M.E.(cvs)-wetenschap

maart 30, 2010

Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS

Filed under: Immunologie,Inspanning — mewetenschap @ 5:46 pm
Tags: , , , ,

Onderstaande studie ondersteunt nogmaals de visie van een abnormale (immuun-)respons na inspanning. Het feit dat 10 van de 11 patiënten in de groep met hoge symptoom-opflakkering en 4 van de 8 in de groep met lage symptoom-opflakkering ook fibromyalgie hadden, zou de resultaten ietwat kunnen hebben vertroebeld…

Ook hier weerom aanwijzingen voor een rol voor niet enkel pro- maar ook anti-inflammatoire cytokinen.

Èn weerom de nadruk op onderverdeling in subgroepen (opflakkering van symptomen) bij studies.

Psychophysiology 2010 (pre-print)

Severity of symptom flare after moderate exercise is linked to cytokine activity in Chronic Fatigue Syndrome

Andrea T. White a , Alan R. Light b,c , Ronald W. Hughen b , Lucinda Bateman d , Thomas B. Martins e,f , Harry R. Hill e,f and Kathleen C. Light b

a Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

b Department of Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

c Department of Neuroscience, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

d Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, Utah, USA

e Associated Regional & University Pathologists (ARUP), Institute for Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, Utah, USA

f Departments of Pathology, Paediatrics, and Medicine, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) patiënten melden dikwijls symptoom-opflakkering (SF, symptom-flare) tot meer dan 24 h na matige inspanning. We hypothiseerden dat SF gelinkt is met stijgingen van circulerende cytokinen en CD40 ligand (CD40L). Bij 19 CVS-patiënten en 17 controles maten we mentale & lichamelijke vermoeidheid en pijn-scores, samen met 11 cytokinen en CD40L vóór en 1/2, 8, 24 en 48 h na inspanning. Vóór de inspanning hadden CVS-ers een lager CD40L maar cytokinen waren vergelijkbaar met controles. In subgroepen gebaseerd op SF vertoonden ‘hoge SF’ patiënten (n=11, gemeten na 48 h) verhogingen qua IL-1ß, IL-12, IL-6, IL-8, IL-10 en IL-13 8 h na inspanning. Patiënten met ‘lage SF’ (n=8) vertoonden dalingen qua IL-10, IL-13 en CD40L na inspanning, en controles daalden qua IL-10, CD40L en TNF-α. Bij CVS-ers kan cytokine-aktiviteit dus variëren naar gelang SF, wat eerdere inconsistente bevindingen kan verklaren.

Sinds jaren hebben researchers onderzocht of patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gewijzigde serum cytokine-profielen vertonen. Vroegere studies suggereerden dat CVS-patiënten bewijs vertonen voor een versterkte pro-inflammatoire toestand, weerspiegeld door hogere waarden aan TNF-α en lagere waarden aan IL-10 samen met hoger IL-6, wat dikwijls wordt geïnterpreteerd als gemengde pro- en anti-inflammatoire effekten. Andere studies vonden gestegen waarden aan pro-inflammatoire cytokinen (inclusief TNF-α, IL-2 and IFN-γ) én anti-inflammatoire cytokinen (IL-10) maar enkel bij sommige van de CVS-patiënten, meer specifiek degenen met aktieve allergieën, psychiatrische symptomen of Golf Oorlog Syndroom. Meer recente studies bleken over het algemeen het verband tussen CVS en een verhoogd pro-inflammatoir cytokine-profiel niet te ondersteunen. In plaats daarvan hebben talrijke studies vastgesteld dat de CVS-stalen IL-6 en pro-inflammatoire cytokinen hadden die lager of niet verschillend waren, of zelfs verhoogde anti-inflammatoire cytokinen vergeleken met controles. Studies van meerdere infektueuze aandoeningen die bekend staan aanleiding te geven tot CVS in een kleine subgroep van degenen die geïnfekteerd waren leverden ook gemengde resultaten op wat betreft de vraag of pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, TNF-α, IL-2 en IFN-γ of IL-6 verhoogd bleven bij die patiënten die CVS ontwikkelen in de post-infektueuze toestand. Niettemin hebben antivirale behandelingen en gelijkaardige interventies bewezen succesvol te zijn bij sommige CVS-patiënten.

Meerdere studies hebben inspanning gebruikt als een stimulus bij het vergelijken van cytokine-profielen bij CVS-patiënten en gezonde individuen. Verslechtering van de centrale symptomen van CVS na inspanning die 24-48 h of langer (inclusief verergering van lichamelijke vermoeidheid, problemen met geheugen en concentratie, en spier- én gewricht-pijn) aanhoudt, is zo courant dat het deel uitmaakt van het diagnostisch profiel voor CVS van de ‘Centres for Disease Control’ (Fukuda et al. 1994). CVS-patiënten merken dikwijls op dat als ze een inspanning-regime proberen te volgen, er na elke inspanning een significant verlies volgt gedurende meerdere dagen, in termen van verhoogde symptomatolgie en verminderde funktie (symptoom-opflakkering, SF). Inspanning-fysiologen hebben gedocumenteerd dat meerdere cytokinen verhoogd zijn van 4 tot 24 h na volgehouden of belastende inspanning, zelfs bij zeer fitte individuen, en deze omvatten pro-inflammatoir IL-1β én anti-inflammatoir IL-10, zowel als IL-6 en IL-8 LaManca et al. (1999) gebruikte een maximale inspanning taak die een verergering van vermoeidheid en andere symptomen veroorzaakte bij hun CVS-patiënten maar geen verschillen qua cytokine-responsen tussen CVS- en controle-groepen opleverde. Hoewel een maximale inspanning taak fysiologische en prestatie-beperkingen bij deze aandoening kan helpen aantonen, is dit type uitdaging te extreem om te veralgemenen voor levensechte ervaringen; een milde tot matige inspanning-taak is dus een meer geschikte keuze om na te bootsen wat CVS-patiënten op een natuurlijke manier doen dat kan leiden tot een dergelijke SF. Gupta, Aggarwal en Starr [Increased production of interleukin-6 by adherent and non-adherent mononuclear cells during ‘natural fatigue’ but not following ‘experimental fatigue’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Int J Mol Med (1999) 3, 209-213] rapporteerden dat wanneer CVS-patiënten twee keer werden getest, eens bij het voelen van een typisch vermoeidheid-niveau voor hun aandoening en eens tijdens een natuurlijke SF, ze significant hogere IL-6 waarden tijdens de SF hadden. Ze probeerden ook experimenteel SF te induceren via inspanning maar onderzochten slechts cytokine-responsen onmiddellijk na inspanning, vóór de SF zich manifesteerde, waarbij CVS-patiënten en controles niet verschilden. In tegenstelling daarmee wenden Cannon et al. [Acute phase responses and cytokine secretion in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol (1999) 19, 414-421] een milde been inspanning taak (15 min stappen op een trap) aan maar bekeken responsen gedurende 24 h na inspanning, dit bleek verhogingen van IL-6 én IL-1β te induceren. Ze vonden dat hoewel CVS- en controle-groepen niet verschilden qua IL-1β, CVS-patiënten bescheiden hogere lipopolysccharide-gestimuleerde IL-6 waarden hadden (na inspanning vergeleken met vóór). Deze studie was echter niet definitief omdat hun inspanning-taak zo mild was of slechts een beperkte groep spieren aan het werk zette, dat ze niet in staat bleek een verhoging van de vermoeidheid of andere symptomen te induceren; ze beoordeelden ook geen volledig profiel van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen. Omdat pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen elkaar onderling inhiberen, kunnen veranderingen in één type secundair leiden tot wijzigingen in een ander, wat de nood aangeeft beide types te bestuderen.

De huidige studie maakte gebruik van een matige inspanning-taak om verergering te onderzoeken van de centrale symptomen – vermoeidheid en pijn – bij CVS-patiënten gedurende 48 h na de inspanning; waarbij ook pre- en post-inspanning cytokine-responsen voor de volledige periode werd gemonitord. Ons protocol is een verbetering vergeleken met eerdere research op de volgende manieren: (a) We probeerden te controleren voor variabelen die SF bij baseline zouden hebben kunnen veroorzaakt door CVS- én controle-individuen te vragen zich te onthouden van elke inspanning gedurende 48 h voorafgaand aan de studie en door patiënten die recent de diagnose hadden gekregen bijkomende medische interventie behoefden, niet te testen. (b) We wenden een matige inspanning-taak voor het ganse lichaam aan (belasten van armen en benen) gedurende 25 min, die mild genoeg was opdat alle CVS-patiënten in staat zouden zijn ze succesvol te beëindigen maar ook een opflakkering van vermoeidheid- en pijn-symptomen te induceren die boven de waarden van vóór de inspanning bleven gedurende 48 h na inspanning bij de meerderheid van patiënten. (c) Lichamelijke vermoeidheid, mentale vermoeidheid en algemene pijn-symptomen werden beoordeeld gelijktijdig met de bloed-afnames voor cytokinen op vijf tijdstippen: vóór inspanning en 1/2, 8, 24 en 48 h na inspanning. (d) Terwijl eerdere studies bij CVS slechts één of twee cytokinen testten, omvatte ons cytokine-profiel zes pro-inflammatoire cytokinen/liganden, vier anti-inflammatoire/regulerende cytokinen en twee inspanning-responsieve cytokinen met gemengde effekten. We namen een nieuwe pro-inflammatoire merker, CD40 ligand (CD40L), op die nog niet eerder werd onderzocht in deze populatie. Genetische wijzigingen die de niveaus van CD40L reduceren, bleken de kwetsbaarheid te verhogen voor opportunistische infekties, een patroon dat typisch is bij een subgroep van CVS-patiënten.

[CD40 is een cel-opervlakte receptor die behoort tot de tumor necrose factor R (TNF-R) familie en tot expressie komt op monocyten, dendritische cellen, endotheliale en epitheliale cellen. Het CD40-ligand (CD40-L/CD154) is een lid van de TNF-familie en komt breder tot expressie dan slechts geaktivateerde CD4+ T-cellen. Er wordt gedacht dat CD40-CD40-L interakties een meer algemene rol spelen bij immuun-regulering.]

Methodes

Deelnemers

Negentien CVS-patiënten en 17 gezonde controles tussen 19 en 65 jaar namen deel aan deze studie. […] We beperkten onze controle-groep niet tot een volledig sedentaire populatie (die misschien wel onderliggende gezondheid-abnormaliteiten vertonen); daarom omvatte de controle-groep 9 individeuen die regelmatig (1-3 keer/week) trainden gedurende 20 min en 8 sedentairen, wat represenatief is voor de fitheid van de gezonde volwassen bevolking. Het CVS-staal omvatte 8 individuen die aangaven elke week te trainen (als de symptomen het toelieten) en 11 die dat niet deden. Alle patiënten voldeden aan de CDC 1994 diagnostische criteria voor CVS (Fukuda et al. 1994) en werden voorafgaandelijk geëvalueerd door een arts die alle andere oorzaken voor hun ernstige, aanhoudende of terugkerende vermoeidheid en gerelateerde symptomen uitsloot, vooraleer de diagnose van of CVS te stellen. Individuen die corticosteroïden, sympathische agonisten, of voorgeschreven pijnstillers namen waarvan is geweten dat ze het sympathisch zenuwstelsel, de HPA-as of cytokine-aktiviteit beïnvloeden, werden uitgesloten. Alsook individuen met ongecontroleerde cardiovasculaire of pulmonaire ziekte. Elke pijn-medicatie werd stopgezet gedurende 48 h vóór en tijdens de test. Door de periode van 4 tot 6 weken vereist voor geleidelijke ontwenning, waren antidepressiva geen uitsluiting-criterium, deze stoppen was ook niet noodzakelijk. Bij het testen, namen 33% van de controles en 42% van de CVS-patiënten antidepressiva […]. Daarnaast ondergingen alle patiënten een screening op fibromyalgie (FMS), gebruikmakend van de ‘American College of Rheumatology’ (ACR) criteria […]. Veertien CVS-patiënten voldeden ook aan de ACR diagnostische criteria voor FMS. […]

De resultaten werden voorgesteld voor alle CVS-patiënten versus controles, alsook voor patiënten met hoge versus lage SF. De CVS-patiënten die verhoogde scores vertoonden qua lichamelijke vermoeidheid die boven de groep-mediaan lagen, werden geklassificeerd al hoge SF […]. Vergeleken met de lage SF patiënten alsook met de controles, vertoonden de hoge SF patiënten grotere stijgingen qua mentale vermoeidheid en pijn-scores, en fysieke vermoeidheid 8-48 h na inspanning […].

Protocol Overzicht

Alle deelnemers onthielden zich van formele inspanning buiten de inspanning-test voor een periode van 4 dagen beginnend 48 h vóór de test tot na het laatste bloedstaal 48 h na de test. […] Om de ernst te bepalen van vooraf bestaande inspanning-gerelateerde vermoeidheid en and spierpijn-symptomen, gaven de individuen ook scores aan voor mentale vermoeidheid, lichamelijke vermoeidheid en pijn op elke van de tijdstippen van bloed-afname […].

Inspanning Protocol

Er werd een gecombineerde arm-been fiets-ergometer gebruikt voor de 25 min durende inspanning-test. Tijdens de eerste 5 min werd de indivduen gevraagd het ritme te verhogen tot 70% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag was bereikt. […]

Cytokine Testen

Een […] immuno-assay ontwikkeld aan het ‘ARUP Institute for Clinical and Experimental Research’ (Salt Lake City) werd gebruikt om simultaan de concetratie te bepalen van of 12 cytokinen/liganden, inclusief 6 pro-inflammatoire (IL-1β, IL-2, IL-12, TNF-α, oplosbaar CD40L en IFN-γ), 3 anti-inflammatoire/regulerende (IL-4, IL-10, IL-13) en 2 gecategoriseerd als inspanning responsief met gemengde pro- en anti-inflammatoire effektn (IL-6 and IL-8) […]. Het Luminex systeem is een op flow-cytometrie gebaseerd instrument dat toelaat meerdere analyses per staal gelijktijdig uit t evoeren.

Complete Bloed Cel Tellingen

[…]

Statistische Analyse

[…]

Resultaten

Meegaandheid en Prestatie

Alle individuen, inclusief de meest gedeconditioneerde patiënten, beëindigden het 25 min durende inspanning-protocol, dat individueel was aangepast om dezelfde relatieve inspanning intensiteit van 70% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag te bekomen. Hoewel controles en CVS-patiënten een inspanning met dezelfde relatieve intensiteit leverden, was de absolute arbeid voor alle patiënten (beide subgroepen) significant lager (p<.001) en hun score voor ervaren inspanning [RPE, ‘Rating of Perceived Exertion’] significant hoger (p<.001) vergeleken met controles. […]

Basale Bloedcel Tellingen en Cytokinen

Bij baseline vertoonden de hoge SF patiënten significant hogere aantallen totale witte bloedcellen dan controles, wat suggestief is voor voorafbestaande immuun-aktivatie; terwijl de lage SF patiënten een normaal aantal witte bloedcellen had. […]

Wat betreft baseline cytokinen, werden groep-verschillen geconstateerd voor slechts één pro-inflammatoire merker, CD40L, die was lager bij alle patiënten (vergeleken met controles, p<.05), een effekt voornamelijk te wijten aan de hoge SF subgroep die de laagste CD40L had.

Effekt van Matige Inspanning op Ervaren Pijn en Vermoeidheid

Bij baseline hadden de hoge SF én de lage SF patiënten met CVS significant hoger scores voor mentale en lichamelijke vermoeidheid, en de hoge SF subgroep meldde ook meer lichamelijke pijn vergeleken met controles (p<.001). Na inspanning hadden enkel de patiënten met hoge SF significante verergering van hun vermoeidheid- en pijn-symptomen, waardoor ze significant verschilden van controles op alle tijdpunten na inspanning voor alle drie de symptomen (p<.003). Ook vergeleken met de lage SF patiënten, vertoonden hoge SF patiënten grotere stijgingen qua fysieke vermoeidheid op alle tijdpunten na inspanning, grotere stijgingen qua mentale vermoeidheid na 30 min en 24 en 48 h, en groter stijgingen qua pijn na 8 en 48 h (p<.01). […]

Effekt van Matige Inspanning op Bloedcel Tellingen

Veranderingen na inspanning qua bloedcel-tellingen verschilden niet tussen hoge en lage SF patiënten, hoewel de hoge SF subgroep hun hoger aantal witte bloedcellen behield in vergelijking met controles. Analyses betreffende veranderingen na inspanning vergeleken dus controles versus alle CVS-patiënten gecombineerd. Wat betreft witte bloedcellen werd een significant tijd-effekt geobserveerd: patiënten en controles vertoonden stijgingen 8 h na inspanning (p<.001), waardoor dit tijdstip het meest waarschijnlijke punt voor verhoogde immuun-aktivatie is. […]

Effekt van Matige Inspanning op Veranderingen qua Cytokinen

Een significant tijd-effekt werd vastgesteld voor veranderingen na inspanning bij IL-10 (p<.05), dat daalde in vergelijking met baseline in controles op 1/2, 8 en 24 h (p<.05). Voor lage SF patiënten waren IL-10 waarden gelijkaardig met die van controles, terwijl hoge SF patiënten een trend (p<.07) vertoonden naar lagere IL-10 waarden in vergelijking met controles.

Zoals aangegeven door de stijging van witte bloedcellen 8 h na inspanning, werden de grootste verhogingen qua cytokinen geobserveerd op dit tijdstip. Een significant tijd-effekt werd ook gezien voor IL-8 (p<.01), wijzend op een significante stijging na 8 h in beide CVS-subgroepen (p<.01) en een niet-significante verhoging bij controles. Hoge SF patiënten vertoonden ook significante stijgingen na 8 h voor vijf andere cytokinen: IL-6, IL-1β, IL-12, IL-10 en IL-13 (p<.05). Lage SF patiënten daarentegen vertoonden dalingen qua IL-10 8 h na inspanning alsook consistente dalingen qua IL-13 en CD40L (p<.05) van 1/2 tot 48 h. Controles vertoonden afnemende waarden van CD40L én TNF-α na inspanning, die significant lager dan baseline werden na 24 h en niet bleken te herstellen, zelfs na 48 h. Samengevat: patiënten met lage SF en controles vertoonden na inspanning een patroon van dalingen qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen (uitgezonderd verhogingen van IL-8), terwijl de patiënten met hoge SF een patroon vertoonden van stijgingen qua beide cytokine-types na 8 h en geen dalingen op geen enkel tijdstip.

Rechtlijnige Relaties tussen Patient Cytokine Responsen en Symptomen van Vermoeidheid en Pijn

Bij baseline was hoger IL-6 het cytokine dat het sterkste verband vertoonde met hogere vermoeidheid bij CVS-patiënten (p<.05). Hoger basaal IL-6 was ook geassocieerd met hogere waarden van gerapporteerde lichamelijke vermoeidheid na 48 h (p<.05). Voorspellende verbanden tussen wijzigingen qua cytokinen/liganden 8 h na inspanning (wanneer de grootste cytokine-wijzigingen gewoonlijk optraden) en de ernst van SF na 48 h werden ook onderzocht bij alle CVS-patiënten. Grotere toenames qua IL-6 en CD40L voorspelden grotere toenames qua fysieke vermoeidheid […]. Hoewel de relatie met CD40L robuust was, werden de verbanden van IL-6 met toegenomen lichamelijke vermoeidheid én pijn sterk beïnvloed door de patient met de grootste IL-6 stijging. Als we dit individu uit de analyse verwijderden, waren deze verbanden niet meer significant. Wanneer ze samen met de associaties tussen hogere baseline IL-6 en grotere vermoeidheid worden beschouwd, moedigen deze observaties toch verdere research-aandacht voor IL-6 alsook CD40L in verband met SF aan.

Bespreking

Het huidig onderzoek werd ontworpen om te bepalen of patiënten met CVS, of subgroepen daarvan, gewijzigde patronen van pro- en anti-inflammatoire cytokinen vóór en tot 48 h na een matige inspanning-taak voor het ganse lichaam vertonen en of deze patronen verband zouden kunnen houden me de ernst van post-exertionele vermoeidheid en pijn-symptomen. Wanneer de CVS-groep als geheel werd vergeleken met gezonde controles, was CD40L de enige immuun-merker die verschilde bij baseline: lager bij CVS-patiënten dan controles. Dit verschil bleef behouden na inspanning. Als onderdeel van de pro-inflammatoire TNF-familie, kan CD40L vooral worden aangemaakt door bloedplaatjes (verschilden niet tussen de groepen); het wordt beschouwd als een merker voor bloedplaatjes-aktivatie [In de bloedbaan circulerende bloedplaatjes worden bij een breuk in het endothelium geaktiveerd door bepaalde molekulen zodat bloedstolling kan optreden.] en hoge waarden werden gelinkt aan cardiovasculaire aandoeningen [Henn V, Steinbach S, Buchner K, Presek P & Kroczek RA. The inflammatory action of CD40 ligand (CD154) expressed on activated human platelets is temporarily limited by co-expressed CD40. Blood (2001) 98, 1047-1054]. Genetisch X-chromosoom gelinkte mutaties geassocieerd met afwezig CD40L of mildere mutaties die een matige CD40L-deficiëntie veroorzaken, werden geassocieerd met verhoogde kwetsbaarheid voor opportunistische infekties. Het is mogelijk dat verhoogd CD40L bij sommige CVS-patiënten een genetische basis hebben en bijdragen tot de pathogenese.

Inspanning-Geïnduceerde Veranderingen qua Cytokinen

Consistent met eerdere studies bij atleten en andere gezonde volwassenen, leidde volgehouden arm/been inspanning gedurende 25 min tot stijgingen van waarden van de meer inspanning-responsieve cytokinen in de circulatie, maar slechts op één bepaald tijdstip. Dit staat in contrast met wat Cannon et al. (1997, 1999) vonden: geen wijzigingen in plasma IL-6 of IL-1β niveaus bij CVS-patiënten 6 en 24 h na een andere matige inspanning-taak (been-aktiviteit). Deze researchers noteerden echter wel een significante toename van LPS-geïnduceerde IL-6 waarden 6 h na inspanning. In onze huidige studie vertoonden alle groepen IL-8 verhogingen 8 h na inspanning, hetzelfde tijdstip waarop significante stijgingen van het aantal witte bloedcellen werd gezien. In tegenstelling met andere rapporten van verhoogd anti-inflammatoir IL-10 enkel na ferme of langdurige inspanning, leidde onze kortere en matiger inspanning-taak tot significante dalingen qua IL-10 na 1/2, 8 en 24 h, maar tot herstel tot waarden van vóór de inspanning na 48 h bij controles en lage SF patiënten. Het verdient te worden vermeld dat, hoewel de eigenlijke arbeid niet gecorreleerd was met cytokine-wijzigingen na inspanning, de ervaren uitputting gecorreleerd bleek met de piek-stijging qua IL-8 na 8 h (p<.05). De ervaren krachtinspanning weerspiegelt de niveaus van psychologische alsook fysieke stress en lag hoger bij alle CVS-patiënten vergeleken met controles.

Bij de controles waren de vroegste cytokine-wijzigingen na inspanning dalingen qua IL-10 en totale anti-inflammatoire cytokinen, beginnend na 30 min, gevolgd door stijgingen van IL-8 na 8 h en ten slotte dalingen qua CD40L en TNF-α na 24 h die zich niet herstelden na 48 h. Dergelijke langdurige dalingen van pro-inflammatoire cytokinen/liganden kunnen een reden zijn waarom zelfs matige inspanning voordelige effekten heeft bij gezonde volwassenen.

Cytokinen en Post-exertionele Symptoom Opflakkering bij CVS-Patiënten

De inspanning-taak die we selekteerden voor deze studie werd opzettelijk matig gehouden om verscheidene symptomen na inspanning bij CFS-patiënten en controles te kunnen observeren. Het moet word opgemerkt dat het gebruik van leeftijd-voorspelde maximale hartslag als een basis voor het bepalen van dezelfde relatieve inspanning-intensiteit bij alle individuen, mogelijks fouten kan opleveren. De geobserveerde consistentie van de hartslagen tijdens de 25 min inspanning suggereert echter dat alle individuen een sub-maximaal evenwicht bereikten. Researchers stelden vast dat CVS-patiënten een normale maximale zuurstof-opname en lactaat-metabolisme hadden vergeleken met controles gematcht qua aktiviteit. Verder toonden ze dat de feitelijke maximale hartslag bekomen door CVS-patiënten tijdens een graduele inspanning-test 99% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag was; dit ondersteunt het feit dat deze meting een valabele index is voor deze patiënten. We zijn er dus van overtuigd dat de CVS- en controle-groepen zich met dezelfde relatieve intensiteit inspanden. Zoals we verwacht hadden, veroorzaakte de inspanning-taak slechts milde en voorbijgaande verhogingen van vermoeidheid bij de controles. Hoewel beide groepen een brede waaier aan lichamelijk aktiviteit-niveaus weerspiegelden, suggereert het feit dat controles 70% van hun leeftijd-voorspelde maximale hartslag bereikten bij een hogere gemiddelde absolute arbeid, dat ze een hogere inspanning-capaciteit hadden dan de patiënten. Dit was waarschijnlijk te wijten aan verschillen qua inspanning-routines (intensiteit, frequentie of duur) maar kan ook intrinsieke verschillen tussen controles en patiënten weerspiegelen wat betreft het vermogen inspanning te tolereren te wijten aan ziekte-gerelateerde wijzigingen in ion-kanaal receptor gevoeligheid [Light AR, White AT, Hughen RW & Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in chronic fatigue patients, but not in normal subjects. J Pain (2009) 10, 1099-112 *** zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’]. Alhoewel de CVS-patiënten minder arbeid leverden dan controles, leden ze toch onder grotere symptomatische gevolgen. Hun mentale & lichamelijk vermoeidheid en pijn-symptomen verergerden allemaal tijdens de 48 h na inspanning. De 11 patiënten met hoge SF waren de enige groep die significante stijgingen van meerdere pro- en anti-inflammatoire cytokinen na inspanning vertoonden, zelfs al was hun geleverde arbeid aan die van de lage SF patiënten. 8 h na inspanning vertoonden de patiënten met hoge SF verhogingen qua pro-inflammatoir IL-1β en IL-12 alsook qua anti-inflammatoir IL-10 en IL-1, en in IL-6 dat gemengde effekten zou kunnen hebben. De hoge SF groep vertoonde na inspanning ook geen dalingen qua CD40L, TNF-α of IL-13, wat wel het geval was bij controles of andere CVS-patiënten met minder SF. Dit is gelijkaardig (maar onthult meer cytokine-verschillen) met eerdere rapporten over cytokinen tijdens natuurlijk voorkomende SF bij patiënten with FMS of bij CVS [zie hierboven: Gupta et al. 1999].

Bij baseline was verhoogd IL-6 gelinkt met hogere scores voor mentale en fysieke vermoeidheid, en hoge SF patiënten hadden basaal meer witte bloedcellen, wat suggereert dat zelfs vóór onze inspanning-taak de meer symptomatische CVS-patiënten lichtjes verhoogde immuun-aktiviteit hadden. Zo ook waren grotere stijgingen qua CD40L en IL-6 op 8 h na inspanning voorspellend voor verhoogde lichamelijke vermoeidheid en pijn na 48 h, hoewel patiënten met hoge SF na 48 h ook stijgingen bleken te vertonen van vijf andere cytokinen, wijzend op veralgemeende immuun-aktivatie. Eerder noteerden onderzoekers significante correlaties tussen basale LPS-geïnduceerde IL-6 en TNF-α waarden en scores voor mentale én fysieke vermoeidheid bij CVS-patiënten na een psychosociale stress test. IL-6 bleek geassocieerd met de vermoeidheid van over-training en verminderde prestaties bij atleten, en met de vermoeidheid door chronische slapeloosheid.

Het is opmerkelijk dat niet enkel vermoeidheid maar ook pijn-scores veel hoger waren bij onze hoge SF patiënten. Hoewel onze definitie van SF-ernst enkel was gebaseerd op veranderingen qua lichamelijke vermoeidheid 48 h na inspanning, hadden 10 van 11 CVS-patienten in de hoge SF groep co-morbide FMS en deze groep vertoonde grotere stijgingen qua vermoeidheid én pijn-symptomen beginnend 30 min, tot 48 h, na de inspanning-test. In tegenstelling daarmee hadden 4 van 8 CVS-patiënten in de groep met lage SF co-morbide FMS. Deze resultaten suggereren dat hetzelfde type post-exertionele SF inclusief verhoogde tevens gelinkt zou kunnen zijn met verhoogde cytokinen bij patiënten met FMS. Toekomstige studies bij patiënten met FMS maar zonder CVS zullen nodig zijn om dit te bevestigen.

Zoals eerder samengevat hebben eerdere studies betreffende cytokine-responsen bij CVS-patiënten tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waarbij sommige hogere pro-inflammatoire cytokine waarden en andere geen verschillen of hoger anti-inflammatoire cytokinen toonden. Consistent met Gupta et al. [zie hierboven], suggereren we dat deze verschillen grotendeels te wijten kunnen zijn aan het feit of de meeste van de geteste CVS-patiënten al dan niet SF ervaarden in elk van de studies. In meerdere van de vroegere rapporten werden retrospectieve data gebruikt, het lijkt waarschijnlijk dat die bloedstalen van CVS-patiënten kwamen die een kliniek bezochten omwille van verergerde symptomen. Dit zou ook het geval kunnen zijn voor patiënten met Golf Oorlog Syndroom. In sommige van de studies waar deelnemers werden gerecruteerd via aankondigingen of medische dossiers van eerder behandelde patiënten, en waar patiënten makkelijker zouden hebben kunnen deelgenomen wanneer ze minder symptomen voelden, zouden de CVS-stalen een lager percentage met ernstige SF hebben kunnen omvat. Een andere verklaring voor de inconsistenties is dat CVS een heterogene aandoening is en dat specifieke immuun-respons patronen kunnen voorkomen (met of zonder SF) in subgroepen van patiënten. Gen-expressie studies hebben 88 genen geïdentificeerd, inclusief enkele gerelateerd met de cytokinen TNF-α, IL-10 en IL-6, die meer of minder tot expressie komen bij CVS maar slechts in gen-cluster gedefinieerde subgroepen van patiënten, niet in het gehele CVS-staal [Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D, Sinclair LI et al. Gene expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis (2008) 197, 1171-1184 *** zie ook ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS].

We moeten beamen dat, over het algemeen, de grootte-orde van de cytokine-stijgingen voorkomend bij de CVS-patiënten met hoge SF klein waren, zelfs de hoge waarden die voorkomen bij een aktieve infektie niet benaderden. Niettemin, omdat zoveel verscheidene cytokinen verhoogd waren samen met significante stijgingen van totale witte bloedcellen 8 h na inspanning, is het redelijk te veronderstellen dat een toereikende aktivatie van het immuunsysteem bij deze patiënten werd uitgelokt door deze milde maar volgehouden inspanning. Deze immuun-aktivatie gecombineerd met andere factoren (met inbegrip van verhoogde gevoeligheid van ion-kanaal en adrenerge receptoren die we ook hebben geobserveerd bij deze CVS-patiënten) kan leiden tot verergering van spier-vermoeidheid en pijn [zie hierboven: Light, White et al. 2009].

Mogelijke Betrokkenheid van Ontregelde SZS-Immuniteit Interakties [SZS = Sympathisch Zenuwstelsel]

Stijgingen van circulerende waarden IL-6 en IL-8 na inspanning kunnen worden beïnvloed door de aanmaak van deze cytokinen door spieren maar dat verklaart waarschijnlijk onze bevindingen op 8 h na inspanning niet. Spier-aktiviteit (bepaald door de arbeid die feitelijk werd geleverd) was hoger bij controles, toch vertoonden de patiënten gelijke of grotere verhogingen qua IL-8 en IL-6. Ook kan worden verwacht dat toenames van deze cytokinen zeer snel na inspanning zouden worden geobserveerd als de spier-aktiviteit zelf de centrale stimulus was; er werd echter geen stijging van deze cytokinen waargenomen in de eerste stalen na inspanning bij om het even welke groep. Indien niet direct geproduceerd door spieren, wat is dan de meest waarschijnlijke verklaring van de verhoging van circulerende cytokinen na 8 h? Elenkov IJ & Chrousos GP [Stress hormones, pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, and auto-immunity. Ann N Y Acad Sci (2002) 966, 290-303] hebben gedocumenteerd dat de aktivatie van beta-2 adrenoceptoren op leukocyten door veralgemeende stijgingen van SZS-aktiviteit (zoals voorkomend tijdens aërobe inspanning of psychologische stress) IL-6 en IL-8 verhoogt, terwijl het pro-inflammatoire cytokinen reduceert. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de toenames van in IL-6 en IL-8 die werden gezien bij alle groepen, alsook voor de significante dalingen qua CD40L en andere cytokinen bij gezonde deelnemers en de patiënten met lage SF tijdens de periode na inspanning.

Grotere algemene sympathische aktivatie van beta-2 adrenoceptoren zou ook ten dele de lage basale CD40L en het algemeen pro-inflammatoir cytokine-profiel kunnen verklaren bij de CVS-patiënten, in het bijzonder deze die ook FMS hebben. Onze resultaten toonden substantieel hogere pijn-scores bij baseline en na inspanning bij de CVS-subgroep met hoge SF en ze hadden ook een hogere bloeddruk vóór inspanning. Cardiovasculaire tekenen voor sympathische ontregeling, inclusief verminderde hartslag-variabiliteit, abnormale vasomotor-responsen en gewijzigde catecholamine-waarden vóór en tijdens stressoren, werden gerapporteerd bij CVS- en FMS-patiënten [Light KC & Vierck CJ. HPA and sympathetic influences on pain and fatigue in fibromyalgia, chronic fatigue and overlapping functional pain syndromes. (2009) In E. A. Mayer &M. C. Bushnell (Eds.), Functional pain syndromes: Presentation and Pathophysiology (301-317)]. Chronische stress kan pijn versterken, en chronische pijn en stress kunnen SZS-aktiviteit verhogen. Pijn bij FMS bleek te verergeren na toediening van sympathische agonisten [Norepinefrine kon bij 80 % FMS-patienten pijn opwekken.] en wij hebben aangetoond dat pijn bij FMS daalt na acute toediening van lage dosissen beta-receptor antagonisten [Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS & Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain (2009) 10, 542-552 *** Pijn werd snel verminderd bij patiënten met FMS of ‘temporomandibular disorder’ (aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symtomen) d.m.v. de a-specifieke β-antagonist propranolol.]. Ten slotte heeft onze research-groep preliminair bewijsmateriaal verkregen dat CVS-patiënten met en zonder FMS sterk overdreven stijgingen qua alfa-2A, beta-1 en beta-2 adrenerge receptor mRNA-expressie na inspanning [zie hierboven: Light, White et al. 2009] vertonen.

Conclusie

CVS-patiënten als totale groep vertoonden slechts één immuniteit-verschil in vergelijking met gezonde controles: lagere waarden pro-inflammatoir CD40 ligand, hoewel CVS-patiënten met hogere baseline waarden voor lichamelijke en mentale vermoeidheid wel hogere IL-6 waarden vóór inspanning hadden. Na 25 min matige arm/been-inspanning vertoonden gezonde controles en de CVS-patiënten met een mildere SF stijgingen voor slechts één in cytokine, IL-8 8 h na inspanning, terwijl er wel verhogingen van meerdere pro- en anti-inflammatoire cytokinen (CD40L, TNF-α, IL-10 en IL-13) te zien waren. Daarentegen vertoonden de CVS-patiënten die een hogere SF ervaarden die tot 48 h na inspanning duurde, verhogingen voor zes cytokinen 8 h na inspanning (pro-inflammatoir IL-1β, IL-8 en IL-12, anti-inflammatoir IL-10 en IL-1, en in IL-6). De hoge SF groep vertoonde na inspanning ook geen dalingen qua CD40L, TNF-α of IL-13 zoals bij de controles of de minder symptomatische CVS-patiënten. Hoger basaal IL-6 was geassocieerd met hogere baseline vermoeidheid, en grotere IL-6 en CD40L stijgingen 8 h na inspanning (wanneer witte bloedcellen significant verhoogden) waren gerelateerd met grotere toenames van vermoeidheid en pijn na 48 h; hoewel het IL-6 effekt sterk was beïnvloed bij één patient. Of deze wijzingen qua cytokinen een oorzakelijk verband hebben met symptomen of parallele veranderingen van de immuun-funktie en gedrag-symptomen veroorzaakt door een gemeenschappelijke factor voorstellen, zal verder onderzoek vereisen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: