M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 11, 2010

Biochemische & vasculaire aspecten van CVS bij kinderen

Filed under: Celbiologie,Fysiologie — mewetenschap @ 5:50 am
Tags: , , , , , , ,

Uit deze studie bij kinderen (7-14 jaar) met M.E.(cvs), gesponsord door ‘ME Research UK’ en de ‘Young ME Sufferers (Tymes) Trust’ blijkt duidelijk dat M.E.(cvs) geen mentale aandoening maar een lichamelijke ziekte is – zoals één van de auteurs, Professor Jill Belch, stelt. Er werden veranderingen in het bloed vastgesteld die chronische inflammatie suggereren. Dr Neil Abbot van ‘ME Research UK’: “Hoewel de oorzaak van M.E. onbekend is, weten we dat de helft alle patiënten zegt dat hun ziekte begint met een infektie. De studie geeft ongetwijfeld meer wetenschappelijk gewicht  aan het bestaan van deze aandoening die velen jammer genoeg niet willen aanvaarden ondanks de ernst ervan.”.

De onderzoeksgroep van de Universiteit van Dundee publiceerde al gelijkaardige resultaten bij volwassen M.E.(cvs)-patiënten, en die werden hier voorheen reeds weergegeven. Voor de terminologie (arteriële golf reflektie, puls-golf, AIx) en achtergrond over arteriële stijfheid verwijzen we naarArteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’.

Arch Pediatr Adolesc Med. 2010;164(9):817-823

Biochemical and Vascular Aspects of Paediatric Chronic Fatigue Syndrome

Gwen Kennedy, PhD; Faisel Khan, PhD; Alexander Hill, PhD; Christine Underwood, MBBS; Jill J. F. Belch, MD

Onderzoek-eenheid voor Vasculaire en Inflammatoire Ziekten, Instituut voor Cardiovasculaire Research, Centrum voor Cardiovasculaire en Long Biologie, Afdeling Medische Wetenschappen, ‘Ninewells Hospital & Medical School’, Dundee, Schotland

Doelstelling Evalueren van de biochemische en vasculaire aspecten van paediatrische Chronisch Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS).

Deelnemers 25 kinderen met M.E./CVS en 23 gezonde kinderen gerecruteerd van over gans het Verenigd Koninkrijk.

Interventies De deelnemers ondergingen een volledig klinisch onderzoek om een diagnose van M.E./CVS vast te stellen en werden gevraagd hun M.E./CVS-symptomen te beschrijven en te scoren. Biochemische merkers werden gemeten. Arteriële golf reflektie werd bepaald om systemische arteriële stijfheid vast te stellen.

Belangrijkste Uitkomst Metingen Merkers voor oxidatieve stress en vrije radikalen, C-reactief proteïne niveau, apoptose van witte bloedcellen en arteriële golf reflektie.

Resultaten [Zie hieronder voor alle exacte waarden] De kinderen met M.E./CVS hadden verhoogde oxidatieve stress vergeleken met controle-individuen en verhoogde witte bloedcellen apoptose. De arteriële stijfheid variabelen verschilden niet significant tussen de groepen; de afgeleide variabelen correleerden echter significant met totale en lage-densiteit lipoproteïnen cholesterol bij de patiënten met M.E./CVS maar niet bij controles.

Besluiten Biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en verhoogde apoptose van witte bloedcellen – worden ook geobserveerd bij kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met gematchte controles. Anders dan bij hun volwassen tegenhangers bleef de arteriële stijfheid echter binnen de referentie-waarden bij deze paediatrische patiënten.

[…]

Het wordt algemeen erkend dat M.E./CVS ook kinderen en adolescenten treft, hoewel hun prognose wordt geacht beter te zijn dan die voor volwassenen met deze diagnosis. Schattingen van het aantal aangetaste personen variëren afhankelijk van de gebruikte methodes en de opgenomen populaties […] maar een ‘community-based’ studie in de Verenigde Staten [Jordan KM, Jason LA, Mears CJ et al. Prevalence of paediatric Chronic Fatigue Syndrome in a community-based sample. JCFS (2006) 13(2/3):75-77] vond een globale prevalentie van 60 gevallen per 100.000 (0,06%), overeenkomstig met andere ramingen. Studies concludeerden dat M.E./CVS een aanzienlijk probleem is bij jongeren maar toch blijft het onduidelijk of de ziekte waargenomen bij kinderen en adolescenten dezelfde is als bij volwassenen in termen van ziekte-mechanisme en manifestaties; er bestaat hieromtrent weinig onderzoek.

We meldden significante verschillen tussen volwassenen met M.E./CVS en gematchte controle-individuen qua vroege dood van witte bloedcellen (WBC) (neutrofielen-apoptose) [zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’] en verhoogde cardiovasculaire risico-merkers (lipiden, merkers voor oxidatieve stress en inflammatoir C-reaktief proteïne) [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589.; zie ook:Oxidatieve stress’]. Apoptose speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en het handhaven van de gezondheid door het elimineren van ongezonde cellen, oude cellen en onnodige cellen; versnelde apoptose van neutrofielen (die worden gerecruteerd naar de plaats van het letsel binnen minuten na het trauma en het hoofd-kenmerk van acute inflammatie) wordt waargenomen bij patiënten met infektie. Oxidatieve stress beschrijft cel-schade veroorzaakt door een overvloed van oxidanten, met inbegrip van reaktieve zuurstof molekulen [ROS] (bv. zuurstof-ionen, vrije radikalen en peroxide), die met andere molekulen in de cellen kunnen interageren en oxidatieve schade aan proteïnen, membranen en genen kunnen veroorzaken. We rapporteerden ook dat andere onafhankelijke determinanten voor cardiovasculair risico en uitkomst, zoals arteriële golf reflektie, significant zijn gestegen bij mensen met M.E./CVS en gerelateerd zijn met het inflammatie-niveau. [zie Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’] De augmentatie-index (AIx) is een meting voor arteriële slagaderlijke golf reflektie en wordt bepaald door de snelheid waarmee de golf zich verplaatst, de amplitude van de weerspiegelde golven en de elastische eigenschappen van de aorta. Er werd aangetoond dat deze een belangrijke determinant van cardiovasculair risico en uitkomst is en een onafhankelijke merker voor de ernst van coronaire obstructie. Daarnaast is de AIx een significante voorspeller van belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met vaststaande kransslagader-ziekte. Uit deze bevindingen hebben we voorlopig geconcludeerd dat, bij volwassenen, M.E./CVS een chronische inflammatoire aandoening zou kunnen zijn, resulterend in een significant risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

De hoofd-doelstelling van deze studie was daarom om een groep van kinderen met een goed gedefinieerde M.E./CVS, bij wie de mogelijkheid op langdurige gezondheid-problemen bestaat, te onderzoeken op de aanwezigheid van vroege afwijkingen in het cellulair gedrag met betrekking tot cardiovasculaire risicos, die reeds waargenomen bij volwassenen met de ziekte. Daarnaast wilden we bepalen of de verandering qua arteriële golf reflektie gevonden bij volwassenen met M.E./CVS ook wordt gezien bij kinderen met de ziekte.

METHODES

[…]

RESULTATEN

Vijfentwintig kinderen met M.E./CVS en 23 controles gematcht voor geslacht, leeftijd en puberteit-status namen deel aan het onderzoek. […] Hartslag was significant hoger in de M.E./CVS-groep dan bij de controle-groep (p = .001). Er waren geen grote verschillen qua bloeddruk tussen liggende en staande houding voor beide groepen, hoewel de M.E./CVS-groep een bijna significante, lagere systolische bloeddruk bij ruglig vertoonde (p =. 056).

Het belangrijkste diagnostisch criterium, uitputtende vermoeidheid van meer dan 3 maanden, werd door 13 van 25 kinderen (52%) beschreven als ernstig hun leven beïnvloedend en door 12 (48%) als matig. Met betrekking tot de symptomen van de CDC’s mineure criteria (1994), werd post-exertionele malaise gemeld een matig of ernstig effekt te hebben op het dagelijkse leven door 19 van 25 kinderen (76%); […].

Zeventien van de 25 kinderen (68%) zeiden dat hun ziekte zich snel had ontwikkeld, dat wil zeggen, binnen dagen of weken; en 22 kinderen (88%) rapporteerden dat de ziekte een infekueueze start had gekend. Kinderen met M.E./CVS waren reeds 6 maanden tot 10 jaar ziek; de mediane ziekte-duur was 3 jaar. De mediane leeftijd van de groep bij de start van de ziekte was 12 jaar. Twaalf kinderen waren al gedurende 3 jaar of langer ziek en 13 waren minder dan 3 jaar ziek. Bij het opsplitsen van de groep in 2 op basis van de ziekte-duur (≤ 3 jaar of ≥ 4 jaar), waren er geen significante verschillen voor de bloed-variabelen of arteriële golf reflektie metingen (p > .05). De patiënten werden dan ook behandeld als één groep en vergeleken met hun gematchte controle-groep. Slechts 1 kind met CVS ging voltijds naar school en 12 kregen deeltijds onderwijs (1-8 uur/week).

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor om het even welke bloedcel-telling. Hoewel de lipiden- en inflammatoire merkers niet verschilden tussen groepen, waren de merkers voor oxidatieve stress beduidend verhoogd. De niveaus van 8 iso-prostaglandine F2α-isoprostaan waren significant hoger in de M.E./CVS-groep (252,30 versus 215,60 pg/ml, p = .007) en de plasma-waarden voor vitamine-E en vitamine-C waren significant verminderd (gemiddelde [SD] 8,72 [2,39] versus 10,94 [3,46] μg/ml, p = .01 en 0,84 [0,26] versus 1,15 [0,28] mg/dl, p < .001, respectievelijk). Gemiddelde waarden voor geoxideerd LDL, myeloperoxidase [enzyme dat de reaktie van waterstofperoxide met chloor-ionen katalyseert; mechanisme bij neutrofielen om ROS te elimineren bij de zgn. ‘respiratory burst’] en C-reaktief proteïne waren hoger, en gemiddelde waarden van hoge-densiteit lipoproteïnen en glutathion waren lager bij de M.E./CVS, hoewel deze verschillen geen statistische significantie bereikten.

Er was een significant hoger percentage apoptotische neutrofielen in de M.E./CVS-groep dan in de controle-groep (53,7% vs 35,7%, p = .005). Bovendien vertoonden lymfocyten van patiënten met M.E./CVS significant hogere niveaus van apoptose en een verminderde percentage levensvatbare gezonde WBC. Toch werden geen verschillen gevonden tussen de 2 groepen qua tumor necrosis factor receptor 1 en CD95 (Fas) [Fas = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding van het Fas-ligand met zijn receptor induceert apoptose] of in de intrinsieke apoptotische merkers (Bcl-2 [onderdrukt apoptose in allerlei cellen; remt caspase-aktiviteit] of caspase-1 [apoptotisch enzyme; bleek ge-upreguleerd bij CVS]).

[…] Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen wat betreft brachiale [aan de boven-arm] en centrale [in de aorta] bloeddruk, AIx en gereflecteerde golf. Er was een trend voor een grotere AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 bpm) in de M.E./CVS-groep (p = .09). In de M.E./CVS-groep correleerde AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 slagen per minuut) significant met de totale (p = .02) en LDL- (p = .004) cholesterol. De gereflecteerde golf was negatief gecorreleerd met de totale (p = .03) en LDL- (p = .02) cholesterol, hetgeen duidt op een grotere puls-golf snelheid met toenemende totaal en LDL-cholesterol.

COMMENTAAR

Deze studie toont dat de biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en hogere waarden qua WBC apoptoseook worden waargenomen bij een groep kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Wat betreft oxidatieve stress vertoonde de paediatrische M.E./CVS groep significant verhoogde waarden voor F2-isoprostanen met verminderde anti-oxidante plasma-waarden voor vitamine-C en vitamine-E. Dit is een belangrijke bevinding gezien de gevoeligheid en betrouwbaarheid van isoprostanen als indicatoren voor oxidatieve stress en hun associatie met ander metingen voor lipiden-peroxidatie in vivo. F2-isoprostanen zijn een groep prostaglandine-F2α isomeren beschreven als produkten van […] oxidatieve modificaties van arachidonzuur [voorloper van prostaglandinen (mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties)] of circulerende LDL-partikels die het resultaat zijn van een aanval door vrije radikalen op celmembraan-fosfolipiden. Bij deze studie maten we plasma-waarden van 8-iso-prostaglandine-F2α-isoprostaan omdat dit het meest voorkomende van de familie isoprostanen is, met plasma-waarden die deze van in vivo weerspiegelen. Isoprostanen zijn niet alleen een afspiegeling van oxidatieve stress in geïntegreerde systemen maar ze hebben ook sterke biologische effekten geassocieerd met de peroxidatie van membraan-lipiden, verhoogde cel-doorlaatbaarheid en een daaropvolgende stijging van intracellulair calcium. Ze bleken ook enorm bloedvat-vernauwend en zijn betrokken bij endotheliale letsels. Het is niet duidelijk of deze verhoogde oxidatieve stress secundair is aan voeding-tekorten qua anti-oxidantia of aan aanhoudende chronische WBC-stimulatie en afgifte van vrije radikalen. We geloven dat dit laatste mechanisme betrokken zou kunnen zijn, gezien de gestegen WBC-apoptose die werd geobserveerd maar verdere studies, inclusief voeding-bepalingen, zijn vereist. Ongeacht het mechanisme wordt overmatige oxidatieve stress gezien bij deze patiënten-groep.

Overmatige generatie van vrije radikalen bij patiënten met M.E./CVS waarbij de oxidatie van lipiden en proteïnen is betrokken, zou kunnen voortkomen uit verscheidene gewijzigde biologische processen. Bijvoorbeeld: spieren bij inspanning zijn de belangrijkste uitlokkers van overmatige produktie van vrije radikalen en recente cijfers toonden correlaties tussen de verschillende bloed-merkers voor oxidatieve schade bij patiënten met M.E./CVS [Vecchiet J, Cipollone F, Falasca K et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (2003) 335(3):151-154; zie ook: ‘Oxidatieve stress] en spierpijn-drempels en vermoeidheid. In een recent pilot-onderzoek bij patiënten met M.E./CVS en gematchte controles, vonden we voor beide groepen dat F2-isoprostaan waarden onmiddellijk na een gestandaardiseerde sub-maximale inspanning-test waren verhoogd en terugkeren naar hun respectievelijke baseline-niveau 24 uur later maar patiënten met M.E./CVS hadden significant hogere F2-isoprostaan waarden dan controles op alle tijdstippen. [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] Deze bevinding kan belangrijke implicaties hebben voor cardiovasculair risico op langere termijn. Er is bewijs voor virale persistentie in spierweefsel in ten minste sommige mensen met M.E./CVS en ook voor oxidatieve schade aan DNA en lipiden [Fulle S, Mecocci P, Fanò G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259] in spier-biopten van patiënten met CVS, in overeenstemming met metabole afwijkingen aan de mitochondrieën en fosfolipiden.

Wat betreft apoptose, toonden we aan dat neutrofielen en lymfocyten van paediatrische patiënten met M.E./CVS beduidend minder levensvatbaar zijn vergeleken met die van gezonde kinderen; beide types WBC vertoonden een verhoogd percentage cellen die apoptose doormaken. De kenmerken die apoptose bepalen zijn complex en de waargenomen hoeveelheid apoptose kan een gevolg zijn van enkel- of meervoudige factoren, met inbegrip van een aanhoudende of reaktiverende virale infektie, of een toxische toestand, het herprogrammeren van apoptotische mechanismen door een infektueus of giftig agens, of snellere neutrofielen- en lymfocyten-turnover secundair aan een abnormale gastheer-reaktie op schadelijke stimuli.

De verhoogde hartslag in de M.E./CVS-groep vergeleken met gematchte controles komt overéén met de bevindingen van andere onderzoekers, net als de suggestie dat de bloeddruk lager zou kunnen zijn bij kinderen met M.E./CVS. Deze verhoogde hartslag in rust kan een gevolg zijn van een verminderde fysieke conditie en de verlaagde bloeddruk zou secundair kunnen zijn aan de verminderde vasculaire tonus die werd gemeld.

Wij vonden een borderline tendens voor verhoogde arteriële stijfheid (AIx) bij patiënten met M.E./CVS, hoewel dit geen statistische significantie bereikte. Deze bevinding contrasteert met die van een vorige studie bij volwassenen waarbij de AIx significant was verhoogd bij patiënten met M.E./CVS; de ziekte-duur was echter veel korter bij de kinderen in de huidige studie (gemiddeld 3,7 versus 9,2 jaar in de volwassenen-studie) en deze veranderingen zouden kunnen worden verwacht hoger te worden met stijgende ziekte-duur. Het is ook mogelijk, gezien de subtielere veranderingen qua waargenomen arteriële stijfheid, dat de statistische ‘power’ van deze studie (gebaseerd op een volwassen populatie) te laag was om significante veranderingen adequaat vast te stellen. We vonden echter ook associaties voor AIx, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, en voor ‘reflected wave’, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, wat er op wijst dat zelfs in dit vrij vroege stadium qua ziekte-duur er zich een clustering aftekent van merkers indicatief voor toekomstig cardiovasculair risico. Metingen voor arteriële golf-reflektie zijn nuttige merkers voor cardiovasculair risico bij gezonde individuen en bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en onafhankelijk geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

Bij gelijkaardig research-studies door onze eenheid, onderzochten 2 van ons cardiovasculaire risico-factoren bij gezonde kinderen en adolescenten (11-14 jaar) en toonde aan dat een clustering van cardiovasculaire risicofactoren reeds bestond bij sommige van deze kinderen ondanks hun leeftijd. Daarnaast onderzochten we oxidatieve stress bij patiënten in de leeftijd 9-22 jaar met type 1 diabetes mellitus en vonden een toename qua vrije radikalen en verminderde vitamine-C en vitamine-E waarden in het plasma, vergeleken met controles. Deze studies onderlijnden het belang van het monitoren van indexen voor vasculaire dysfunktie en oxidatieve stress bij mensen van de leeftijd 9-22 jaar, gezien de associatie tussen deze merkers en een verhoogd risico op hart- en vaat-ziekten.

Wij toonden, naar ons weten, voor het eerst aan dat oxidatieve stress (lagere anti-oxidante waarden en verhoogde isoprostaan-niveaus in het plasma) en verhoogde WBC-apoptose voorkomen bij kinderen met M.E./CVS. We geloven dat de gegevens die hier worden voorgesteld consistent zijn met de bevinding dat vele patiënten met M.E./CVS een onderliggende opspoorbare abnormaliteit vertonen qua gedrag van hun immuun-cellen, verenigbaar met een geaktiveerd inflammatoir proces. De gegevens zijn ook consistent met een reaktivatie of persistente virale infektie die WBC-apoptose triggert, met een verhoogde produktie van vrije radikalen ten gevolge de daaropvolgende neutrofielen ‘respiratory burst’. [de snelle afgifte van ROS (superoxide radikalen en waterstof- hperoxide) – zie ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS] […] Oxidatieve stress zal de vasculatuur op een tijd-afhankelijke manier beïnvloeden; de gegevens die significant verhoogde arteriële stijfheid bij volwassenen en een minder significante verhoging bij kinderen vertonen, zijn verenigbaar met deze suggestie/veronderstelling. Bij volwassenen is er vaak verhoogde arteriële stijfheid wanneer verhoogde oxidatieve stress wordt gedetekteerd; bij deze jongere leeftijd-groep heeft het echter nog niet een niveau bereikt waarop het de vasculatuur schijnt te compromitteren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: