M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 29, 2010

Verband tussen CRP en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Immunologie — mewetenschap @ 6:45 am
Tags: , , ,

Hieronder een weergave uit de eerste studie die een voorspellend verband tussen een inflammatie-merker (CRP) en vermoeidheid in een algemene populatie aantoont. Dit zou wel eens heel belangrijke aanwijzingen kunnen bieden voor M.E.(cvs) aangezien systemische inflammatie en vermoeidheid primair aangedreven blijken te worden door langdurige immuun-aktivatie en niet verklaarbaar wordt door de aanwezigheid of ontwikkeling van medische co-morbiditeit.

Zoals de auteurs meegeven en wij zelf ook al aangaven, is het bestuderen van inflammatie (wat iets anders is dan infektie) en verwante mechanismen (bv. NF-κB) van belang om de aanvang vermoeidheid te beheersen…

————————-

Biol Psychiatry. 2009; 66(9):871-8

Prospective association between C-reactive protein and fatigue in the ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ study

Hyong Jin Choa, Teresa E. Seemanb, Julienne E. Bowerac, Catarina I. Kiefed, Michael R. Irwina

a Cousins Centre for Psychoneuroimmunology, Semel Institute for Neuroscience and Human Behaviour, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

b Division of Geriatrics, Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

c Department of Psychology, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

d Department of Quantitative Health Sciences, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts

Samenvatting

Achtergrond: Vermoeidheid komt zeer veel voor en veroorzaakt ernstige beperkingen van de kwaliteit van het leven. Hoewel het onderliggend biologisch mechanisme onbekend is, bleek verhoogde inflammatie betrokken. Deze prospektieve studie onderzocht het verband tussen C-reaktief proteïne (CRP, een biomerker voor systemische inflammatie) en vermoeidheid 5 jaar later.

Methodes: De ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ [CARDIA; Coronaire Slagader Risico Ontwikkeling bij Jong-Volwassenen] studie is een longitudinale studie uitgevoerd bij de bevolking in vier steden in de V.S. Concentratie van ‘highly sensitive’ [‘hs’; zeer gevoelig; zie ook ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS] CRP en vermoeidheid werden gemeten bij 2.983 Afro-amerikanen en blanken bij onderzoeken na 15 jaar (2000-2001, leeftijd 33-45 jaar) en na 20 jaar (2005-2006). Vermoeidheid werd bepaald gebruikmakend van de vitaliteit-subschaal van de 12-item ‘Short Form Health Survey’ [Kortere versie van de SF-36; de vitaliteit-subschaal bestaat uit één item (“Heb je veel energie gehad?” referrerend naar de voorbije 4 weken) gequoteerd van 0 tot 5: gans de tijd: 0; meeste van de tijd: 1; een redelijk deel van de tijd: 2; soms: 3; een klein deel van de tijd 4; nooit: 5. Hogere scores weerspiegelen ernstiger vermoeidheid].

Resultaten: Plasma CRP-concentratie bij baseline was een significante voorspeller voor vermoeidheid-graad 5 jaar later (p < 0,001). Na aanpassing voor mogelijke beïnvloedende factoren, bleef deze associatie significant (p = 0,033). Daarbij voorspelde baseline CRP onafhankelijk de vermoeidheid in de subgroep van deelnemers zonder medische co-morbiditeit (p = 0,039). Vermoeidheid bleek geassocieerd met een persistente stijging van CRP op beide onderzoek-tijdstippen maar niet met een voorbijgaande stijging van CRP bij slechts één van de onderzoeken.

Besluiten: Dit is de eerste studie die een voorspellend verband tussen een inflammatoire merker en vermoeidheid in een algemene populatie aantoont. Verder lijkt de associatie tussen lage-graad systemische inflammatie en vermoeidheid primair aangedreven door persistente immuun-aktivatie en niet verklaard door de aanwezigheid of ontwikkeling van medische co-morbiditeit.

Vermoeidheid is een zeer prevalent symptoom: tot 38% van individuen in de maatschappij lijden onder dit subjektief gevoel van afmatting, moeheid, energie-tekort en lage vitaliteit. Vermoeidheid is een co-morbide symptoom dat wordt vastgesteld bij veel belangrijke medische en psychiatrische aandoeningen – bv. HIV/AIDS, kanker, Multipele Sclerose, Chronische Vermoeidheid Syndroom, majeure depressie en schizofrenie – en veroorzaakt een ernstige ontregeling van de levenskwaliteit. Het treedt echter ook onafhankelijk op bij anderzijds gezonde individuen en kan zo leiden tot invaliditeit en kosten voor de maatschappij. Arbeiders met vermoeidheid in de V.S. kosten werkgevers jaarlijks 136,4 miljard $ qua verloren produktiviteit – veel hoger vergeleken met 61,2 miljard $ voor pijn en 44,0 miljard $ voor depressie.

De onderliggende biologische mechanismen die bijdragen tot vermoeidheid zijn grotendeels onbekend, hoewel fundamentele research naar neuro-immune interakties suggereert dat inflammatoire processen een rol kunnen spelen bij vermoeidheid door cytokine-effekten op het centraal zenuwstelsel. Studies bij dieren hebben aangetoond dat perifere immuun-aktivatie en verhogingen van pro-inflammatoire cytokinen – bv. interleukine (IL)-1β, IL-6 en tumor necrose factor (TNF)-α – vermoeidheid-achtig gedrag (zoals een vermindering van dagelijks afgelegde afstand) induceren. Intra-cerebraal toegediend recombinant TNF bleek ook dergelijk gedrag te induceren bij muizen. Ook bij studies bij mensen bleek toediening van IL-6 en interferon-α, ook een pro-inflammatoir cytokine, vermoeidheid te induceren bij gezonde mannen en patiënten met kwaadaardig melanoom. Deze experimentele strategieën resulteerden echter in een zeer robuste en acute immuun-aktivatie die wellicht niet de effekten van lage-graad chronische inflammatie, waarvan wordt gedacht dat ze verantwoordelijk is voor vele pathologische processen, nabootst.

Bewijs betreffend de rol van lage-graad systemische inflammatie bij vermoeidheid is beperkt tot een klein aantal studies hoofdzakelijk uitgevoerd bij medische populaties [Hier reeds op verschillende plaatsen meegegeven…]. Deze onderzochten het verband tussen vermoeidheid-graad en circulerend of IL-1, IL-6, TNF-α en C-reaktief proteïne (CRP) maar leverde tegenstrijdige resultaten op (positieve, geen en zelfs negatieve correlaties). Bovendien richtte het ontwerp van deze studies zich niet op de richting van het causaal verband en de veralgemeenbaarheid van deze gegevens is beperkt door het opnemen van patiënten met aandoeningen zoals kanker, Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. De aanwezigheid van ernstige medische co-morbiditeit kan de associaties tussen inflammatie en vermoeidheid bemoeilijken of vertroebelen, en de geringe grootte van de stalen heeft verder bijgedragen tot tegenstrijdige resultaten. Naar ons weten heeft geen enkele studie het verband tussen inflammatie-merkers en vermoeidheid bij een grootschalig gemeenschap-staal onderzocht. Bovendien zijn er geen data beschikbaar die het voorspellend verband tussen lage-graad systemische inflammatie en vermoeidheid hebben onderzocht.

Door gebruik te maken van gegevens uit de ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ (CARDIA) studie […] onderzochten we of hoge waarden van CRP, een biomerker voor systemische inflammatie, geassocieerd waren met vermoeidheid (vastgesteld als lage vitaliteit) 5 jaar later, in een algemene volwassen populatie. Verder onderzochten we of hoge CRP-waarden vermoeidheid voorspellen in de subgroep zonder medische co-morbiditeit – d.w.z.. geen co-morbide aandoeningen zoals cardiovasculaire ziekten, diabetes en hypothyroïdisme. Ten slotte bepaalden we of een persistente (tegensgesteld aan voorbijgaande) stijging van CRP geassocieerd was met vermoeidheid. We hypothiseerden dat plasma CRP-waarden het vermoeidheid-niveau 5 jaar later zouden voorspellen in het volledige staal alsook in de subgroep zonder medische co-morbiditeit en dat dit verband het sterkst zou worden aangedreven door een persistente verhoging van CRP.

[…]

Resultaten

Baseline Karakteristieken

De gemiddelde vermoeidheid-score en mediane CRP-concentratie bij baseline waren respectievelijk 1,93 (standard-deviatie 1,15) en 1,36 mg/l (0,53-3,72). De vermoeidheid-score van 1,93 wijst op “veel energie gedurende een redelijk deel van de tijd”. […] Een hoger vermoeidheid-niveau was geassocieerd met […] en hogere CRP-concentratie. De personen met een hoger vermoeidheid-niveau bleken frequenter vrouwen, rokers en regelmatige aspirine-gebruikers. De vermoeidheid-graad was niet significant geassocieerd met leeftijd, systolische bloeddruk of dagelijks alkohol-verbruik. […] De gemiddelde vermoeidheid-score was gelijkaardig voor Afro-amerikanen en blanken.

Associaties tussen CRP en Vermoeidheid bij Baseline

Er was een significant positieve associatie tussen CRP en vermoeidheid bij baseline (p < 0,001). Het verband bleef significant na correctie voor leeftijd, geslacht, ethniciteit, opleiding, BMI, systolische bloeddruk, regelmatig aspirine-gebruik, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn, roken, alkohol-verbruik en lichamelijke aktiviteit.

Associaties tussen CRP en Vermoeidheid in de Toekomst

[…] Hoge CRP-concentratie bij baseline voorspelde de vermoeidheid bij follow-up 5 jaar later (p < 0,001). Deze associatie bleef significant in daaropvolgende multi-variabele modellen […]. Hoge vermoeidheid-graad bij baseline voorspelde CRP-concentratie bij follow-up 5 jaar later (p < 0,001). Deze associatie bleef significant in de verdere multi-variabele modellen […].

[…]

Associatie tussen CRP en Vermoeidheid in de Subgroep zonder Medische Co-morbiditeit

Van de 2.983 deelnemers, hadden er 936 co-morbide medische aandoeningen. C-reaktief proteïne voorspelde vermoeidheid enkel in de subgroep zonder co-morbide aandoeningen en deze associatie was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, ethniciteit, opleidng, BMI, systolische bloeddruk, regelmatig aspirine-gebruik, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn, roken, alkohol-verbruik en lichamelijke aktiviteit. […]

Persistente Verhoging van CRP en Vermoeidheid

Door 3 mg/l als de cut-off waarde voor laag versus hoog CRP te gebruiken, waren er 1.871 deelnemers in groep 1 (lage CRP-waarden bij beide onderzoeken), 354 in groep 2 (hoog bij baseline en laag bij follow-up), 219 in groep 3 (laag bij baseline en hoog bij follow-up) en 539 in groep 4 (hoge CRP-waarden bij beide onderzoeken). Er werd een significant lineaire trend geobserveerd van steeds hogere vermoeidheid bij follow-up van de ene groep naar de andere en deze trend was onafhankelijk van de eerder vermelde co-variabelen. Paar-gewijze vergelijkingen onthulden dat groep 4 een significante hoger vermoeidheid-graad bij follow-up vertoonde, vergeleken met groep 1 (p = 0,041). Groep 3 noch groep 2 verschilden echter significant van groep 1. Samengevat: vermoeidheid was significant geassocieerd met een persistente stijging van CRP maar niet met een voorbijgaande verhoging van CRP.

[…]

Bespreking

Een hogere plasma CRP-concentratie voorspelde (in een gemeenschap-staal) hogere vermoeidheid-graad 5 jaar later, onafhankelijk van een reeks risico-factoren, zoals BMI, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn en lichamelijke aktiviteit. Bij ons weten is dit de eerste studie die een voorspellend verband aantoont tussen een merker voor systemische inflammatie en vermoeidheid in de algemene bevolking. Onder de deelnemers zonder co-morbide medische aandoeningen was de associatie tussen CRP en vermoeidheid significant, wat aantoont dat de invloed van CRP op vermoeidheid in de toekomst niet enkel kan worden verklaard door de aanwezigheid of ontwikkeling van co-morbide medische aandoeningen. Bovendien werd vermoeidheid voorspeld door een aanhoudende, in tegenstelling tot een voorbijgaande, stijging van CRP. Ten slotte lijkt de aard van de associatie tussen CRP en vermoeidheid bidirectioneel, aangezien hogere vermoeidheid-graad bij baseline ook, op een onafhankelijke manier, verhoogde CRP-concentratie bij follow-up 5 jaar later voorspelde. Interessant is dat deze laatste relatie gedeeltelijk werd gemedieerd door de hoeveelheid fysieke aktiviteit, terwijl het voorspellend effekt van CRP op vermoeidheid niet werd gemedieerd door fysieke aktiviteit of één van deze variabelen: BMI, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit en pijn.

Hoewel een verband tussen systemische inflammatie en vermoeidheid werd gerapporteerd bij kanker-overlevers, zijn de implicaties van deze gegevens voor een niet-medisch gemeenschap-staal onbekend; dit door de verstorende invloed van de kanker-diagnose en verwante behandelingen. Bij personen met Chronische Vermoeidheid Syndroom, vergeleken met controle-individuen, werd [bij verschillende studies] over-produktie, verminderde produktie of geen verschil qua pro-inflammatoire cytokinen gerapporteerd [we wezen hier al meermaals op het belang het gerbuikte diagnose-criterium, de subgroep, het tijdstip van afname, enz.]; dergelijke gelijkaardige tegenstrijdige resultaten komen ook voor bij patiënten met Multipele Sclerose. In een studie bij 40 gezonde jonge volwassenen werd geen verband tussen vermoeidheid en TNF-α of CRP gevonden, hoewel dit te wijten kan zijn aan de beperkte statistische kracht.

Afgeleid uit een op een gemeenschap-staal gebaseerde toekomstgerichte studie, overwinnen de huidige data de beperkingen van eerdere studies bij mensen en vertalen ze bewijsmateriaal gegenereerd bij dieren, dat systemische inflammatie vermoeidheid-achtig gedrag induceert. De volgende kenmerken versterken verder de huidige bevindingen. Ten eerste: de mogelijkheid van selektie-bias of informatie-bias was minder waarschijnlijk dan bij eerdere studies, gezien het feit dat de studie-populatie willekeurig was gekozen uit de gemeenschap en de variabele een objectieve biologische parameter was. Ten tweede: zoals hierboven aangegeven, was de associatie tussen CRP en vermoeidheid onafhankelijk van een reeks verstorende variabelen zoals zwaarlijvigheid, depressie, slaap-kwaliteit, pijn en lichamelijke aktiviteit. Ten derde: gezien het feit dat de bevindingen werden gegenereerd in een staal volwassenen uit de gemeenschap (inclusief deze zonder medische co-morbiditeit), lijkt het er niet op dat vermoeidheid simpelweg een neven-produkt is van medische aandoeningen en verwante inflammatie. Ten vierde: er was dubbel bewijs voor een dosis-respons relatie tussen CRP en vermoeidheid: hogere CRP-waarden waren lineair geassocieerd met hogere vermoeidheid en een persistente, maar niet voorbijgaande; verhoogde CRP-concentratie voorspelde vermoeidheid.

De mechanismen die verhogingen van inflammatie en symptomen van vermoeidheid in een gezond gemeenschap-staal aandrijven, zijn onbekend. Experimentele studies suggereren dat lichamelijke en psychologische stressoren het perifeer immuunsysteem aktiveren, leidend tot een inflammatoire respons met de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en acute fase proteïnen (“signaal-gegenereerd”). Deze perifere inflammatoire signalen worden dan doorgegeven aan de hersenen via specifieke mechanismen doorheen de bloed-hersen-barrière, zoals via de nervus vagus [zie:Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] en via IL-1 receptoren op endotheliale cellen van kleine adertjes in het brein (“signaalontvangend”), en de hersenen kunnen ten slotte ziekte-gedrag inclusief vermoeidheid opleveren. Terwijl uitgebreide research-inspanningen bewijs betreffende de ontwikkeling en ontvangst van inflammatoire signalen hebben aangebracht, moeten de specifieke mechanismen over hoe de hersenen op deze signalen reageren en hoe vermoeidheid ontstaat nog worden opgehelderd. Tot op heden werden hyper-metabolisme van de basale ganglia – en daardoor gewijzigde dopaminerge aktiviteiten – gelinkt met lichamelijke vermoeidheid en aktivatie van de ‘anterior cingulate’ [bepaald deel van de hersenschors] met mentale vermoeidheid tijdens interferon-α therapie bij patiënten met kwaadaardig melanoom. Interessant is dat hoewel systemische inflammatie ook werd gelinkt aan depressieve stemming, de aard en het mechanisme van dit verband anders lijkt te zijn dan de associatie tussen inflammatie en vermoeidheid. Bij met interferon-α behandelde patiënten werd, terwijl vermoeidheid werd verbonden met veranderingen in dopamine neurotransmissie in de basale ganglia, depressieve stemming gelinkt aan wijzigingen in corticotropine-releasing hormoon [CRH; zie onder meer ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB] mechanismen en serotonine-metabolisme. Verder komt vermoeidheid vroeger bij interferon-α therapie voor en reageert minder op antidepressiva, wat verschillende mechanismen voor depressie en vermoeidheid ondersteunt.

Aanhoudende inflammatie kan een bijzonder belangrijke factor zijn die betrokken is bij vermoeidheid. Interessant is dat gegevens van de CARDIA studie waarover elders werd gerapporteerd, suggereren dat deze aanhoudende inflammatie kan worden aangedreven door genetische voorbestemdheid (CRP promoter gen-polymorfismen) en stress op jonge leeftijd (lage socio-economische status en slechte gezin-omgeving tijdens de kindertijd). Bovendien hebben we eerder aangetoond dat cytokine gen-polymorfismen [zie ook: ‘Cytokine polymorfismen & respons op infektie], waarvan wordt gedacht dat ze geassocieerd zijn met persistente stijgingen van inflammatoire merkers, correleren met vermoeidheid bij borst-kanker overlevers.

Wat betreft de associatie waarbij hogere vermoeidheid-graad leidt tot hogere CRP-concentratie, bleek aktiviteit-niveau daarbij gedeeltelijk in te grijpen. Vermoeide individuen zouden minder lichamelijk aktief kunnen zijn en lage fysieke aktiviteit zou kunnen leiden tot een gestegen CRP-niveau. Klinische proeven hebben inderdaad getoond dat lichamelijke inspanning CRP doet dalen.

De volgende beperkingen moeten worden in acht genomen. Ten eerste: de bepaling van vermoeidheid beruste op één enkel item i.p.v. op een samengestelde meting die de multi-dimensionele aard van deze constructie evalueert. De huidige bevindingen zouden dus moeten worden geïnterpreteerd rekening houdend met deze beperking en toekomstig onderzoek zou een meer genuanceerde meting van vermoeidheid, zoals de ‘Multi-dimensional Fatigue Symptom Inventory’ moeten gebruiken. Zoals echter eerder werd besproken, is de SF-12 vitaliteit subschaal een waardevolle en betrouwbare meting van energie-moeheid. Daarnaast, steun verlenend aan de bruikbaarheid van deze meting (die peilt naar energie-niveau), is een eerdere melding dat de energie-subschaal van een samengestelde vermoeidheid-meting de beste parameter voor het biologisch substraat voor cytokine-geïnduceerde vermoeidheid was. Ten tweede: CRP was de enige merker voor systemische inflammatie die in de huidge studie werd gemeten; toch de meest uitgebreid onderzochte en de meest klinisch bruikbare inflammatoire merker. Ten derde: de grootte-orde van de associatie tussen CRP en vermoeidheid was klein, hoewel statistisch significant. Niettemin was ze groter dan de grootte-orde van de associatie tussen CRP en depressieve symptomen in dit staal. Het verband tussen CRP en depressie, onderzocht tijdens talrijke eerdere studies, wordt beschouwd als een vaststaande research-bevinding ondanks de kleine effekt-grootte. […].

De bevindingen van de huidige studie suggereren dat plasma-CRP, in het bijzonder een persistente stijging daarvan, een onafhankelijke risico-factor voor vermoeidheid is. Ondanks de beperkingen van de studie, bieden deze vooruitziende observaties nieuwe informatie over de rol van systemische inflammatie bij vermoeidheid binnen de context van een groot staal niet-medische personen uit de gemeenschap. Deze data zouden ook verdere onderzoeken moeten stimuleren om de effekten te definiëren van factoren voor persistente inflammatie (bv. CRP gen-polymorfisme, stress tijdens de kindertijd) op vermoeidheid-risico. Het testen van interventies die zich richten op inflammatie zouden nieuwe strategieën kunnen identificeren om de aanvang vermoeidheid te beheersen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: