M.E.(cvs)-wetenschap

januari 4, 2010

Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 6:29 am
Tags: , , , , ,

Vele experten op gebied van M.E.(cvs) schuiven een ‘centrale’ oorzaak voor de aandoening naar voor. Patiënten geven dikwijls de voorkeur aan een ‘perifere’ oorzaak. Sommigen denken dat een oorzaak die in de hersenen (centraal of cerebraal) ligt, het biopsychosociale model of psychiatrische benaderingen impliceert. Wellicht zijn voor de kardinale symptomen (bv. vermoeidheid) centrale maar óók perifere verklaringen aan te wijzen… Dat werd op deze paginas al eerder aangegeven (zie bv. het werk van de groep van Stefania Fulle – ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’; maar ook anderen). Het artikel dat volgt duidt ook op de interaktie tussen een onderdeel van het zenuwstelsel én perifere problematiek; en sluit aan bij het werk van Alan Light (zie bv. ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ en Spier-metaboreceptoren’).

Prof. Jo Nijs lijkt in zijn publicaties en bij zijn benaderingen op therapeutisch vlak te argumenteren voor meer beweging. Of hij voorbijgaat aan de klachten van patiënten bij inspanning en aan het hoofd-symptoom (post-exertionele malaise) laten we in het midden maar wij onthouden zijn stelling (te kennen gegeven op een bijeenkomst van een patiënten-groep) dat beweging/inspanning zonder de symptomen aan te wakkeren enkel zou mogelijk zou worden indien een therapeuticum de organische problemen voorafgaandelijk aanpakt. Ook dit schijnt in onderstaand artikel te worden bevestigd. Zijn er middelen (naast inspanning) die de expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en/of zuur-uitscheiding kunnen bevorderen?

Julia L. Newton is ‘Clinical Professor of Ageing and Medicine’ aan de ‘School of Clinical Medical Sciences of Newcastle University in Newcastle upon Tyne, England’. Ze is ‘Director of MD Studies’ aan de Faculteit Medische Wetenschappen en lid van de ‘Pharmacogenomics & Complex Disease Genetics Research Group’. Haar research-publicaties handelen hoofdzakelijk over het autonoom zenuwstelsel en de relatie met ziekte (in het bijzonder primaire biliaire cirrhose). Haar huidige interesse focust echter op hoe vermoeidheid zich ontwikkelt en ze heeft ‘postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) als een mogelijke oorzaak voor Chronische Vermoeidheid Syndroom voorgesteld. Ze probeert de link te vinden tussen autonome dysfunktie en spier-moeheid, abnormale spier-pH en proton-efflux.

————————-

Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401

Abnormalities in pH Handling by Peripheral Muscle and Potential Regulation by the Autonomic Nervous System in Chronic Fatigue Syndrome

David EJ Jones MD PhD1, Kieren G Hollingsworth MD PhD2, Roy Taylor MD2, Andrew M Blamire PhD2, Julia L Newton MD PhD1,3

1 Institute of Cellular Medicine

2 Newcastle Magnetic Resonance Centre

3 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, UK

Samenvatting

Doelstellingen: Onderzoek van zuur-verwerking in spieren na inspanning bij Chronische Vermoeidheid Syndroom en de relatie met autonome dysfunktie. [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) is het deel van het perifeer zenuwstelsel dat (onbewust) autonome funkties (organen en homeostase) controleert: hartslag/bloeddruk, spijsvertering, ademhaling, speeksel-produktie, transpiratie, diameter van de pupillen, urine-produktie, sexuele opwinding,… Het bestaat uit twee sub-systemen: het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel.]

Individuen & Interventies: CVS/M.E. (n=16) en voor leeftijd/geslacht gematchte normale controles (n=8) ondergingen fosfor magnetische resonantie spectroscopie (MRS) [voor het meten van metabolieten die slechts in een lage concentratie in weefsel voorkomen; niet-invasief en onschadelijk] om het reguleren van de pH [zuurtegraad] tijdens inspanning te evalueren. Individuen voerden plantaire flexie [strekken van de voet] uit vastgesteld op 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ [maximale vrijwillige contractie, MVC; de maximale kracht die een persoon vrijwillig kan leveren]. Hartslag-variabiliteit [Wetenschappelijk aanvaarde maat voor het funktioneren van het autonoom zenuwstelsel; geeft aan hoe groot het tijd-interval tussen de verschillende hartslagen is. Een grotere variatie in de tijdsintervallen tussen de hartslagen betekent dat het reguleringsvermogen van het autonoom zenuwstelsel en de vitaliteit groter is.] werden gemeten tijdens 10 minuten rust in rug-lig d.m.v. digitale foto-plethysmografie [meting van perifere doorbloeding aan vingertop, arm of been of volume van een orgaan m.b.v. infrarood licht] als maatstaf voor autonome funktie.

Resultaten: Vergeleken met normale controles, vertoonde de CVS/M.E.-groep significante onderdrukking van proton-efflux [uitstroom van H+; hoe hoger de concentratie protonen, hoe ‘zuurder’ het milieu – lagere zuurtegraad (pH)] onmiddellijk na inspanning (CVS: 1.1 ± 0.5 mM/min v normaal: 3.6 ± 1.5 mM/min, p<0.001) én maximaal (CVS: 2.7 ± 3.4 mM/min v controle: 3.8 ± 1.6 mM/min, p<0.05). Bovendien was de tijd om maximum proton-efflux te bereiken significant verlengd bij patiënten (CVS: 25.6 ± 36.1s v normaal: 3.8 ± 5.2 s, p<0.05). Bij de controles vertoonde de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met nadir [laagste] spier-pH na inspanning. In tegenstelling daarmee ging bij CVS-patiënten deze significante normale relatie verloren. Bij normale individuen was de maximum proton-efflux na inspanning gecorreleerd met de totale hartslag-variabiliteit; dit verband ging verloren bij CVS/ME-patiënten.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. vertonen abnormaliteiten bij het herstel van intramusculaire pH na gestandardiseerde inspanning en dit is in zekere mate gerelateerd met autonome dysfunktie. Deze studie identificeert een nieuwe biologische abnormaliteit bij patiënten met CVS/M.E. […].

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een belangrijk klinisch probleem dat een substantieel aantal, hoofdzakelijk jonge, individuen treft in hun levenskwaliteit en sociale funktie. Tot op heden is er weinig vooruitgang geboekt wat betreft het identificeren van etiologische processen bij CVS/M.E. […] Er is ook een tendens tot het inroepen van psychologische verklaringen voor de origine van vermoeidheid bij CVS/M.E.-patiënten. Dit psychologisch model is tegenstrijdig met de perceptie van de patiënten betreffende de aard van hun problemen, die sterk verbonden zijn met moeilijkheden qua vertaling van hun intentie om fysieke aktiviteit te ondernemen naar het vermogen om deze aktiviteit uit te voeren. De perceptie van vele patiënten is dat hun aandoening een ‘perifere’ oorzaak heeft i.p.v. de ‘centrale’ die naar voor wordt geschoven door een meerderheid van de experten op dit gebied. De consequentie van deze effekten frustreert de CVS/M.E.-patiënten beperkt therapeutische vooruitgang.

Het sterkste bewijsmateriaal voor organische dysfunktie bij CVS/M.E. houdt verband met stoornissen in de funktie van het autonoom zenuwstelsel. [Rowe PC & Calkins H. Neurally mediated hypotension and Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med 1998; 105:15S-21S /// Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci 1999; 317:117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Aut Nerv Sys 1999; 75:192-201 *** De meeste studies aangaande O.I.,NMH of POTS betreffen metingen van de prevalentie. Het blijkt veelal om een súb-populatie te gaan.] Studies betreffende autonome dysfunktie bij CVS/M.E. werden beperkt door de inherente restricties qua experimentele modaliteiten. Een recente studie uitgevoerd door onze groep, gebruikmakend van het uitgebreide scoring-instrument voor autonome symptomen -de ‘Composite Autonomic Symptom Scale’ (COMPASS), heeft een duidelijke associatie geïdentificeerd met autonome dysfunktie gerelateerde symptomen bij CVS/M.E., met een bijzonder sterke link met symptomen die suggestief zijn voor vasomotor instabiliteit [onevenwicht qua omvang van bloedvaten; leidt tot perifere vasodilatatie (bv. blozen) en toename van de hart-frequentie]. [Newton JL. Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of Autonomic Dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM 2007; 100;519-26] Deze bevinding wordt ondersteund door de gegevens betreffende objectieve beoordeling van de vasomotor autonome funktie bij CVS/M.E. [referentie-lijst beschikbaar voor geïnteresseerden] Hoewel er een verband lijkt te bestaan tussen autonome dysfunktie en vermoeidheid bij CVS/M.E., is momenteel het onderliggend mechanisme onduidelijk.

De perceptie van vermoeidheid is niet altijd abnormaal. Het is zinvol dat een dergelijke gewaarwording voorkomt na significante inspanning. Centrale verstoring van de initiatie van fysieke aktiviteit werd gemeld bij patiënten waarbij perifere vermoeidheid werd geïnduceerd. [Amann M & Dempsey JA. Locomotor muscle-fatigue modifies central motor drive in healthy humans and imposes limitation to exercise-performance. J Physiol 2008; 586:161-173] Dit suggereert dat de mogelijke aanwezigheid van een feedback-signaal van vermoeide perifere spieren naar het centraal zenuwstelsel de initiatie kan verhinderen van verdere inspanning die schadelijk kan zijn voor het individu. Daardoor zou pathologische vermoeidheid een gevolg kunnen zijn van ongepaste of overmatige signaal-feedback, met als effekt het betrekkelijk vroeg in het vermoeidheid-proces afsluiten van de initiatie van inspanning, leidend tot ongepaste perceptie van vermoeidheid. Het begrijpen van de metabole basis voor vermoeidheid in spieren werd mogelijk door in vivo studies op inspannende spieren. De rol van acidose [abnormaal zure toestand (lage pH) van het bloed of een orgaan] in de spier werd als bijzonder belangrijk geïdentificeerd bij met vermoeidheid geassocieerde ziekten [Hollingsworth KG, Newton JL, Taylor R, McDonald C, Palmer J, Blamire A, Jones DEJ. Pilot-study of peripheral muscle-function in Primary Biliary Cirrhosis: Potential implications for fatigue pathogenesis. CGH 2008; 6:1041-8] en CVS/M.E. [Paul L, Wood L, Behan WMH, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol 1999; 6:63-69]. Herstel na inspanning-geïnduceerde vermoeidheid is geassocieerd met aktivatie van transporter-mechanismen die in staat zijn intracellulaire acidose te reduceren. [Juel C. Muscle pH regulation: role of training. Acta Physiol. Scand. 1998; 162: 359-366] Kritiek bij deze, zijn aktieve transporters zoals de natrium/proton anti-porter [membraan-proteïne dat de uitwisseling van H+ voor Na+ katalyseert en zo een overmaat aan protonen exporteert opdat de zuurtegraad fysiologisch blijft], monocarboxylaat transporters [katalyseren het aan protonen gelinkt transport van metabool belangrijke monocarboxylaten zoals lactaat, pyruvaat en keton-lichamen; transport van melkzuur doorheen het plasma-membraan is fundamenteel voor het metabolisme en pH-regulering van cellen] (in staat om lactaat en protonen te co-transporteren) en de chloride/bicarbonaat transporter [speelt een belangrijke rol bij intracellulaire pH-homeostase]. Aktieve proton-excretie na vermoeidheid-inducerende inspanning is geassocieerd met opheffing van die vermoeidheid en de perceptie van de mogelijkheid zich terug te kunnen inspannen. [Mainwood GW & Alward M. Evidence of extra-cellular mechanism for the action of H+ on recovery of muscles following fatigue. Can J Physiol Pharmacol 1982; 60:1720-1724]

In deze studie testen we de hypothese dat inspanning-geïnduceerde zuur-verwerking gewijzigd is bij CVS/M.E., wat leidt tot een perceptie van vermoeidheid die niet in verhouding staat tot de geleverde inspanning. Bovendien hebben we ook de mogelijkheid onderzocht dat autonome dysfunktie zou kunnen bijdragen tot de abnormale proton-homeostase in spieren.

Individuen en Methodes

Indviduen

Patiënten met CVS/M.E. (n=16) werden gerecruteerd via de lokale ‘CFS/M.E. Clinical Service’. Allen voldeden aan de ‘Fukuda clinical diagnostic criteria’ voor CVS. Een vergelijking-groep, bestaande uit voor leeftijd en sexe gematchte gezonde sedentaire controles uit de plaatstelijke bevolking (n=8), werden ook beoordeeld. Sedentair betekende het uitvoeren van een sedentaire job en minder dan 3 uur per week fysieke aktiviteit. Individuen werden uitgesloten als ze mogelijke secundaire oorzaken voor vermoeidheid, zoals diabetes mellitus of hypothyroidisme, hadden of medicatie namen die tot vermoeidheid kan leiden of interfereert met spier-funktie. […] De individuen onthielden zich van caffeïne of stevige inspanning de morgen van het experiment. […]

Assessment of Severity of Fatigue

Om vermoeidheid te kwantificeren vulden alle deelnemers de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS) in. […]

MRS

[…] 31P [fosfor-isotoop] […]. Een voor dit doel geconstrueerd inspanning-apparaat werd ontwikkeld voor gebruik binnenin de MRI-scanner. Dit toestel liet een gecontroleerde plantaire flexie toe met een hoek tussen 0° (voet vertikaal) en 30° om de soleus [‘schol-spier’ aan de achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen; funktie: strekken van de voet in het enkel-gewricht (plantaire flexie)] en gastrocnemius [kuit-spier; funktie: buigen van het onderbeen in het knie-gewricht en het strekken van de voet in het enkel-gewricht] spieren te belasten terwijl de patient zich in rug-lig bevindt: riempjes voorkomen dat andere spier-groepen (bv. quadriceps) worden gebruikt. De individuen voerden een inspanning-protocol uit bestaande uit 3 minuten rust, 3 minuten strekken van de voet à 0,5 Hz en 3 minuten rust om herstel tot evenwicht te meten. De inspanning hield een vaste belasting in van 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ (voorafgaandelijk aan de spectroscopie bepaald) om het anaëroob metabolisme in gang te zetten en evaluatie van pH-verwerking toe te laten. Fosfor-spectra werden verzameld met 10s intervallen gedurende de inspanning […]. De wijzigingen in PCr [fosfocreatine; energie-voorraad in skelet-spieren] en anorganisch fosfaat werden gebruikt om parameters van het oxidatief metabolisme te berekenen […]. De chemische verschuiving […] anorganisch fosfaat – fosfocreatine is afhankelijk van de spier-pH […]. De pH wordt onderzocht op 3 belangrijke momenten: (a) de ‘baseline’ spier-pH, die metabole onevenwichten bij rust kan aantonen (bv. bij ernstige mitochondriale myopathieën), (b) de pH onmiddellijk na inspanning, die de graad weerspiegelt waarmee tijdens inspanning anaërobe mechanismen werden geaktiveerd, en (c) de minimum pH na inspanning (de zgn. ‘nadir pH’), die de maximum belasting van zuur-opruiming opgelegd door het anaëroob metabolisme en de her-synthese van fosfocreatine aangeeft. Daarnaast werd de tijd tot pH-herstel vastgesteld door de tijd te meten tussen het beëindigen van de inspanning en het tijdstip waarop de pH terugkeerde naar […] zijn waarde van voor de inspanning. […]

[…]

Beoordeling van het autonoom zenuwstelsel

[…] Dit werd bij alle individuen uitgevoerd op hetzelfde tijdstip in een kamer met consistente omgeving-temperatuur. Individuen rustten in rug-lig gedurende 10 minuten terwijl hartslag en bloeddruk werden gevolgd d.m.v. continue ‘beat-to-beat’ digitale foto-plethysmografie. Hartslag-variabiliteit (HRV) werd afgeleid gebruikmakend van spectrum-analyse om te komen tot totale hartslag-variabiliteit (totale HRV), lage frequentie HRV (LF; hoofdzakelijk sympathisch), hoge frequentie HRV (HF; hoofdzakelijk parasympathisch) en zeer lage frequentie HRV (VLF).

Resultaten

De CVS/ME-patiënten waren aanzienlijk meer vermoeid dan normale controles ([…] p<0.0001). […] ‘Maximum voluntary contraction’ en spier-volume waren gelijkaardig bij CVS/M.E.-patiënten en normale controles […]. Alle individuen waren in staat om volledig aan de vereisten van het protocol te voldoen en de PCr-concentraties voldoende uit te putten om de proton-efflux te berekenen zelfs bij kleine pH-wijzigingen.

Na inspanning bij 35% ‘maximum voluntary contraction’, werd magnetische resonantie spectroscopie gebruikt om de intramusculaire zuur-verwerking in de herstel-periode na inspanning te onderzoeken. De spier-pH van de controle- en CVS/M.E.-groepen waren niet significant verschillend noch (a) bij ‘baseline’ […], (b) onmiddellijk na inspanning […] of (c) qua minimum waarde gemeten tijdens herstel […]. Terwijl er met verloop van tijd bij alle controles een gemeenschappelijke monotone daling is qua proton-efflux – overeenkomsig met eerder werk [Kemp GJ, Thompson CH, Taylor DJ, Radda GK. Proton-efflux in human skeletal muscle during recovery from exercise. Eur J Appl Physiol. 1997; 76:462-471] – is het tijd-verloop van de efflux bij CVS/M.E.-patiënten niet uniform en is de daling niet monotoon. CVS/M.E.-patiënten vertoonden een significante onderdrukking van de proton-efflux onmiddellijk na inspanning, de tijdsduur nodig om maximum proton-efflux te bereiken was significant verlengd bij CVS/M.E.-patiënten, en de magnitude van maximum proton-efflux was verminderd vergeleken met de controles. Deze bevindingen suggereren een significante verstoring van de proton-excretie in de herstel-fase na inspanning én een verlenging van de kinetiek van dat herstel. In eenvoudige bewoordingen: CVS/M.E.-patiënten herstellen beduidend trager dan normale controles. Zoals eerder werd beschreven bij gezonde controles; vertoont de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met de laagste pH na inspanning. Dit is een fysiologische respons waarbij de acidose de resulterende stimulatie van proton-efflux regelt op maat van de noodzaak voor dat herstel. Bij CVS/M.E.-patiënten is, in tegenstelling hiermee, dit nauw verband afwezig en wordt er geen relatie gezien tussen stimulus voor pH-herstel (de zuurtegraad) en de mate van dit herstel (zelfs na verwijdering van de extreme waarden, blijkt er geen correlatie).

Bij normale individuen is de tijd nodig voor pH-herstel na inspanning nauw verwant met parameters van het autonoom zenuwtelsel: er is een sterke correlatie tussen totale hartslag-variabiliteit (HRV) en de tijd tot pH-herstel. Dit verband was bijzonder sterk bij zeer lage frequentie (VLF) HRV, hoewel de relatie nog aanwezig was (in een zwakkere vorm) met lage frequentie (LF) en hoge frequentie (HF) HRV. De associatie tussen regulering van het autonoom zenuwstelsel en pH-herstel lijkt afwezig te zijn bij CVS/ME-patiënten; waarbij geen enkele van de autonome parameters correleert met de tijd tot pH-herstel. Er waren geen significante verschillen qua herstel van PCr na inspanning, wat er op wijst dat er geen significant verschil is wat betreft mitochondriale oxidatieve funktie. [Lane et al. toonden wel dat de regeneratie van ATP via mitochondriale oxidatieve processen bij een groep CVS-patiënten verstoord was. Mitochondriale dysfunktie (zie: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’) bleek ook betrokken via meldingen van strukturele abnormaliteiten, herschikkingen van mitochondriaal DNA en een tekort in serum-aceytlcarnitine.]

Bespreking

In deze studie hebben we aangetoond dat patiënten met CVS/M.E. substantiële abnormaliteiten vertonen bij het herstel van de intramusculaire pH na een gestandardiseerde inspanning. Proton-uitstroom uit de spier (kritiek voor het opheffen van acidose) is beduidend lager onmiddellijk na inspanning; bij normale controles is goed bekend dat dit het punt van maximale proton-efflux is. Bij CVS/M.E.-patiënten gebeurt deze onmiddellijke, snelle verwijdering van protonen uit de spier niet. De tijd nodig om een maximum proton-efflux te bereiken, is significant verlengd vergeleken met controle-individuen: die piek proton-efflux is ook beduiden verstoord bij CVS/M.E.-patiënten. Er is een nauw verband tussen de graad van acidose en proton-efflux, wat een goed geregeld proces suggereert: dit werd geobserveerd bij controles in andere studies en de pH-wijzigingen gezien in de controle-groep komen overéén met gelijkaardige studies. [bv. Kemp GJ, Roberts N, Bimson WE, Bakran A, Harris PL, Gilling-Smith GL et al. Mitochondrial function and oxygen-supply in normal and chronically ischaemic muscle: a combined 31P magnetic resonance spectroscopy and near infrared spectroscopy study in vivo. J. Vasc. Surg. 2001; 34:1103-10] Bij CVS/M.E.-patiënten is deze relatie weg. Daarenboven is autonome dysfunktie – in de huidige studie vastgesteld via totale hartslag-variabiliteitgeassocieerd met onregeling van pH-herstel. Er zijn twee manieren waarop autonome dysfunktie zou kunnen leiden tot abnormaliteiten van de spier-funktie. Studies hebben gesuggereerd dat het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder de sympathische tak) een belangrijke rol speelt in de aansporing van transporters die zuur verwijderen in spieren, in het bijzonder de natrium/proton anti-porter. [Syme PD, Brunotte F, Green Y, Aronson JK, Radda GK. The effect of beta 2-adrenoceptor stimulation and blockade of L-type calcium-channels on in vivo Na+/H+ anti-porter activity in rat skeletal muscle. Biochimica et Biophysica Acta 1991; 1093:234-40] Een bijkomend mechanisme dat evaluatie vergt, is het effect dat het autonoom zenuwstelsel heeft op het kaliber van vaten die bloed afleiden van de spier – het is mogelijk dat dit ook een impact kan hebben op het vermogen van de spieren om zuur te verwijderen ‘downstream’.

Eerdere studies bij CVS/M.E.-patiënten waren geconcentreerd op mitochondriale oxidatieve funktie; deze bleek vergelijkbaar [???: zie referenties hierna * De verschillende bevindingen zijn wellicht te wijten aan de heterogeniteit van de populatie en/of het aanwenden van brede selektie-criteria.] met deze vastgesteld bij gematchte controles in een aantal verschillende spieren. [Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders 1998; 8:204-209 : “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.” /// Wong R, Lopaschuk G, Zhu G, Walker D, Catellier D, Burton D, Teo K, Collins-Nakai R, Montague T. Skeletal muscle metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome: In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chest 1992; 102:1716-1722: “…defekt van het oxidatieve metabolisme met een versnelde glycolyse tot gevolg…” /// McCully KK, Smith S, Rajaei S, Leigh Jnr JS, Natelson BH. Blood-flow and muscle-metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome. Clin. Sci (Lond) 2003; 104:641-647: “Oxidatief metabolisme, gemeten als de mate van PCr-herstel na inspanning, was niet verschillend tussen CVS-patiënten en controles.” /// Barnes PRJ, Taylor DJ, Kemp GJ, Radda GK. Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome. JNNP 1993; 56:679-683: “No consistent abnormalities of glycolysis, mitochondrial metabolism or pH-regulation were identified.”] Onze studie bevestigt dat hetzelfde wordt gezien bij de soleus en gastrocnemius. We menen dat dit de eerste studie is die de mate van proton-efflux bij CVS/M.E. kwantificeert en onze bevindingen suggereren dat deze methodologie potentieel kan worden gebruikt als een eindpunt bij klinische proeven naar doelgerichte interventies bij deze patiënten-groep.

Het ontwerp van deze studie verhindert ons de oorzakelijkheid van de geïdentificeerde relaties te onderzoeken en verdere studies zijn nodig om te oorzaak van de spier-abnormaliteiten vast te stellen en of hun relatie met autonome dysfunktie oorzaak of gevolg is. Een mogelijke verklaring voor onze bevindingen zou kunnen zijn dat de verslechterde proton-efflux na inspanning een deconditionering-fenomeen weerspiegelt van het type dat werd gepostuleerd bij CVS/M.E., hoewel de data betreffende ‘maximum voluntary contraction’ en spier-volume een argument hiertegen zijn. Om het effekt van inaktiviteit te minimaliseren, vergeleken we dan ook onze resultaten van CVS/M.E.-patiënten met die gevonden bij sedentaire controles. Gezien de rol die acidose in spieren speelt bij de perceptie van vermoeidheid, is de associatie waarschijnlijk biologisch betekenisvol voor patiënten; zelfs als is het niet de primaire insult bij de ziekte. Als de proton-efflux abnormaal is bij CVS/M.E. ten gevolge deconditionering, blijft het waarschijnlijk nog van belang bij de klinische expressie van de ziekte en een aannemelijk therapeutisch doelwit.

Gezien de rol die het autonoom zenwustelsel speelt bij regulering van zuur-transporter mechanismen in spieren en de impact op de vasculaire doorstroming rond spieren, is de alternatieve verklaring dat deze fenomenen het mechanisme vertegenwoordigt (of één van de vele mechanismen) waardoor autonome dysfunktie resulteert in een klinische expressie van vermoeidheid.

De mogelijke betekenis van onze bevindingen is dat ze een duidelijke mogelijke benadering naar therapie toe identificeren. Het gebied van op inspanning gebaseerde therapie bij CVS/M.E. is controversieel: met veel meldingen van patiënten die aangeven dat inspanning hen dikwijls slechter doet voelen. Onze bevindingen bieden verder bewijs voor de suggestie dat ongestruktureerde benaderingen op gebied van inspanning die leiden tot verdere ontregeling van de proton-efflux de symptomen ervaren door patiënten op korte termijn doen verergeren. Er zijn echter duidelijke gegevens die suggereren dat inspanning in overeenstemming met de mogelijkheden gepaard kunnen gaan met substantiële veranderingen qua expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en verhoogde funktionele zuur-uitscheiding. Alles tesamen suggereren deze observaties dat zorgvuldig gestruktureerde inspanning, idealiter gebruikmakend van bio-feedback en de informatie verkregen uit dynamische studies van het type hier beschreven, mogelijks kan leiden tot normalisatie van de proton-excretie die, postuleren we, geassocieerd kan zijn met verbetering van de symptomen. Deze hypothese is makkelijk te testen en de ontwikkeling van dergelijke regimes zou, indien ze worden gemonitord voor biologische merkers van het zuur-uitscheiding mechanisme, veilig kunnen zijn.

De identificering van organische processen in de periferie bij CVS/M.E.-patiënten is een belangrijke stap naar het begrijpen van de pathofysiologie en het veranderen van gewaarwordingen eigen aan de aard van de ziekte. De waarnemingen kunnen aanleiding geven tot nieuwe therapeutische benaderingen die zullen helpen bij het verlichten van de symptomen die worden ervaren in deze patiënten-groep.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: