M.E.(cvs)-wetenschap

september 12, 2010

alfa-MSH verhoogd bij CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:02 am
Tags: , , , ,

BMC Neurol. 2010;10(1):73 [ahead of print]

The increase of alpha-melanocyte-stimulating hormone in the plasma of Chronic Fatigue Syndrome patients

Nobue Shishioh-Ikejima1, Tokiko Ogawa1, Kouzi Yamaguti2, Yasuyoshi Watanabe2,3, Hirohiko Kuratsune2,4,5, Hiroshi Kiyama1*

1 Department of Anatomy & Neurobiology, Osaka City University, Graduate School of Medicine, Osaka, 545-8585, Japan

2 Department of Physiology, Osaka City University, Graduate School of Medicine, Osaka, 545-8585, Japan

3 Center for Molecular Imaging Science, RIKEN, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

4 Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, Kashihara, Osaka, 582-0026, Japan

5 Department of Comparative Pathophysiology, Graduate School of Agricultural & Life Sciences, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Ondanks uitgebreide research, werd nog geen betrouwbare biologische merker voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geïdentificeerd. Hyper-ahtivatie van melanotrofen [alfa-melanocyt-stimulerend hormoon (alfa-MSH) secreterende cellen] in de hypofyse en verhoogde waarden van plasma alfa-MSH [ontstaat uit pro-opio-melanocortin (POMC), dat ook een voorloper is voor o.a. ACTH] werden echter gedetekteerd in een dier-model voor chronische stress. Omdat CVS wordt beschouwd gedeeltelijk te worden veroorzaakt door chronische stress, zouden verhoogde alfa-MSH plasma-waarden kunnen voorkomen bij CVS-patiënten. We bekeken daarom alfa-MSH waarden bij CVS-patiënten.

METHODES: 55 CVS-patiënten, waarbij voorafgaandelijk de diagnose (binnen de 10 jaar) werd gesteld, werden opgenomen in deze studie. 30 gezonde vrijwilligers werden bestudeerd als controles. ‘s Morgens werden nuchtere bloedstalen afgenomen en het plasma geëvalueerd op alfa-MSH [commerciële radio-immuno-assay; kruis-reaktiviteit met andere pro-opio-melanocortine peptiden < 0,002%.], adrenocorticotroop hormoon (ACTH), serum-cortisol en dehydroepiandrosteron-sulfaat (DHEA-S). De gemiddelde waarden van alfa-MSH werden vergeleken tussen de CVS- en controle-groepen.

RESULTATEN: De gemiddelde plasma alfa-MSH concentratie in de CVS-groep (17,9 +/- 1,0 pg/ml) was significant hoger dan bij gezonde controles (14,5 +/- 1,0 pg/ml, p = 0.02). Er was echter een brede reikwijdte in de CVS-groep. De factoren gecorreleerd met de plasma alfa-MSH waarden werden geanalyseerd. Er werd een negatieve correlatie gevonden tussen de duur van CVS en de plasma alfa-MSH waarden maar er werden geen verbanden met ACTH, cortisol of DHEA-S waarden geïdentificeerd. De CVS-patiënten werden onderverdeeld in twee groepen: patiënten waarvan de diagnose was gesteld binnen een duur van 5 jaar en binnen een duur van 5-10 jaar. Ze werden vergeleken met de gezonde controles. De gemiddelde alfa-MSH concentratie in de eerste groep (binnen 5 jaar) was 20,8 +/- 1,2 pg/ml, wat significant hoger was dan die bij de gezonde controles (p < 0.01). Er was geen significant verschil tussen de tweede groep (binnen 5-10 jaar) (15,6 +/- 1,4 pg/ml) en de gezonde controles.

BESLUITEN: CVS-patiënten met een ziekte-duur vanminder dan of gelijk aan of 5 jaar hadden significant hogere waarden voor alfa-MSH in hun perifeer bloed. alfa-MSH zou een krachtige biologische merker voor de diagnose van CVS, ten minste tijdens de eerste 5 jaar na het begin van de ziekte, kunnen zijn.

Achtergrond

Volgens de richtlijnen van de CDC [Fukuda 1994] wordt het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gedefinieerd als blijvende moeheid, die niet wezenlijk door rust wordt verlicht en die vergezeld wordt door andere specifieke symptomen, gedurende een minimum van 6 maanden. De etiologie en de pathofysiologie van CVS blijven echter onduidelijk. Homeostatische systemen worden verondersteld verstoord te zijn bij CVS-patiënten, wat leidt tot langdurige ziekte en chronische moeheid symptomen. Er werd gebruik gemaakt van verscheidene benadering-wijzen om de mogelijke oorzaken van CVS aan te pakken. Psychologische aandoeningen zoals depressie, virale besmettingen, auto-immuun ziekten en langdurige stress werden allen als potentiële kandidaten beschouwd, hoewel de mechanismen waardoor deze aandoeningen de symptomen van CVS zouden kunnen veroorzaken nog onduidelijk zijn. CVS is een zeer heterogene en gedeeltelijk subjectieve ziekte, en er is geen standaard laboratorium-test beschikbaar voor een betrouwbare diagnose van CVS. Deze heterogeniteit en het gebrek aan betrouwbare biomerkers resulteren in een gebrek aan aanwijzingen voor het onderzoeken van de etiologie en de pathologie van CVS. Om deze vicieuze cirkel te doorbreken, wordt al lang gestreefd naar de identificatie van meerdere objectieve biomerkers voor CVS. In dit verband was de huidige studie gericht op het verkrijgen van een nieuwe biomerker voor CVS.

Een dier-model [ratten die verplicht werden te zwemmen] voor vermoeidheid werden opgezet door Tanaka en dit toonde een verminderd vermogen tot inspanning. Bij dit model vonden wij onlangs dat de langdurige stress diverse wijzigingen in de hersenen en daaropvolgende veranderingen in de endocriene organen en het brein veroorzaakte. De opmerkelijkste veranderingen kwamen voor in de hypofyse. Langdurige stress resulteerde in over-aktivatie van melanotrofen in de hypofyse en hun uiteindelijke cel-dood. Deze over-aktivatie en verdere cel-dood werden veroorzaakt door veranderde dopamine-expressie in een specifiek gebied van de hypothalamus, suggererend dat de molekulaire veranderingen in de hersenen kunnen leiden tot de dysfunktie en de verdere dood van hypofyse-cellen [Ogawa T, Shishioh-Ikejima N, Konishi H, Makino T, Sei H, Kiryu-Seo S, Tanaka M, Watanabe Y, Kiyama H: Chronic stress elicits prolonged activation of alpha-MSH secretion and subsequent degeneration of melanotroph. J Neurochem. (2009) 109:1389-99]. Significante verhogingen van plasma α-MSH waarden werden waargenomen in dit dier-model en de verwijdering van de hypofyse onderdrukte de verhoging die door de stimulus wordt veroorzaakt helemaal. Deze resultaten suggereerden dat de hyper-aktivatie van melanotrofen de overmatige afscheiding van α-MSH door de hypofyse in respons op continue stress veroorzaakte. We stelden daarom dat een gelijkaardige stijging van plasma α-MSH waarden, die de aktivatie van melanotrofen onder chronische stress weerspiegelt, bij mensen zou kunnen voorkomen; vooral bij patiënten die lijden onder blijvende vermoeidheid. In deze studie vergeleken we daarom plasma α-MSH waarden bij CVS-patiënten met die van gezonde controles tijdens de eerste 10 jaar van de ziekte.

[…]

Resultaten

[…] De gemiddelde plasma-concentratie van α-MSH in de CVS-groep was 17,9 ± 1,0 pg/ml, wat hoger was dan dat in de gezonde groep (14,5 ± 1,0 pg/ml, p = 0.02). De variatie qua waarden was groter in de CVS-groep dan in de gezonde groep. Wij onderzochten in de CVS-groep daarom de factoren die met niveaus α-MSH zouden kunnen gecorreleerd zijn. Er was een negatieve correlatie tussen plasma α-MSH waarden en ziekteperiode van CVS in maanden. Er waren geen correlaties tussen α-MSH en de volgende factoren: geslacht, leeftijd, visuele analoge schaal [pijn], score voor prestatie, BMI, DHEA-S, ACTH, cortisol, bloeddruk, voorgeschreven medicatie, of fysieke of mentale symptomen. Er werden, in het bijzonder, geen significante verschillen waargenomen qua α-MSH waarden tussen CVS-patiënten met en zonder depressie. Wij onderzochten de correlaties tussen de duur van CVS en concentraties stress-responsieve hormonen. Er waren geen significante correlaties tussen de duur van CVS en plasma-ACTH of serum-cortisol of DHEA-S. De CVS-patiënten werden verdeeld in twee groepen: een groep met kortere CVS-duur (6-60 maanden) en een groep met langere CVS-duur (61-120 maanden). […] De groep met de kortere duur had beduidend hogere waarden qua α-MSH dan de gezonde controles (p = 0.002). […] Er waren geen significante verschillen qua concentraties van andere stress-responsieve hormonen tussen de groep met kortere en die met langere duur. Daarnaast onderzochten wij de verschillen qua symptomen bij aanvang onder de patiënten met plotseling of geleidelijk begin, en vonden geen significante verschillen.

Bespreking

In deze studie toonden we aan dat de plasma α-MSH waarden van CVS-patiënten significant hoger waren dan die in normale gezonde controles en dat er een significante negatieve correlatie bestaat tussen α-MSH concentraties en de duur van CVS. Deze resultaten suggereren dat α-MSH een biomerker voor CVS zou kunnen zijn bij patiënten die minder dan 5 jaar aan de ziekte lijden. In tegenstelling daarmee konden we geen enkele significante correlatie tussen de ziekte-periode van CVS en de concentraties aan ACTH, cortisol of DHEA-S identificeren. Dit suggereert dat goed-gekende stress-merkers zoals ACTH en cortisol geen geschikte merkers voor CVS zijn. α-MSH heeft ook het voordeel dat de plasma-waarden, zowel qua dagelijkse variaties als qya seizoen-gebonden variaties vrij stabiel blijven. Voorts vallen de waarden van α-MSH bij gezonde controles binnen een vrij smal bereik, zoals getoond in de huidige als vroegere rapporten. α-MSH zou dus een voordeel als biomerker kunnen hebben om de diagnose van CVS in termen van stabiliteit te stellen, omdat de α-MSH waarde niet door acute stress en ritmiek wordt beïnvloed.

Circulerend α-MSH zou kunnen voortkomen uit de hypofyse en/of de bloedcellen. De resultaten van experimenten die een continue stress rat-model gebruiken, suggereren dat α-MSH door de hypofyse werd geproduceerd. Dopaminerge neuronen gelokaliseerd in het hypothalamisch peri-ventriculair gebied projecteren hun axonen naar de midden-kwab en onderdrukken melanotrofe aktiviteit via dopamine-produktie. In onze vorige studie, veroorzaakte de verminderde dopamine-synthese in deze neuronen hyper-aktivatie van melanotrofen. Dit werd bevestigd door de toepassing van een dopamine-agonist [bromocriptine], die de afscheiding van α-MSH door de hypofyse onderdrukte. Voorts resulteerde de verwijdering van de hypofyse in de onderdrukking van de stress-geïnduceerde verhoging van het plasma α-MSH, suggererend dat de chronische stress-geïnduceerde verhoging van α-MSH zijn oorsprong vindt in de hypofyse. Deze resultaten suggereren dat de dopamine-synthese in sommige hypothalamische neuronen wordt onderdrukt bij CVS-patiënten en melanotrofen kunnen dus hyper-geaktiveerd worden. Intrigerend is dat Sharpe et al. een verhoging aantoonden van de prolactine-repons bij CVS en suggereerden de mogelijkheid dat CVS-patiënten een abnormale dopamine-neurotransmissie konden hebben. Globaal suggereren deze resultaten dat een aandoening van de hypothalamische dopaminerge neuronen of de dopamine-neurotransmissie bij CVS-patiënten zou kunnen voorkomen en dat dit de afscheiding van hyofyse-hormonen verder kan beïnvloeden. Hoewel de struktuur van de middenkwab minder duidelijk is dan bij knaagdieren, worden melanotrofen gevonden in het midden-gebied van de hypofyse bij mensen. Het lijkt dus waarschijnlijk dat de verhoging van circulerend α-MSH bij CVS-patiënten voortkomt uit de hypofyse, in respons op blijvende en verlengde stress. Nochtans hebben sommige studies bij mensen gerapporteerd dat sommige bloedcellen in patiënten met sepsis en sommige inflammatoire ziekten α-MSH secreteren en de mogelijkheid dat α-MSH wordt afgescheiden door sommige bloedcellen bij CVS-patiënten na langdurige stress kan niet worden uitgesloten.

We vonden een negatieve correlatie tussen α-MSH waarden en de duur van CVS. Naar mate de duur steeg, viel α-MSH terug op gelijkaardige waarden als bij gezonde controles. Dit kan een resultaat zijn van melanotrofe dysfunktie na langdurige stimulatie. In een rat-model vertonen melanotrofen onderworpen aan ononderbroken stress die meer dan 5 dagen duurt degeneratieve kenmerken, toe te schrijven aan hyper-secretie van α-MSH, en de verhoogde α-MSH waarden verminderden vijf dagen na stimulatie. Zodoende raken melanotrofen bij mensen met CVS waarschijnlijk uitgeput en verstoord door langdurige stress. Het is ook mogelijk dat melanotrofen na verlengde stimulatie ongevoelig worden of dat langdurig hoge α-MSH waarden een niet-geïdentificeerd feedback-systeem vanuit de periferie kunnen aktiveren.

De funktionele betekenis van circulerend α-MSH blijft onduidelijk, hoewel is aangetoond dat α-MSH een anti-inflammatoire funktie heeft. In vitro werden door lipopolysaccharide gestimuleerde inflammatoire cytokinen onderdrukt door toediening van α-MSH [bv. Yoon SW, Goh SH, Chun JS, Cho EW, Lee MK, Kim KL, Kim JJ, Kim CJ, Poo H: alpha-Melanocyte-stimulating hormone inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production in leukocytes by modulating protein kinase A, p38 kinase and nuclear factor kappa B signaling pathways. J Biol Chem. (2003) 278:32914-20]. Overeenkomstig deze studie in vitro werden de verhogingen van plasma α-MSH ook gerapporteerd bij sommige met inflammatie geassocieerde ziekten, zoals HIV en sepsis. Intrigerend is dat gestegen α-MSH waarden in het bijzonder werden waargenomen bij patiënten met niet-progressieve HIV en bij sepsis-patiënten met lagere tumor necrose factor-α (TNF-α) waarden in het plasma. Deze observaties suggereren dat de verhoogde α-MSH waarden de inflammatoire respons zouden kunnen onderdrukt hebben, en bijgevolg de progressie van HIV en de verhoging van TNF-α zouden kunnen geremd hebben. Sommige CVS-patiënten in de huidige studie hadden ook symptomen zoals lichte koorts, keelpijn en lymfadenopathie, hoewel er geen significante correlaties tussen α-MSH waarden en deze symptomen werden waargenomen. Nochtans konden we bij deze studie niet besluiten dat de verhoging van α-MSH kwam door de anti-inflammatoire funktie. In sommige artikels werden gestegen α-MSH waarden ook aangetoond bij patiënten die lijden aan hart-falen [CHF, ‘congestive heart failure’: het hart kan niet genoeg bloed naar de organen pompen] en zwaarlijvigheid. Geen enkele van de patiënten in de huidige studie had CHF en acht hadden BMIs van > 25. Wij konden dus de mogelijke correlatie tussen CVS en CHF niet bekijken en er werd geen correlatie gevonden tussen α-MSH waarden en BMI bij de onderzochte patiënten. Bijgevolg is het moeilijk om één of andere funktionele betekenis voor de verhoging van α-MSH bij CVS-patiënten te bedenken en we konden de mogelijkheid dat dit eenvoudigweg een empirische associatie was niet uitsluiten.

[…]

Hoewel α-MSH een biomerker voor CVS met een duur van max. vijf jaar zou kunnen zijn, zou de α-MSH concentratie in andere met moeheid verwante ziekten, zoals slapeloosheid, slaap-apnoea en inflammatoire ziekten veroorzaakt door virus-infekties, hoger kunnen zijn. Deze punten zouden in toekomstige studies moeten worden verduidelijkt.

Besluiten

Samenvattend: er worden verhoogde plasma-waarden van α-MSH gevonden bij patiënten met CVS tijdens de eerste 5 jaar van de ziekte. Hoewel de verhoogde α-MSH waarden ook bij CHF, zwaarlijvigheid en inflammatoire ziekten zoals sepsis en HIV worden waargenomen, kunnen al deze ziekten worden gediagnostiseerd en worden uitgesloten als diagnose bij patiënten met CVS. Na uitsluiting van deze andere ziekten, heeft α-MSH het potentieel om als biomerker voor CVS te fungeren. Verdere studies bij met vermoeidheid verwante ziekten zijn nodig om dit potentieel te bevestigen en de betrouwbaarheid van α-MSH als merker voor CVS te verduidelijken.

————————-

Er wordt vermeld dat de toediening van een dopamine-agonist de secretie van α-MSH door de hypofyse onderdrukt in een dier-model voor CVS. Men zou dan kunnen veronderstellen dat molekulen zoals bv. pramipexol en ropinirol – middelen die worden voorgeschreven aan mensen met Parkinson’s en RLS – de verhoogde alfa-MSH waarden bij CVS kunnen verlagen en van nut zouden kunnen zijn voor CVS-patiënten? We hebben omtrent de  toediening van dopamine-agonisten bij CVS geen publicaties gevonden; ook de hoofd-auteur (Hiroshi Kiyama; Professor Anatomie & Neurobiologie) van bovenstaand artikel heeft er nog geen gezien en heeft dit niet onderzocht maar veronderstelt dat ze de release van alfa-MSH kunnen onderdrukken. Misschien toch de moeite om dienaangaande een klinische proef op te zetten? Momenteel is er dus nog geen bewijs voor een nut bij M.E.(cvs)…

Dat alfa-MSH verhoogd is bij langdurige stress wil nog niet zeggen dat dit de oorzaak van M.E.(cvs) is; het kan, mede door effekten op het immuunsysteem, wel een onderhoudende factor zijn.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: