M.E.(cvs)-wetenschap

mei 31, 2010

Cytokine-netwerken bij CVS

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:17 pm
Tags: , , , ,

De immunologische veranderingen bij M.E.(cvs) zijn complex! Research hieromtrent levert soms schijnbare tegenstellingen op (bepaald door de heterogeniteit van de patiënten-populatie, hun toestand na inspanning, analyse-methoden, enz.). Niettemin zijn er onderzoekers die zich blijven inzetten om dit te ontrafelen en zich niet laten ontmoedigen.

Wij blijven hun exploten volgen en melden belangrijke vondsten die van belang blijken. We gaven al mee dat één enkele merker (laat staan één infektueus agens) niet zal volstaan om M.E.(cvs) te beschrijven/diagnostiseren. Verder is het bij M.E.(cvs), zoals bij andere ziekten, dat genetische aanleg (genotype) samen met omgeving-factoren (‘Nature & Nurture’) tot de uiteindelijke uitkomst (fenotype) leiden.

Hier volgt een publicatie die aantoont dat het bepalen van de interaktie (netwerken) van genen/gen-produkten veel belangrijker is dan het meten van één eenvoudige ‘merker’…

Brain Behav Immun. 2010 May 3. [ahead of print]

A Formal Analysis of Cytokine Networks in Chronic Fatigue Syndrome

Gordon Brodericka, Jim Fuitea, Andrea Kreitza, Suzanne D Vernonb, Nancy Klimasc and Mary Ann Fletcherd

a Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

b The CFIDS Association of America, Charlotte, NC, USA

c Miami Veterans Affairs Medical Center, Miami, FL, USA

d Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte die 4 miljoen Amerikanen treft maar waarvoor nog een oorzaak werd geïdentificeerd. In plaats van te zoeken naar één enkele merker, stellen we voor dat CVS geassocieerd is met een diepgaand onevenwicht in de regulering van de immuun-funktie die leidt tot het achterwege laten van voor-geprogrammeerde responsen. Om deze onevenwichten te identificeren, ondernamen we een netwerk-analyse van de co-expressie van 16 cytokinen bij CVS-individuen en gezonde controles. Concentraties van IL-1a, -1b, -2, -4, -5, -6, -8, -10, -12, -13, -15, -17 en -23, IFN-γ, lymfotoxine-α (LT-α) en TNF-α werden gemeten in het plasma van 40 vrouwelijke CVS-patiënten en 59 gematchte controles. Cytokine co-expressie netwerken werden opgebouwd uit de paar-gewijze wederzijdse informatie (‘mutual information’, MI) patronen vastgesteld binnen elke indvidu-groep. Deze netwerken verschilden qua topologie significant meer dan bij toeval zou kunnen worden verwacht, waarbij het CVS-netwerk meer een as-vormig ontwerp had. Analyse van lokale opbouw isoleerde statistisch afzonderlijke cytokine-gemeenschappen herkenbaar als voor-geprogrammeerde immuun-funktionele componenten. Deze vertoonden sterk verzwakte Th1 en Th17 immuun-responsen bij CVS. Hoge expressie van Th2-merkers maar zwakke interaktie-patronen wezen naar een gevestigd Th2 inflammatoir milieu. Op dezelfde manier leverden gewijzigde verbanden bij CVS indirect bewijs voor een verminderde NK-cel respons op IL-12 en LT-α stimuli. Deze observaties zijn consistent met meerdere processen aktief bij latente virale infektie en zouden niet onthuld zijn geworden door het bepalen van de merker-expressie alleen. Verder identificeert deze analyse belangrijke sub-netwerken zoals IL-2:IFN-γ:TNF-α die het doelwit zouden kunnen zijn bij het herstellen van normale immuun-funktie.

Achtergrond

[…]

Bewijs voor chronische immuun-dysfunktie bij CVS werd door verscheidene groepen gerapporteerd, hoewel de ware aard van deze dysfunktie onduidelijk blijft. Een belangrijke onderzoek-methode is het meten in het bloed van immuun-signalen doorgegeven door cytokinen geweest. Vele van de symptomen ervaren door CVS-patiënten komen sterk overéén met het ‘ziekte-gedrag’ dat kan worden geïnduceerd door de toediening van pro-inflammatoire cytokinen. In het bijzonder verminderde beweging-aktiviteit, gewijzigde voedsel- en water-inname, slaap en cognitie werden gelinkt met verhogingen van IL-1b, IL-6 en TNF-α in de hersenen [zie ook ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie]. Individuele cytokinen zijn echter pleiotroop [met meerdere effekten op verschillende celsoorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend] en van hun biologische aktiviteiten is geweten dat ze context-specifiek zijn. Dit wordt evident als men de research betreffende immuun-dysfunktie bij CVS beschouwt. Terwijl sommige studies verhoogde anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10 en IL-4 rapporteerden, hebben andere een correlatie getoond met de pro-inflammatoire signalen TNF-α en IL-6. Mogelijks speelt de heterogeniteit van de CVS-populatie een rol [Ook de symproom-opflakkering/geleverde inspanning kan de cytokine-status mee bepalen bij CVS; zie ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS]. Een belangrijke tekortkoming blijft echter analytisch. Immunologische merkers blijven individueel geanalyseerd worden ook al maakt hun expressie onderdeel uit van een geïntegreerd netwerk. Bovenop de talrijke voordelen van een gecombineerde benadering, bv. de controle op overmatige meting-ruis, wordt het steeds duidelijker dat het begrijpen van complexe ziekten meer dan een lijst defekte cellen of genen zal vereisen. Omdat cellulaire en molekulaire componenten zeer onderling afhankelijk zijn, is het nodig de ‘bedrading’ te begrijpen waarmee ze interageren. Immuun-cellen vormen een verdeeld netwerk van diverse elementen die informatie uitwisselen via een complex web van interakties. De architektuur van een dergelijk netwerk-systeem heeft een diepgaande impact op zijn gedrag en de strategieën die beschikbaar zijn om zich aan te passen aan verandering en homeostase te behouden. Niettemin heeft de formele analyse van biologische netwerken bij het definiëren van ziekte-fenotypes relatief weinig aandacht gekregen. Pogingen waren gericht op de visuele vergelijking van relatief geringe verzamelingen van gekende mechanisme-elementen [Kerr JR et al. Gene expression subtypes in patients with CFS/M.E.. J. Infect. Dis. (2008) 197 (8), 1171-1184] of op een brede beschrijving van verschuivingen qua algemene struktuur [Emmert-Streib F. The Chronic Fatigue Syndrome: a comparative pathway analysis. J. Comput. Biol. (2007) 14 (7), 961-972]. We hebben dit werk op meerdere belangrijke manieren uitgebreid, via het introduceren van continue meet-methoden die niet enkel de graad maar het type van de wijziging die optreedt in globale en belangrijker in lokale netwerk-struktuur kwantificeren. Deze methoden lieten ons toe funktionele gemeenschappen van merkers binnen deze netwerken te identificeeren alsook sleutel-elementen die ziekte-gerelateerde wijzigingen qua netwerk-struktuur aandrijven [Fuite J, Vernon SD, Broderick G. Neuro-endocrine and immune network re-modeling in CFS: an exploratory analysis. Genomics (2008) 92(6), 393-399].

Hier gebruiken we netwerk-construkties zoals deze die worden gebruikt bij het onderzoeken hoe patronen in de gecoördineerde expressie van cytokinen zouden kunnen verschillen bij CVS-individuen. We introduceerden de multiplex methode om simultaan een breed spectrum van 16 cytokinen te meten om hun gebruik als biomerkers voor CVS te bepalen [Fletcher et al. Plasma cytokines in women with CFS. J. Transl. Med. (2009) 7, 96; zie:Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’]. Gebruikmakend van dezelfde experimentele gegevens hebben we nu afzonderlijke netwerken geconstrueerd die de co-expressie van deze 16 cytokinen in een groep CVS-individuen en een groep gezonde controles beschrijven. Paar-gewijze wederzijdse informatie [MI, ‘mutual information’; in de kans-berekening en informatie-theorie is de wederzijdse informatie van twee willekeurige variabelen een grootheid die de wederzijdse afhankelijkheid van de twee variabelen meet, het geeft weer wat de onzekerheid is betreffende de relatie van één willekeurige variabele met een andere], geschat op basis van de biologische variabiliteit binnen elke groep, werd aangewend als een robuuste meting van verbanden tussen cytokinen. Deze netwerken werden dan geanalyseerd via kwantitatieve methoden […] om het belang en de aard van architekturele wijzigingen verbonden met ziekte vast te stellen. We bepaalden in het bijzonder lokale veranderingen qua graad van verbondenheid bij cytokine-knooppunten en de herverdeling van deze verbindingen, aangezien ze uitgesproken en meer lokaal gecentreerde gemeenschappen vormen. Consistent met ons eerder werk vonden we dat deze cytokine-netwerken significant verschillen qua architektuur tussen diagnostische groepen, wat benadrukt dat de organisatorische eigenschappen van de immuun-respons, bovenop het aktivatie-niveau van individuele merkers een unieke karakteristiek van CVS vormen. Er kwamen duidelijke modules naar boven bij de netwerken van gezonde controles én CVS die herkenbaar waren als componenten van Th1-, Th2- en Th17-responsen. Bij CVS vonden we consistente maar significant verzwakte patronen van Th1- en Th17-respons voorkomend in de context van een gevestigde Th2 inflammatoire omgeving. Deze patronen zouden aan detektie zijn ontsnapt als de analyse zich enkel had gefocust op differentiële expressie van individuele cytokinen. Interessant is dat de cytokine co-expressie patronen beschreven in deze studie, hoewel ze niet uniek toe te schrijven zijn aan een virale pathologie, ten minste consistent waren met de ontwrichtende effekten van latente virale infektie bij pathogenen zoals Epstein-Barr virus (EBV).

Resultaten

[Een kort overzicht dat verder verklaard wordt bij de bespreking… Onderstaande mag vrij wil ingewikkeld lijken maar de besluiten zijn echter heel relevant. We raden de lezer aan alles rustig door te nemen en ev. de voorstellingen in het artikel te bekijken.]

Cytokinen vertonen wijdverspreide differentiële expressie bij CVS

10 van de 16 onderzochte cytokinen hadden significant verschillende mediane expressie-niveaus. Circulerende concentraties van IL-1a, -1b, -4, -5, -6, -12 en lymfotoxine-α waren uitgesproken verhoogd. CVS-patiënten vertoonden lagere expressie van IL-8, -13 en -15. De waarden van IL-2, -10, -17 en -23, interferon-γ, en TNF-α bleken weinig te verschillen. Verhoogde waarden van IL-1b en IL-6 bij CVS komen overéén met experimentele resultaten die wijzen op de inductie van ‘ziekte-gedrag’ door gestegen pro-inflammatoire cytokinen in de hersenen.

Gewijzigde associaties van cytokinen bij CVS

Om de relatieve homogeniteit van de groepen te controleren met betrekking tot hun cytokine-signaturen, zetten we eerst de experimentele data om met de bedoeling een MI associatie-netwerk te vormen waarbij elk individu was vertegenwoordigd door een knooppunt. De topologie van het resulterend netwerk […] vertoonde een natuurlijke afzondering van individuen in twee niet-overlappende gebieden consistent met de diagnose. Alle individuen in elke groep werden aangewend bij de opbouw van de cytokine co-expressie netwerken voor CVS en HC. Individuele netwerken werden dan geconstrueerd voor HC en CVS-individuen gebruikmakend van de variabiliteit binnen de groep om te schatten wat de paar-gewijze MI of gedeelde informatie die de expressie van deze 16 cytokinen linkt, is. […] Elke diagnostische groep was relatief homogeen qua samenstelling.

[…] Terwijl het gemiddeld aantal links per knooppunt verschilde tussen de netwerken, verschilde de door deze verbindingen ondersteunde globale MI niet. Een gemiddeld knooppunt was met zijn buren verbonden door één bijkomende link in het HC-netwerk, namelijk 5,9 versus 5.1 links in het CVS-netwerk (p < 0.01). […] Hoewel deze netwerken gelijkaardig waren in termen van globale MI of netwerk-grootte, waren er significante verschillen wat betreft hoe deze MI was verdeeld. Het CVS-netwerk […] bleek meer te berusten op een minderheid van sterk verbonden assen. […]

De […] netwerken waren zichtbaar verschillend qua topologie. De toename qua globale netwerk-centraliteit bij CVS was primair aangedreven door enkele interagerende merkers. […] Knooppunten die IL-1b, -2, -4, IFN-γ en TNF-α concentraties vertegenwoordigen, bleken beter geïntegreerd in het kern-netwerk van CVS wat betreft hun associatie met nabije en verre buren. […] De sterkte van directe verbindingen tussen IL-10 en zijn ‘buren’ was substantieel verhoogd bij CVS. Daarenboven verschoof IL-10 van een zwakke associatie met een kern-knooppunt (IFN-γ) in de HC-groep naar sterkere associaties met een tegengestelde groep knooppunten bij CVS (IL-6, -13, -17, -23). Merkers die veel minder verbonden waren bij CVS waren IL-5, -6, -12, -13 en -17. […].

Midschalige verschuivingen in netwerk-strukturen

De verdeling van verbindingen in elk netwerk suggereerde dat de HC- én CVS-netwerken bestonden uit sub-netwerken. Om de mate van gemeenschap-struktuur binnen elk netwerk te analyseren, verdeelden we de set cytokine-knooppunten in subsets en berekenden de toename in globale netwerk-modulariteit [meting van gemeenschap-struktuur binnen een netwerk; mate waarin de componenten van een systeem gescheiden en gecombineerd kunnen zijn]. De resultaten wezen er op dat de mate van gemeenschap-struktuur in de HC- en CVS-netwerken ongeveerde dezelfde was […].

De netwerken werden opgedeeld in twee componenten, cluster I+ en cluster II-. […] Deze modules bezaten belangrijke verschillen qua interne struktuur. Cluster I+ bleek minder ‘bepakt’ bij CVS-patiënten (significante afname qua aantal en sterkte van interne knooppunt-associaties) […] en struktureel meer spil-vormig […]. Cluster II- bleek struktureel minder gefocust bij CVS […] en meer nauw-verbonden met significante stijgingen qua aantal en sterkte van interne knooppunt-associaties. […]

Naast de veranderingen qua struktuur, observeerden ook wijzigingen qua samenstelling van de modules. […] Er was een significante verschuiving bij CVS ten gevolge de veranderde paar-gewijze associaties. De merkers IL-10, IL-23 en LT-α verschoven van cluster II- naar cluster I+. Terwijl IL-6 zijn positie versterkte in cluster I+ van het CVS-netwerk verloor het de directe en sterke associatie die het had met IL-1b in de HC-groep. Omgekeerd bewogen IL-2 en IL-15 in de tegengestelde richting […] weg van I+ en naar cluster II- bij CVS. […] IL-8 behield zijn marginale associatie met elk van de knooppunt-gemeesnschappen bij CVS én HC.

Bespreking

Om veranderingen in de patronen van immuun-aktiviteit bij CVS te onderzoeken, construeerden we twee afzonderlijke associatie-netwerken die de expressie van de 16 cytokinen (gemeten in plasma) verbinden voor 40 vrouwelijke patiënten en 59 gematchte gezonde controles (HC). Kwantitatieve analyse van deze twee netwerken toonde dat de topologieën [plaats-bepaling van de verschillende elementen in een netwerk, de manier waarop ze onderling met elkaar verbonden zijn; de cytokine-netwerken hier zijn ‘vermaasde’ netwerken, waarbij theoretisch elk cytokine een verbinding met een ander kan hebben] ver verschillen buiten wat zou kunnen verwacht worden door louter toeval. De variatie die cytokine-patronen/cytokine-associatie van elke groep scheidde, was 10 keer groter dan de variabiliteit die werd gevonden binnen elke groep. Interessant was dat het gemiddelde cytokine-knooppunt in elk van de netwerken dezelfde algemene utwisseling van wederzijdse informatie ondersteunde. Dit gezegd zijnde: een typisch CVS netwerk-knooppunt beruste daartoe op één verbinding minder. Dit is een belangrijk punt aangezien het suggereert dat ondanks verschillen qua cytokine-expressie tussen de groepen beide netwerken in het geheel even samenhangend waren. Zelfs bij basale cytokine-expressie waarden gevonden bij de HC-groep was de correlatie die cytokinen in een netwerk verbond niet enkel significant maar ze was virtueel equivalent met de algemene associatie-sterkte die het CVS-netwerk ondersteunt. In plaats daarvan ontstond het verschil tussen CVS- en HC-netwerken uit een herverdeling qua verzending-wegen van wederzijdse informatie waarbij het CVS-netwerk sterker steunde op een minderheid van sterk-verbonden spillen. We vonden dat de cytokinen IL-1b, -2, -4, IFN-γ, TNF-α veel beter geïntegreerd werden in het kern CVS-netwerk, in die mate dat deze een afzonderlijk sub-netwerk vormden. Directe verbindingen met anti-inflammatoir cytokine IL-10 verhoogden ook substantieel bij CVS terwijl het omgekeerde waar was voor IL-13, -17 alsook IL-5 en -6. Ondanks deze lokale her-strukturering deelden zeer verschillende cytokine-netwerken nog steeds een gelijkaardige algemene kernachtigheid [mate van onderverdeling]. Gebruikmakend van een nieuwe meet-methode voor modulariteit, ontleedden we deze cytokine-netwerken en vonden dat twee gemeenschappen konden worden geïsoleerd in de CVS- én HC-groep: clusters I+ en II-. Bij het nader bekijken van de interne struktuur van deze gemeenschappen zagen we echter diametraal tegenovergestelde ontwerpen bij de ziekte-groep. Bij CVS waren de cytokine-knooppunten in cluster I+ meer gespreid verbonden en namen ze een meer spil-vormige architektuur aan, terwijl cytokine-knooppunten in cluster II- sterker en meer uniform onderling verbonden waren. Het exact tegenovergestelde is waar voor diezelfde clusters in het controle-netwerk. Verschillen zoals deze versterken het idee dat CVS zich niet enkel manifesteert als een verschil qua expressie-niveau van individuele cytokinen maar ook als een belangrijke verschuiving in de associatie-patronen die deze cytokinen verbinden.

Het opduiken van een hechte cluster gedomineerd door Th1-cytokinen was wellicht het meest significante en meest zichtbare kenmerk van het CVS-netwerk. Bestaande uit cytokine-knooppunten IL-1b, IL-4, IFN-γ en TNF-α, bleek cluster II- ook de cytokinen IL-2 en IL-15 te recruteren uit hun positie in cluster I+ van het HC-netwerk. Deze groep bleek veel hechter geassocieerd te worden bij CVS en minder gecentreerd rond om het even welk individueel cytokine. Interessant was dat IL-2, -4 en -15 behoren tot een familie cytokinen die ook IL-7, IL-9 en IL-21 omvat. Leden van deze familie delen een receptor-complex bestaande uit IL-2 specifieke IL-2 receptor alfa (CD25), IL-2 receptor beta (CD122) en een gemenschappelijke gamma-keten (cc). Het is daarom niet verwonderlijk een sterke associatie vast te stellen tussen deze netwerk-knooppunten volgend op immuun-aktivatie. IL-2 en IL-4 zijn allebei T-cel groei-factoren, hoewel de laatste veel effektievere promoter voor B-cel proliferatie is. De IL-4 mediane concentratie was 3 maal verhoogd bij CVS, terwijl de IL-2, IFN-γ en TNF-α concentraties onveranderd bleven. Dit zou ook de aanwezigheid van een aktieve Th2-component bij CVS en een antagonistische rol voor IL-4 in de richting van Th1-cytokinen zoals IFN-γ binnen cluster II- ondersteunen. Bijkomende nieuwelingen, IL-2 en IL-15, dragen beiden toe aan NK-cel proliferatie. Hoewel de NK-cel respons niet direct werd bepaald in dit werk, lijken de lagere waarden voor IL-15 en de onveranderde niveaus van IL-2 die hier werden geobserveerd, consistent met meldingen van deficiënte NK-cel respons bij CVS [Maher et al. CFS is associated with diminished intracellular perforin. Clin. Exp. Immunol. (2005) 142 (3), 505-511; zie ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS].

In tegenstelling tot cluster II-, werd cluster I+ gedomineerd door cytokinen die typisch geassocieerd zijn met aangeboren immuniteit en/of Th2 adaptieve responsen, namelijk IL-5, -6, -10, -12 en -13. Voor het grootste deel waren associaties tussen cytokine-knooppunten in cluster I+ kleiner in aantal en zichtbaar zwakker dan deze die hun tegenhangers linken in cluster II-. Ondanks de zwakkere banden, waren de circulerende niveaus van IL-5, IL-6 en IL-1a significant gestegen, wat een gevestigde Th2 inflammatoire omgeving suggereert. Bij CVS […] werd een veel meer verspreid en meer centraal geleid interaktie-patroon gesuggereerd. Bijzonder herkenbaar in CVS cluster I+ is de relatief sterke associatie van pro-inflammatoir cytokine IL-6 met de anti-inflammatoire tegenhanger IL-10. Bedenk dat IL-10, hoewel niet differentieel tot expressie gekomen, verschoof van een zwakke associatie met cluster II- in het HC-netwerk naar de veel centralere rol in cluster I+ tegenover IL-6 bij CVS. Deze gewijzigde rol zou onopgemerkt gebleven zijn in een meer conventionele analyse. Ook herkenbaar zijn elementen van de IL-23/Th17/IL-17 respons. Het direct antagonisme van de IL-17 respons door IL-2 dat werd geobserveerd in het HC-netwerk, was afwezig bij CVS. In plaats daarvan dook een alternatieve respons op waarbij IL-17, IL-23 en IL-6 allen werden gescheiden door IL-10. IL-6 versterkt typisch IL-1b aangedreven IL-17 produktie, terwijl IL-10 gekend is effektief Th17 cytokine expressie in macrofagen en T-cellen te downreguleren. Uit de gegevens bleek dat mediane concentraties aan IL-17 en -23 onveranderd bleven ondanks verhoogde waarden aan IL-1b en IL-6. Hoewel Th17-aktivatie niet direct werd gemeten, suggereren deze observaties dat responsiviteit van deze subset, zoals die van de NK-cellen, zou kunnen gewijzigd zijn bij CVS.

Een ander belangrijk kenmerk van het CVS-netwerk is de centrale rol die de spil-knooppunten LT-α en IL-12 spelen bij het linken van cytokine-clusters I+ en II-. In tegenstelling daarmee is deze rol bijna gelijkmatig verdeeld tussen IL-6, IL-15 en IL-2 in het HC-netwerk. De LT-α as, die niet langer deel uitmaakt van cluster II- bij CVS, blijft niettemin sterke associaties behouden met IL-1b, TNF-α en IFN-γ. LT-α, in de eerste plaats een produkt van geaktiveerde T- en B-lymfocyten, deelt een sterke homologie met TNF-α en IL-1b, en is een krachtige inducer van allebei deze cytokinen. Bovendien blijkt IFN-γ het aantal receptoren voor TNF-α en LT-α te verhogen, en zo verder hun werking te bevorderen. In tegenstelling hiermee zal IL-4 de door IL-2 getriggerde produktie van TNF-α en LT-α inhiberen in gemengde PBMC-populaties. De netwerk-links die hier werden geïdentificeerd, wijzen er op dat deze gekende responsen van IL-1b en TNF-α op LT-α, en in mindere mate IFN-γ, consistent tot expressie blijven komen. Terwijl de expressie van IL-1b 2-voudig toenam bij CVS, bleef die van TNF-α echter onveranderd ondanks een bijna 4-voudige stijging van LT-α. Deze verzwakte TNF-α respons bij CVS kan in principe worden gelinkt aan de afwezigheid van IFN-γ betrokkenheid en de verhoogde waarden aan IL-4 (> 3-voud) geobserveerd bij deze patiënten. In vergelijking met LT-α, is de associatie van IL-12 met de knooppunten van cluster II- veel zwakker. IL-12, dat typisch wordt afgegeven door macrofagen en dendritische cellen, staat er om bekend de produktie van IFN-γ en TNF-α door NK- en T-cellen te stimuleren. Dit effekt wordt versterkt door IL-2 en in mindere mate door IL-4, een cytokine dat normaal IFN-γ produktie onderdrukt. Hoewel 2-voudig gestegen in deze CVS-groep, ondersteunt de afwezigheid van een overéénstemmende IFN-γ respons verder een gedempte gevoeligheid van NK-cellen voor IL-12 signalisering bij CVS. Dit kan ten minste gedeeltelijk te wijten zijn aan ontoereikende IL-2 voorbereiding van IL-12 receptor expressie, aangezien de IL-2 concentraties onveranderd bleven.

Virale triggers zoals EBV en humaan cytomegalovirus (hCMV) werden lang verdacht van betrokkenheid bij de aanvang of en het voortduren van CVS. […] Terwijl andere oorzaken aan de basis kunnen liggen van de in dit werk geobserveerde cytokine expressie-patronen, zijn deze minstens consistent met enkele van de verwoestende effekten van chronische virale infektie. In één potentieel model, zou infektie met één of meerdere virale agentia de deficiënte responsiviteit van NK-cellen door IL-12 en LT-α, die beiden aktief worden geproduceerd door EBV-onsterfelijke B-cellen, kunnen triggeren of exploiteren; leidend tot verstoorde IFN-γ produktie en Th1-aktivatie. Bij dit scenario kan gestegen IL-6, ook door met EBV geïnfekteerde B-cellen geproduceerd, samen met onderdrukte waarden van IL-15 interfereren met LT-α en IL-12 aktivatie van NK-cellen en de resulterende IFN-γ produktie. Het is echter belangrijk op te merken dat terwijl vele van de hier gevonden patronen in lijn zijn met gekende EBV-processen, andere dat niet zijn; bv. het de afwezigheid van verhoogd IL-10 en IL-13. Aangezien zeer verscheidene ziekten het gevolg zijn van de expressie van specifieke subsets van de 12 gekende EBV-geïnduceerde genen, kan de notie dat CVS mogelijks een vorm van beperkte virale latentie omvat, het overwegen waard zijn.

Tenslotte: vanuit een methodologisch perspektief observeerden we dat meerdere significante verschuivingen qua netwerk-struktuur cytokinen omvatten die niet differentieel tot expressie kwamen bij de verscheidene groepen. Dit onderlijnt het belang van co-expressie analyse bij het begrijpen van complexe ziekten zoals CVS. Een dergelijke analyse maakt het in het bijzonder mogelijk slecht-funktionerende immuun-processen te detekteren die zouden kunnen werken met relatief bescheiden veranderingen qua merker-expressie.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: