M.E.(cvs)-wetenschap

september 3, 2010

XMRV & MLV => scepsis

Filed under: Infektie — mewetenschap @ 5:58 am
Tags: , ,

De XMRV-controverse blijft aanhouden en dat zal nog een periode zo zijn. Niettegenstaande alle nuances en zelfs waarschuwingen van gedegen, onafhankelijke wetenschappers is er echter een grote groep patiënten die voorbarig beweert dat XMRV de oorzaak van M.E.(cvs) is, dure/niet-gevalideerde testen (zelfs meermaals) laat uitvoeren en sommigen die zelfs niet-aangewezen/ gevaarlijke anti-retrovirale therapieën starten. We dachten hierover niet verder te rapporteren (positief noch negatief) tot er onweerlegbare duidelijkheid is maar gezien de vele vragen en misverstanden, gaan we er toch nog even kort op in. Na de negatieve Europese studies, was er die van het CDC (ook negatief) en velen zagen dan ook uit naar de PNAS studie. Het moet uit de duiding die hierover werd gegeven in het wetenschappelijk tijdschrift ‘Science’ (dat ook de oorspronkelijke WPI studie publiceerde) te begrijpen vallen dat er niet echt een replicatie gebeurd is van de studie van Mikovits en dat er nog meer verwarring ontstaan is…

Zie ook de andere stukken i.v.m. XMRV op deze pagina’s: ‘XMRV bij M.E.(cvs)’, ‘XMRV controverse’ & ‘Afwezigheid van XMRV bij CVS-patiënten uit het V.K.’.

Science (www.sciencemag.org) Vol 329 (augustus 2010), p. 1000 (by Martin Enserink)

Nieuw XMRV artikel ziet er goed uit, geven sceptici toe – Toch blijft de twijfel hangen

De plot wordt sterker. Een lang verwacht artikel door Amerikaanse gouvernementele labs over het verband tussen een virus en het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zag uiteindelijk het licht. De studie bevestigt een controversieel artikel uit 2009 waarin werd gemeld dat CVS-patiënten vaak besmet zijn met het virus, genaamd XMRV. Sindsdien hebben vier andere studies deze bevindingen niet kunnen dupliceren. Zelfs sceptici zijn onder de indruk over hoeveel zorg de auteurs van de nieuwe studie namen om de nauwkeurigheid te waarborgen. Maar dat maakt het des te verbijsterend waarom sommige labs het virus makkelijk detekteren, terwijl anderen er geen spoor van kunnen vinden bij patiënten.

Het nieuwe artikel, gepubliceerd in de ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS), draagt ook bij tot de verwarring: in plaats van XMRV zelf, vond het team een bredere en meer diverse groep van nauw verwante virussen. Dat leidt sommige critici er toe te zeggen dat het artikel gaat over een nieuwe bevinding, geen bevestiging van het eerste artikel. “Laten we duidelijk zijn. Dit is een ander virus.”, zegt Myra McClure, retrovirologe van het ‘Imperial College London’, een co-auteur van één van de vier negatieve studies.

De controverse begon in oktober 2009, toen een team geleid door Judy Mikovits van het Whittemore Peterson Instituut (WPI) in Reno, Nevada, in Science rapporteerde [zie links hierboven] dat 67% van de CVS-patiënten besmet waren met XMRV, vergeleken met slechts 3,4% van gezonde controles. De studie veroorzaakte grote opwinding onder patiënten en de wekte hoop op een behandeling. Maar toen vier andere groepen niet in staat bleken om de resultaten te herhalen, vermoedden sommigen dat het WPI, een privaat gefinancierd lab waar vele onderzoekers zelfs nooit van hadden gehoord, het wel es verkeerd voor zouden kunnen hebben.

Amerikaanse overheid-labs bevonden zich al snel aan tegengestelde kanten in het debat. Onderzoekers van de ‘Centres for Disease Control en Prevention’ (CDC) konden het virus niet vinden, terwijl de nieuwe studie – door wetenschappers van de ‘Food and Drug Administration’ (FDA), de ‘National Institutes of Health’ (NIH) en de ‘Harvard Medical School’ – zeggen dat Mikovits gelijk had. Beide groepen hielden hun artikels tijdelijk op standby om hun resultaten te controleren en te proberen begrijpen wat er gaande was. Beide voelden zich uiteindelijk zelfverzekerd genoeg om te publiceren en het negatieve artikel door de CDC verscheen in Retrovirology in juli.

Wat betreft het PNAS artikel: daar zochten researchers naar sporen van het zogenaamde ‘gag’ gen van XMRV in monsters genomen bij 37 CVS-patiënten midden van de jaren ‘90. Ze vonden bewijs voor het virus in 32 (87%) van de patiënten maar in slechts 3 van de 44 gezonde controles (6,8%). De groep deed veel moeite om fouten te voorkomen, zegt hoofd-auteur Harvey Alter van de NIH Klinisch Centrum. XMRV is nauw verwant met een endogeen muizen-retrovirus, dus testte het team ieder monster dat positief was voor XMRV op sporen van muis mitochondriaal DNA, dat een verklikker zou zijn geweest van laboratorium-contaminatie. Ze vonden er geen. Zij hebben ook verse stalen genomen bij acht van de patiënten en vonden dat, 15 jaar later, ze nog steeds besmet waren en dat het virus was geëvolueerd, “Net zoals we zouden verwachten van een retrovirus”., zegt Alter.

De gegevens lijken solide, erkent Steve Monroe, directeur van de CDC’s afdeling voor ‘Pathogenen en Pathologie van Groot Belang’. “Het is gewoon een goed artikel.”, voegt Reinhard Kurth, viroloog en voormalig directeur van het Robert Koch Instituut in Berlijn, toe. Alter, een alom gerespecteerd viroloog en winnaar van de ‘Albert Lasker Award for Clinical Medical Research’, “weet duidelijk wat hij doet.” Maar Kurth blijft toch sceptisch. Dat geldt ook voor Robin Weiss van het ‘Imperial College London’, die zegt dat hij te veel gevallen heeft gezien van voorgestelde nieuwe menselijke retrovirussen die na nader te zijn bekeken op niets uitdraaiden – met inbegrip van één dat werd gerapporteerd in 1999. “Je kunt een zeer goede reputatie hebben en heel voorzichtig zijn, en het nog steeds bij het verkeerde eind hebben.”, zegt Weiss.

Een deel van het probleem is, zeggen sceptici, dat de onderzoekers niet precies het Science artikel herhaalden. XMRV is een zogenaamd xenotroop muizen-virus, wat betekent dat het niet langer muizen-cellen kan binnendringen maar wel cellen van andere soorten kan infekteren. De PNAS auteurs zeggen dat de virale sequenties die ze vinden zeer divers zijn en meer lijken op de zogenaamde polytrope muizen-virussen, reden waarom zij de term MLV-gerelateerd virus adopteerden voor het muizen-leukemie virus. Maar Alter zegt dat XMRV een subgroep van MLVs is en dat zijn werk de eerdere studie ondersteunt. Mikovits – die “verheugd”’ is met de resultaten – zegt dat haar groep in de tussentijd ook meer diversiteit in het virus heeft gevonden.

Een werkgroep gecoördineerd door het ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ (NHLBI) is al aan het proberen uit te vinden waarom zorgvuldige studies van veteraan-wetenschappers dergelijke tegengestelde resultaten kan opleveren. Patient-selektie kan een rol spelen: verschillende studies hebben verschillende diagnostische en recrutering-criteria gebruikt. Maar dan nog: het is moeilijk uit te leggen waarom bij de vier studies geen enkele geïnfekteerde patient zou opgenomen geweest zijn.

Subtiele verschillen bij de staalname en het verwerken of in de wijze waarop testen worden uitgevoerd, kunnen ook geleid hebben tot het feit dat de vier labo’s het virus niet vonden. Maar Monroe van het CDC zegt dat hij ervan overtuigd is dat zijn lab XMRV correct kan identificeren. Als onderdeel van de NHLBI-programma hebben researchers van de FDA, CDC, WPI en andere laboratoria allemaal, geblindeerd, een panel van stalen getest, sommige van hen waren ‘aangerijkt’ met verschillende hoeveelheden van het virus; en die hebben allen goed gepresteerd. Verdere uitwisseling van monsters en reagentia is nu aan de gang. “Ze moeten in staat zijn om hieromtrent duidelijkheid te scheppen tegen kerst.”, zegt Kurth.

Een samenvatting van het FDA/NIH onderzoek in PNAS:

Proceedings of the National Academy of Sciences ot the USA (Preprint augustus 2010)

Detection of MLV-related virus gene sequences in blood of patients with Chronic Fatigue Syndrome and healthy blood donors

Shyh-Ching Lo (a,1), Natalia Pripuzova (a), Bingjie Li (a), Anthony L. Komaroff (b), Guo-Chiuan Hung (a), Richard Wang (c), and Harvey J. Alter (c,1)

a Tissue Microbiology Laboratory, Division of Cellular and Gene Therapies and Division of Human Tissues, Office of Cellular, Tissue and Gene Therapy, Centre for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Bethesda, MD 20892;

b Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115;

c Department of Transfusion Medicine, The Warren Grant Magnuson Clinical Centre, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ernstige systemische ziekte met onbekende oorzaak. Een studie identificeerde DNA van een ‘xenotroop muizen leukemie virus gerelateerd’ virus (XMRV) in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMCs) van 68 of 101 patiënten (67%) d.m.v. ‘nested’ PCR, vergeleken met 218 (3,7%) gezonde controles. Vier daaropvolgende rapporten konden echter geen enkele muizen leukemie virus (MLV) gerelateerd virus gen-sequenties detekteren in bloed van CVS-patiënten. We onderzochten 41 van PBMC afgeleide DNA-stalen van 37 patiënten die voldeden aan aanvaarde diagnostische criteria voor CVS en vonden ‘gag’ gen-sequenties van MLV-achtige virussens bij 32 van 37 (86,5%) vergeleken met slechts 3 of 44 (6,8%) gezonde vrijwillige bloed-donoren. Er werd geen bewijs voor contaminatie met muizen-DNA gevonden in het PCR test-systeem of de klinische stalen. Zeven van 8 ‘gag’-positieve patiënten testten opnieuw positief in een staal verkregen 15 jaar later. In tegenstelling met de gerapporteerde bevindingen van quasi genetische gelijkenis van alle XMRVs, identificeerden we een genetisch diverse groep van MLV-gerelateerde virussen. De ‘gag’ en ‘env’ sequenties bij CVS-patiënten waren nauwer gerelateerd met die van polytrope endogene muizen-retrovirussen dan met die van XMRVs en waren zelfs minder nauw verwant dan die van ecotropie MLVs. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of dezelfde sterke associatie met MLV-gerelateerde virussen wordt gevonden in andere groepen van patiënten met CVS, of deze virussen een oorzakelijke rol spelen bij de ontwikkeling van CVS en of ze een bedreiging vormen voor de bloed.

Gezien de afwezigheid van genuanceerde aanbevelingen door medische adviseurs van patiënten-verenigingen in de lage landen geven we hier deze van het Britse ‘MEA’ (www.meassociation.org.uk; bij monde van Dr Charles Shepherd) mee. Enkele fragmenten uit hun reaktie op het PNAS artikel…

[…] Het bevestigen of verwerpen van nieuwe bevindingen is een essentieel onderdeel van het wetenschappelijke evaluatie-proces en omvat dat onafhankelijke onderzoek-groepen proberen de resultaten te repliceren of valideren.

Met betrekking tot XMRV zou een echte replicatie-studie exact dezelfde laboratorium-methodes en hetzelfde ‘type’ patiënten die werden gebruikt in de originele Science studie moet omvatten. Een validatie-onderzoek geeft wetenschappers een zekere mate aan flexibiliteit. In het bijzonder biedt het de mogelijkheid voor andere onderzoek-groepen om te proberen de bevindingen te herhalen met behulp van wat ze denken de meest gevoelige en nauwkeurige laboratorium-methodes te zijn waar zij toegang toe hebben voor het testen XMRV.

In het geval van XMRV omvatte de gehele eerste golf van onderzoek validatie-studies. Ten eerste, omdat er geen internationale overeenkomst bestaat over de meest nauwkeurige en gevoelige manier voor het opsporen van XMRV in bloed-stalen. Ten tweede, omdat deze onderzoek-groepen allemaal snel willen gaan snel en de makkelijkste manier om dat te doen, was om opgeslagen bloed-stalen te gebruiken van mensen met die in het verleden de diagnose CVS op basis van onderzoek Fukuda-criteria kregen. Opgeslagen bloed-stalen van mensen die aan de Fukuda én de Canadese criteria (die gebruikt werden in de oorspronkelijke studie) voldeden, zijn niet direct beschikbaar.

[…]

Hoewel zeer valabele kritiek werd geuit over alle negatieve XMRV-studies […] waren een aantal vooraanstaande virologen die werken met retrovirussen en XMRV betrokken; dus deze XMRV-negatieve resultaten moeten ook ernstig worden genomen.

[…]

De PNAS-studie is dus geen echte replicatie-studie en om het met de woorden van de auteurs te zeggen, ze hebben niet geprobeerd de oorspronkelijke studie van Lombardi te repliceren. Lo et al. hebben verschillende laboratorium-methodes en verschillende patiënten-criteria gebruikt en hun bevindingen hebben betrekking op wat MLV-gerelateerde virussen wordt genoemd. De onderzoek-groep heeft segmenten van genetisch materiaal (niet het volledige virus) gevonden van wat zij aanduiden als een genetisch diverse groep van MLV-verwante virussen. Deze sequenties zijn meer verwant aan die van de polytrope endogene muizen-retrovirussen dan aan die van XMRVs – vandaar het gebruik van de term MLV (= muizen leukemie virus) in de titel. Maar ze behoren allemaal tot een nauw verwante familie van retrovirussen.

[…]

Deze resultaten gelden dus voor een eerder bredere groep van M.E./CVS-patiënten dan deze die werd gebruikt in de Lombardi studie en het patient-staal is waarschijnlijk zeer vergelijkbaar met ten minste één van de andere validatie-studies die negatieve bevindingen opleverden wat betreft XMRV. Net als bij sommige van de andere validatie-studies, is het zeer waarschijnlijk dat een aanzienlijk aantal mensen die ook aan de Canadese klinische criteria voldeden, zal opgenomen geweest zijn in deze studie.

[…]

Het bewijs in het PNAS-artikel heeft dus betrekking op een genetisch diverse groep van MLV-verwante virussen met gen-sequenties die meer verwant zijn aan die van polytrope endogene muizen-retrovirussen polytroop muis (mERVs) dan aan die van XMRV. XMRV is een genetische variant van MLV-achtige virussen – dit is dus een subtiel maar relevant onderscheid.

[…]

De auteurs stellen: “Het ultieme bewijs van lage-graad infektie door MLV-verwante virussen bij de mens zal berusten op het aantonen van de integratie van virale genen in het menselijk genoom.”.

[…]

De auteurs wijzen er op dt het vinden van XMRV or MLV genetische sequenties bij personen met M.E./CVS, of enig andere ziekte, geen definitief bewijs vormt voor virale infektie. Verdere research zal nodig zijn vooraleer een definitief besluit kan worden getrokken wat betreft de vraag of MLV-verwante virussen een rol spelen bij de oorzaak van M.E./CVS. Dit is een proces dat veel tijd en onderzoek zal vergen. Een hoge frequentie van MLV-verwante virussen (of XMRV) bij M.E./CVS-patiënten kan een verhoogde vatbaarheid weerspiegelen voor virale infekties te wijten aan de onderliggende immuun-dysfunktie die word gevonden bij M.E./CVS in plaats van een primair oorzakelijk verband bij de pathogenese van M.E./CVS. Met andere woorden: het retrovirus kan net zo goed een ‘onschadelijke passagier’ zijn.

[…]

De MEA blijft van mening dat het geen nut heeft zeer grote sommen geld uit te geven aan bloed-testen die niet goed zijn gevalideerd, voor XMRV (of MLVs). Een positief resultaat is, bij onze huidige stand van kennis, geen diagnostische merker voor M.E./CVS. Ook betekent een negatief resultaat niet dat je geen M.E./CVS hebt. Een positief resultaat zal momenteel geen enkele invloed hebben op behandeling van M.E./CVS en deze informatie zou, bij opname in medische dossiers, te zijner tijd kunnen leiden tot problemen met andere gezondheid-zaken, zoals aanvragen voor verzekeringen of reizen naar het buitenland.

[…]

De auteurs van dit artikel geven geen commentaar of aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van antivirale middelen. Anderen (met inbegrip van de auteurs van het begeleidend commentaar-stuk) suggereren echter dat het tijd is om het gebruik van anti-retrovirale therapie (ART) bij M.E./CVS in sommige klinische proeven te beoordelen. Het is algemeen geaccepteerd dat een manier van onderzoek naar de mogelijke oorzaak van een ziekte de beoordeling is van de respons op specifieke vormen van behandeling.

De MEA heeft er al meermaals op gewezen dat dit type klinische proeven met de grootst mogelijke dient te gebeuren, gezien het feit dat ART ernstige bijwerkingen kan hebben. AZT, kan mitochondriale schade veroorzaken – wat uiteraard zeer relevant is bij M.E./CVS. Maar er zijn andere ARTs die lijken aktief te zijn tegen XMRV en veel veiliger in gebruik zijn (bv. reverse transcriptase remmers, zoals tenofovir en emtracitabine).

We hebben er ook op gewezen dat ARTs een zeer beperkt effekt lijken te hebben bij het verminderen van vermoeidheid bij HIV/AIDS en dat dit te wijten zou kunnen zijn aan de immuunsysteem-aktivatie die in deze situatie voordoet, in plaats van aan een direct effekt op de vermindering van de virale belasting van de HIV-infektie. Dus zouden medicijnen die de immuun-aktiviteit dempen (bv. een tumor necrose factor remmer, zoals etanercept) wellicht een meer geschikte manier.

In het V.K. zullen artsen zeer waarschijnlijk niet bereid zijn om het even welk type van antivirale behandeling voor te schrijven op een individuele basis (d.w.z. niet in het kader van een onderzoek). […] Als er iets misgaat door het gebruik van een potentieel giftige antivirale geneesmiddelen, kan de verantwoordelijke arts gerechtelijk worden vervolgd, niettegenstaande de patient het risico aanvaard.

[…]

Door de uitéénlopende resultaten van de verschillende gerespecteerde retrovirale laboratoria, blijft de klinische en wetenschappelijke gemeenschap in onduidelijkheid of sceptisch over het verband tussen retrovirale infectie en M.E./CVS.

[…]

Over het geheel is er geen teken van een echte wetenschappelijke consensus over de vraag of XMRV en / of MLVs een belangrijke rol spelen bij M.E./CVS en veel belangrijke vragen over de prevalentie, de transmissie en pathogenese blijven onbeantwoord.

[…]

Laten we vooral niet vergeten naast onderzoek betreffende bovenstaande piste zeker ook research op andere gebieden relevant voor M.E.(cvs) te blijven aanmoedigen. ALS een retrovirus ooit een oorzaak zou blijken en er een therapie werkt om het uit te roeien dan nog zal de geleden schade moeten hersteld worden… Het is niet evident dat één enkele therapie het gehele ziektebeeld zal verhelpen!

1 reactie »

  1. Enkele uittreksels van een blog van een CVS-patiënte waar ik (en hopelijk andere weldenkende, kritische mensen) mij kan in vinden… M.E.(cvs)-wetenschap is toch een website die échte wetenschap promoot?!…

    http://newly-nerfed.net/2011/01
    20 January 20, 2011
    …het debat over het feit of XMRV de veroorzaker van CVS kan zijn, is zo gepolariseerd geworden als de kloof tussen wetenschappelijk bewijs en de anti-vaccinatie hysterie. Toch gaat het natuurlijk om een verschillend scenario…de XMRV-CVS connectie wordt nog maar korte tijd bestudeerd en een wetenschappelijke consensus is niet op handen.
    … Mensen die buiten de research staan: er is hier geen kwade trouw, samenzwering of domheid. Dit is hoe wetenschap werkt. Het ziet er soms niet mooi uit maar uiteindelijk resulteert het in iets.
    …veel patiënten fixeren zich op iets dat gebeurt bij XMRV-CVS research – een zekere vertraging hier, een foutieve communicatie daar – en focussen hun besliste pro- of anti-XMRV houding daarrond. Het probleem is dat niemand tot nu toe een geldig besluit kan nemen. Er is bijlange nog niet voldoende wetenschappelijk bewijs maar het blijkt onmogelijk met sommige patiënten te redeneren…
    De zorgelijke heldenverering van Judy Mikovits, hoofd-researcher bij het eerste XMRV-CVS artikel… niet dat er sprake is van opzettelijke fraude, vervalste resultaten of ethish ongehoord gedrag…. In het slechtste geval leidt XMRV tot niets, maar dat betekent niet dat ze onbetrouwbaar of bedrieglijk is.
    Wat zorgwekkend is wat betreft heldenverering van een researcher is dat een wetenschappelijke kwestie verwordt tot een beroemdheidcultus. Zij die de cultus aanhangen, kunnen dit doen omwille avn redenen die niets met wetenschap hebben te maken – bv.: gevoelens van dankbaarheid en opluchting dat een wetenschapper gepaste aandacht besteed aan deze chronische aandoening. Dit is begrijpelijk maar in extreme gevallen ontwikkelen ze een emotionele band met de reaseacher … en blijven ze degenen, die ze als hun genezer zien, steunen wat er ook gebeurt.
    In de toekomst, gezien het discours rond XMRV, zou de CVS-gemeenschap wel eens heel erg verdeeld kunnen raken…. Er zijn mensen die krachtdadig elk bewijs verwerpen… Ik ben bezorgd dat de mensen die Judy Mikovits kritiekloos volgen en ondersteunen, levenslang de XMRV-vlag zullen zwaaien…
    In een wereld waar onberedeneerd schreeuwen meer aandacht dreigt te krijgen dan gedegen wetenschap, maak ik me zorgen dat CVS-patiënten een nog slechtere reputatie zullen krijgen dan we nu al hebben. Mensen die nu het wetenschappelijk proces, of studies die geen XMRV vinden bij CVS-patiënten, niet kunnen bediscussiëren zonder onmiddellijk defensief en betogend te worden, zouden degenen kunnen worden die dit proces niet willen accepteren…. Mikovits’ toegwijden… verenigd in het feit dat ze een ‘vervolgd’ persoon is, zouden bespot en genegeerd kunnen worden…
    … Mikovits won haar toegewijde supporters niet door kwade trouw en bedrog … maar CVS patiënten raken bekend als anti-wetenschap gekken die niet enkel een gedeskrediteerde theorie maar ook een de persoon die ze uitvond, blindelings volgen.
    …het centraal probleem is respect voor en begrijpen van wetenschap versus luide, emotionele en ongefundeerde afwijzing van wetenschap. … De mogelijkheid bestaat dat een dergelijke manier van denken zich ontwikkelt tot anti-wetenschap. De CVS-gemeenschap lijdt dikwijls aan een gevaarlijke tendens om de “Ik voel het in mijn binnenste.” kaart te trekken zonder kritisch te denken. Of zelfs geruchten en slechte wetenschap te verspreiden … zoals een a CVS website die een bron met een twijfelachtige reputatie voorstelt als een gerespecteerde bron van goeie informatie.
    Ik wil niet dat er een echte groep van dwazen ontstaat in de CVS-gemeenschap en ik wil zeker niet gestigmatiseerd raken door er mee geassocieerd te worden. Soms raak ik al in verlegenheid door de ongefundeerde en vurige, misleidende commentaren verstoken van objectieve feiten of bewijs … wat ik continu verdedig: het vermogen behouden om kritisch te denken ondanks onze ziekte.

    Reactie door Reddy — april 9, 2011 @ 8:53 am | Beantwoorden


RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: