M.E.(cvs)-wetenschap

mei 22, 2010

Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 7:19 am
Tags: , , , , , , ,

Moeheid bij langdurige inflammatoire ziekten ontstaat door immuun-cellen in brein

Patiënten met chronische ontstekingen zijn moe en lusteloos doordat een type witte bloedcellen de hersenen binnendringen. Dat denken canadese wetenschappers na onderzoek bij muizen met chronische lever-ontsteking (zie samenvatting hierna). Men dacht dat afweercellen, zoals witte bloedcellen, niet zomaar vanuit het bloed in het hersenweefsel konden binnendringen. De bloedvaten in de hersenen zijn bekleed met een beschermlaag, de bloed-hersen-barrière (BBB), die het brein isoleert van het immuunsysteem – bakterieën en andere schadelijke cellen buiten de hersenen moet houden.

Toch kunnen ontstekingen in het lichaam fysieke veranderingen in het brein veroorzaken, waardoor lusteloosheid/malaise ontstaat, de sociale interesse afneemt en de eetlust vermindert (‘sickness-behaviour’, ziekte-gedrag). De hersenen en het immuunsysteem communiceren dus met elkaar maar men dacht dat die communicatie via omwegen plaatsvond. Deze groep canadese onderzoekers vond een directe manier: immuun-cellen die de hersenen infiltreren.

Muizen met een lever-ontsteking snuffelden minder aan een nieuwe kooi-genoot en bleven vaker stil zitten. Ze aten ook minder. Hun bloed en hersenen werden onderzocht. Er bleken veel meer afweercellen in het bloed te zitten die TNF-α maakten. TNF-α is een cytokine, een communicatie-stof van het afweersysteem. TNF-α kwam in de hersenen terecht en aktiveerde daar microglia-cellen, een type afweercel dat altijd patrouilleert in de hersenen. De geaktiveerde microglia-cellen maakten op hun beurt weer een ander cytokine: monocyten chemo-attractant protein, MCP-1. Dit trok monocyten, een type witte bloedcellen, aan naar de hersenen. Dat bleek toen de onderzoekers monocyten uit het bloed haalden, ze labelden en weer terugspoten bij de muizen. Het brein van die muizen bevatte vele uit het bloed gerecruteerde, gelabelde monocyten. Dit nieuw ontdekte mechanisme zou een rol kunnen spelen bij chronische ontstekingen en suggereert mogelijke nieuwe behandel-mogelijkheden. Het belemmeren van het binnendringen van monocyten in de hersenen reduceerde het ‘ziekte-gedrag’ bij muizen waardoor ze meer mobiel werden. Mensen met chronische inflammatoire aandoeningen zouden voordeel kun halen uit behandelingen die de infiltratie van monocyten in het brein beperkt. Zo gaven we eerder bv. al mee dat anthocyaninen de secretie inhiberen van MCP-1 (‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’).

Het brein is de meester-coördinator van vele van de verdediging-responsen van ons lichaam dus moet het in staat zijn letsel en inflammatie gewaar te worden in afgelegen organen. Dit hier is het begin van een verklaring van de perifere communicatie-signalen die de hersen hiermomtrent aktiveren. Let wel dat het hier om een orgaan-inflammatie (in tegenstelling tot systemische inflammatie (bv. bij R.A.) – maar ‘ziekte-gedrag’ komt echter ook voor bij M.S. en M.E.) in een dier-model gaat. Misschien vinden researchers hier echter ook aanwijzingen voor de pathogenese van M.E.(cvs)…

The Journal of Neuroscience 2009 29(7): 2089-2102

Cerebral Microglia Recruit Monocytes into the Brain in Response to Tumor Necrosis Factor-α Signaling during Peripheral Organ Inflammation

Charlotte D’Mello, Tai Le and Mark G. Swain

Immunology Research Group, Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada T2N 4N1

Samenvatting

Bij inflammatoire ziekten buiten het central zenuwstelsel (CZS) resulteert de communicatie tussen de periferie en de hersenen via humorale en/of neurale wegen in centrale neurale veranderingen en geassocieerde gedrag-wijzigingen. We hebben een ander immuun-CZS communicatie-mechanisme geïdentificeerd in het kader van perifere inflammatie van een orgaan, namelijk de intrede van immuun-cellen in het brein. In deze studie, gebruikmakend van een muis-model voor inflammatoire lever-ziekte, hebben we de significante infiltratie van geaktiveerde monocyten in het brein bevestigd bij muizen met lever-inflammatie en het mechanisme gedefinieerd dat deze monocyten-trafiek medieert. Specifiek tonen we dat in aanwezigheid van lever-inflammatie, muizen gestegen cerebrale monocyten chemisch-aantrekkend proteïne (MCP)-1 [Monocyten Chemotactisch Proteïne-1, ook chemokine (C-C motief) ligand 2 (CCL2) genaamd, speelt een rol bij de recrutering van monocyten bij letsels en infektie] waarden, alsook verhoogde aantallen circulerende monocyten die CCR2 [C-C motief receptor 2, receptor voor MCP-1] tot expressie brengen, vertonen. Cerebrale recrutering van monocyten werd te niet gedaan in geïnflammeerde muizen die MCP-1/CCL2 of CCR2 misten. Verder werden microglia geaktiveerd en werd MCP-1/CCL2 geproduceerd vóór cerebrale monocyten-infiltratie. Bovendien was perifere tumor necrose factor (TNF)-α signalisering vereist om microglia te stimuleren tot produktie van MCP-1/CCL2. TNF-α signalisering via TNF receptor 1 (TNFR1) is vereist voor deze geobserveerde effekten aangezien bij TNFR1-deficiënte muizen met lever-inflammatie, microgliale expressie van MCP-1/CCL2 en cerebrale monocyten-recrutering beiden aanzienlijk geïnhibeerd waren, terwijl er geen inhibitie was in TNFR2-deficiënte muizen. [blokkering via TNF-α signalering => minder produktie van CCL2 door microglia => geen infiltratie van monocyten in de hersenen] Onze resultaten identificeren het bestaan van een nieuw immuniteit-CZS communicatie-mechanisme, voorkomend in de achtergrond van perifere orgaan-inflammatie, die specifieke implicaties zou kunnen hebben voor de ontwikkeling van wijzigingen in cerebrale neurotransmissie die men frequent tegenkomt bij talrijke inflammatoire ziekten voorkomend buiten het CZS.

De resultaten van bovenstaande studie wijzen er dus op dat zelfs in afwezigheid van duidelijk zichtbare CZS-inflammatie, microglia toch kunnen geaktiveerd zijn om MCP-1/CCL2 te produceren die biologisch relevant is voor de aantrekking van monocyten naar de hersenen toe. Het aantonen van een dergelijk mechanisme bij M.E.(cvs) zou ev. kunnen bewijzen dat er daar wel degelijk inflammatie is.

TNF-α signalisering via TNFR1 speelt een dominante rol bij het mediëren van inflammatie en TNF-α is een belangrijke factor bij het ontstaan van ‘ziekte-gedrag’. Aangezien een aanpak met anti-TNF-α therapieën een vermindering van klinische symptomen demonstreerde (monoklonaal antilichamen Infliximab bij ziekte van Crohn, Etanercept bij psoriasis of Adalimumab bij sarcoïdose /// TNF-α synthese blokker pentoxifylline bij hepatitis en auto-immune encephalomyelitis), kan dit mogelijk een belangrijke behandel-wijze zijn… Een piloot-studie met Etanercept (Lamprecht K; 2001 Meeting of the AACFS) leek beloftevol bij CVS maar werd niet bevestigd; Dr. Kerr zou hier wel een selekt aantal CVS-patiënten proberen mee behandelen…

We willen hierbij ook nog eens verwijzen naar eerdere bijdragen over microglia [‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’] om hun mogelijk belang bij M.E.(cvs) te onderstrepen… Bovenvermeld team vond dus dat lever-inflammatie microglia (“macrofagen gevestigd in het CZS”; glia-cellen zijn niet-neuronale componenten van het centraal zenuwstelsel die nauw interageren met neuronen (en met mekaar) – omvatten astrocyten, oligodendroctyen en microglia-cellen) triggerde om CCL2 te produceren. In één van die bijdragen noteerden we ook reeds: “Daarnaast aktiveert ATP microglia via de stimulatie van purinerge receptoren.”. Daarop aansluitend geven we hier ook een ‘abstract’ mee door Dr Staines en medewerkers (zie ook ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’) dat hierop verder borduurt…

Bulletin of the IACFS/ME, Volume 18, Issue 1 (2010)

Novel pathomechanisms in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: Do purinergic signalling perturbations and gliosis play a role?

D.R. Staines1,2, MBBS, MPH, FAFOM, FAFPHM, E.W. Brenu2, HBSc, Grad Dip BMed, S. Marshall-Gradisnik2, PhD

1. Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

2. Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

Samenvatting

CVS/M.E. is een ernstige, vermoeidheid-gerelateerde aandoening met een waaier aan neurologische, immunologische en metabole dysfunkties. Dit artikel exploreert de mogelijkheid van stoornissen van purinerge [via ATP en andere nucleotiden] signalisering (PS) als een pathomechanisme voor CVS/M.E., waarbij gliale cel dysfunktie, ontwrichting van neuronale overdracht, neuro-inflammatie en mogelijke verstoringen van de werking van de bloed-hersen- en bloed-ruggemerg-barrières (BBB/BSB) betrokken zijn. We bespreken de mogelijkheid dat de vermeende neuro-inflammatoire processen kunnen voorkomen door verstoringen van PS waarbij vaso-aktief neuropeptide (VN) [omvatten o.a. VIP en PACAP, behoren tot de secretine/glucagon super-familie] dysfunktie (bv. via auto-immune mechanismen) betrokken is.

‘Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide’ [PACAP, hypofysair adenylaat-cyclase aktiverend polypeptide] en vaso-aktief intestinaal peptide [VIP] werken als neurotransmitters, vaatverwijders, en regelaars van de immuniteit, nociceptie [pijn-waarneming] en hypoxisch [door zuurstof-gebrek] letsel. Ze zijn belangrijk in het centraal zenuwstelsel door het aktiveren van adenylaat-cyclase [AC; enzyme van belang bij het energie-meatbolimse] om cAMP uit ATP te produceren. Het compromiteren van het ATP-metabolisme kan neuronale en gliale toxiciteit bevorderen door verminderde cAMP-produktie of verzwakt ATP-metabolisme en deze kunnen de BBB/BSB-funktie wijzigen.

Hoewel speculatief, kunnen er diagnostische en therapeutische implicaties bestaan voor CVS/M.E. als compromitering van VN, samen met stoornissen van PS, wel degelijk de werking van neurologische en gliale cellen ontrgelen. Plausibele behandel-mogelijkheden omvatten fosfodiesterase-inhibitoren (PDEIs) [zie ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?] en purinerge modulatoren.

Het purinerge signalisering-mechanisme dat gebruik maakt van purinen en pyrimidinen (stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd) als chemische ‘boodschappers’ en purinoceptoren (receptoren op het cel-oppervlak die ATP of ADP binden) als effectoren, is diep geworteld in evolutie en ontwikkeling, en is een centrale factor bij cel-communicatie. ATP en zijn afgeleiden funktioneren als een ‘gevaar-signaal’ bij de meest primitieve vormen van leven. Purinoceptoren zijn buitengewoon breed verspreid in alle cel-types en weefsels en ze zijn betrokken bij de regulering van een nog buitengewoner aantal biologische processen. Naast de snelle purinerge signalisering bij neurotransmissie, neuromodulatie en secretie, is er lange-termijn (trofische) purinerge signalisering met betrekking tot cel-proliferatie, differentiatie, beweeglijkheid en dood in de ontwikkeling en regeneratie van de meeste lichaam-systemen. Release van ATP door synapsen, axonen en glia aktiveren purinerge membraan-receptoren bekend als P2, die veelvuldige voorkomen in het centraal en perifeer zenuwstelsel (zie o.a. ‘Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). De P2Y receptoren zijn een familie van purinerge receptoren.

Gekende purinerge receptor-modulatoren zijn bv. PPADS (niet-selektieve P2 purinerge antagonist), apyrase (een plasma-membraan enzyme dat de omzetting van ATP naar AMP katalyseert), enz.



Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: