andere fysiologische en genetische factoren. Eens de capaciteit om energie-produktie op vraag te verhogen gereduceerd is, zal elke inspanning worden ‘aangevoeld’ als zware inspanning en zal dit er snel voor zorgen dat de spier hypoxisch [hypoxie = zuurstof-gebrek] wordt, melkzuur genereert en soms spier-schade veroorzaakt, wat normaal geassocieerd is met over-inspanning. Afhankelijk van andere fysiologische en psychologische factoren kan dit voldoende zijn om een individu van inspanning af te houden, wat tot een vicieuze cirkel leidt.

Dit betekent dat het behandelen van de initiële, triggerende oorzaken van CVS – virale infektie, letsel, inflammatie, depressie – heel waarschijnlijk de ziekte niet zullen genezen: wat het geval blijkt te zijn. De enige twee benaderingen die effektief lijken, zijn:

(i) het verhogen van lichamelijke aktiviteit: dit is de enige therapeutische benadering die tot op heden effektief is gebleken [Prof. Bains geeft hierbij geen referenties. Elke M.E.(cvs)-patient weet dat graduele inspanning therapie contraproduktief werkt en zelfs tot extra schade, pijn en uitputting leidt…]

(ii) het verhogen van de mitochondriale massa en responsiviteit.

Ik stel voor CVS te behandelen via de tweede van deze opties. De farmacologie om dit te doen zou het gebruik van stimulantia van het renine-angiotensine systeem of sympathicomimetische agentia [stoffen die de werking van het SZS nabootsen, stimuleren] kunnen omvatten, in het bijzonder beta-adrenerge agonisten zoals salbutamol, thiotropium of efedrine. In de praktijk, omwille van de nood ongewenste farmacologische effekten te vermijden, zullen wellicht combinaties van lage dosissen van deze stoffen de beste benadering zijn.

[Salbutamol: Sympathicomimeticum uit de groep van de selectieve β2-adrenoreceptor-agonisten (kort-werkend beta-blokkers); wordt gebruikt als luchtweg-verwijderaar bij patiënten met astma of chronische obstructieve longziekte; stimuleert de β2-adrenoreceptoren en bewerkstelligt een ontspanning van het glad spierweefsel in de bronchiën, en heft zo een verkramping in de luchtwegen op.

Thiotropium: Anticholinergicum (remt de werking van acetylcholine); luchtweg-verwijderaar, onderhoud-behandeling van chronisch obstructieve longziekten.]

Efedrine: Sympathicomimeticum dat de lichaam-funkties tijdens gevaar of spanning beïnvloedt: men wordt alerter, klaar voor aktie. Er komt dan ook meer noradrenaline en adrenaline vrij in het lichaam. De consumptie van efedrine stimuleert het verbranden van lichaamsvet en vermindert het honger-gevoel. Het wordt ook wel een ‘natuurlijk’ amfetamine genoemd. Let wel: bijwerkingen; wordt als ‘doping’ beschouwd!]

Ik merk op dat dit waarschijnlijk geen ‘universele genezing’ betekent. In sommige groepen patiënten zullen wellicht andere factoren dan kracht-ontwikkeling op cellulair niveau een dominante onderhoudende factor zijn, en in het bijzonder zullen bij sommigen defekten in de neuromusculaire overdracht […] vermoedelijk belangrijker zijn voor de ziekte. Het is echter aannemelijk om te suggereren dat deze benadering voor velen van enig nut zal zijn, misschien een meerderheid van de patiënten, en het is zeer makkelijk toe te dienen en zou een snel effekt moeten hebben. Indien het succesvol blijkt, zou het kunnen worden gebruikt als een ‘eerste lijn’ behandeling […].

Voorspellingen en testen

Testbare voorspellingen komen voort uit deze hypothesen. Het meest voor de hand liggend is de suggestie dat een geschikte combinatie van RAS en adrenerge agonisten een effektieve behandeling voor CVS zullen zijn. Dit bewijzen is echter een perspektief op lange termijn. Op middellange termijn zijn de volgende experimentele testen beschikbaar.

* […] Men zou verwachten dat de ‘efficiënctie’ van mitochondrieën in cellen die energetisch worden geoefend hoger zou zijn dan dezelfde cellen in rust. Dit zou getest kunnen worden met gecultiveerde spier-cellen.

* Men zou kunnen verwachten dat weefsel (specifiek spieren) in chronisch RAS-gestimuleerde of RAS-geblokkeerde dieren (respectievelijk) meer of minder mitochondrieën per massa-eenheid hebben dan gemiddeld hebben, en minder of meer efficiënte mitochondrieën.

* Andere agentia geassocieerd met de ‘fight or flight’ respons zouden gelijkaardige effekten kunnen hebben. Het effekt van alfa-adrenerge agonisten zou in dit opzicht interessant zijn, aangezien het alfa-adrenerge systeem RAS niet aktiveert: in dit verband merk ik op dat Naschitz et al. rapporteerden dat Midodrine, een alfa-adrenerge agonist effektief was in één geval van CVS.

* Andere agentia geassocieerd met weefsel-groei en met spier-volume, zoals groei-hormoon of IGF, zouden echter niet worden verwacht deze effekten te hebben.

* Andere agentia geassocieerd met de klinische controle van bloeddruk, maar anders werkend dan via het RAS, zoals de thiazide [vergroot de natrium-uitscheiding in de urine] diuretica [‘plas-middelen, vocht-afdrijvers’, bevorderen de uitscheiding van water door de nieren], zouden deze effekten niet hebben.

De meting van het aantal mitochondrieën kan worden gedaan via elektronen-microscopie. Mitochondriale massa kan worden geschat via het testen van één van de meerdere mitochondrieën-specifieke enzymen of het meten van de hoeveelheid mitochondriaal DNA. ‘Efficiëntie’ kan worden gemeten via drie benaderingen: meting van de netto hoeveelheid zuurstof en glucose die wordt verbruikt door cellen in rust (in de veronderstelling dat medicatie de energie-behoeften van de cellen niet heeft gewijzigd), meting van intracellulaire ATP-voorraden vergeleken met zuurstof- en glucose-verbruik, en meting van het mitochondriaal membraan-potentiaal [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]. Dit laatste is de meest directe manier en kan gebeuren gebruikmakend van kleurstoffen zoals rhodamine-123 of JC-1 [die dringen binnen in de mitochondrieën en veranderen van kleur naar gelang het membraan-potentiaal stijgt].

Daarnaast is er een duidelijke epidemiologische voorspelling voor de logica van dit alles: dat patiënten behandeld met RAS- of SZS-antagonisten meer vatbaar zullen zijn om op lange termijn invaliderende vermoeidheid te ontwikkelen dan patiënten behandeld voor dezelfde ziekten met andere klassen medicijnen. De voor de hand liggende vergelijking ligt bij cardiovasculaire aandoeningen, waar de effekten van het gebruik van ACE-inhibitoren, AT-II antagonisten en beta-blokkers kunnen worden vergeleken met die voortkomend uit het gebruik van diuretica, Ca2+-blokkers, cardiotonica of nitraten. Omgekeerd zou kunnen worden verwacht dat patiënten behandeld met adrenerge agonisten een lager niveau dan normaal aan vermoeidheid-syndromen hebben. Astmatici zijn hierbij interessante gevallen: behandeld met geïnhaleerde beta-adrenerge agonisten die in de eerste plaats topisch [plaatselijk] werken maar die een laag niveau aan systemische penetratie vertonen. Zeer uitgebreide academische databases over behandelingen en uitkomsten in de cardiovasculaire geneeskunde werden de voorbije jaren opgezet. Deze zouden kunnen worden getest via geschikte ‘data-mining’ van deze patiënten en klinische trial databases van deze voorspelde uitkomsten.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: