M.E.(cvs)-wetenschap

december 28, 2009

Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Endocrinologie — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , , , ,

De publicaties betreffende de HPA-as en/of cortisol bij M.E.(cvs) zijn legio. De resultaten zijn echter zeer heterogeen… Ook de resultaten van de studie door de groep van Prof. Jason (Chicago) komen niet altijd overeen met wat door anderen werd gevonden. De reden waarom we er hier nu toch melding van maken is omdat werd getracht te verduidelijken dat men zich best niet op één enkelvoudige meting baseert en dat men dient onder te verdelen in subgroepen…

Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) Vol. 13, #3, pp. 157-180

The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome

Susan Torres-Harding (1), Matthew Sorenson (2), Leonard Jason (2), Nadia Reynolds (2), Molly Brown (2), Kevin Maher (3), Mary Ann Fletcher (3)

1 Roosevelt University / 2 DePaul University / 3 University of Miami

Samenvatting

Hypocortisolisme [te lage hoeveelheden cortisol in het bloed] werd reeds gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de significantie hiervan voor de ziekte-etiologie is onduidelijk. Deze studie onderzocht cortisol-waarden en hun relaties met symptomen in een groep van 108 individuen met CVS. De CVS-symptomen die werden bestudeerd waren vermoeidheid, pijn, slaap-problemen, neurocognitieve funktie en psychiatrische toestand. Veranderingen in cortisol-waarden werden onderzocht door berekening van het gemiddeld dagelijks cortisol en de variatie in cortisol-funktie werd bestudeerd d.m.v. een regressie-curve. Daarenboven werd de afwijking van het verwacht diurnaal patroon [volgens slaap/waak-ritme, aktief gedurende de dag] van cortisol bepaald via klinische beoordeling. De resultaten wezen er op dat vermoeidheid en pijn geassocieerd waren met cortisol-waarden in speeksel. In het bijzonder was de variantie van het verwacht cortisol-patroon verbonden met verhoogde vermoeidheid. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

[…] De oorzaken van CVS zijn momenteel onbekend en, tot op heden, is er geen duidelijke diagnostische merker voor deze ziekte opgedoken. Fysiologische studies hebben de aanwezigheid gesuggereerd van ontregeling van de immuun-, endocrien en neurologische systemen, en researchers hebben talrijke abnormaliteiten in deze systemen gevonden. Vele van deze fysiologische abnormaliteiten werden echter nog niet bevestigd bij andere studies, en een verwarrend beeld bestaat nog betreffende de pathofysiologie van deze ziekte. Er werd gesuggereerd dat individuen met CVS een heterogene populatie vormen en het feit dat er weinig vooruitgang werd geboekt in het duidelijk aflijnen van de fysiologie van deze ziekte, zou het resultaat kunnen zijn van de aanwezigheid van afzonderlijke subgroepen binnen de grotere paraplu-diagnose [Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S, Taylor RR & King C. Chronic Fatigue Syndrome: The need for subtypes. Neuropsychology Review (2005) 15, 29-58].

Enkele abnormaliteiten werden echter meer consistent gerapporteerd bij een subset van individuen met CVS. Een bevinding die frequent wordt gemeld, is een dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as met daaruit voortvloeiend hypocortisolisme [bv. Cleare AJ. Neuro-endocrine dysfunction. In L.A. Jason, P.A. Fennell & R.R. Taylor (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome (2003) Hoboken, NJ: John Wiley & Sons]. Cortisol, een glucocorticoid, is het belangrijkste eind-produkt van de HPA-as en is betrokken bij de regulering van meerdere lichaam-systemen. Enkele onderzoekers hebben opgemerkt dat ca. 20%-25% van de individuen met CVS en aanverwante aandoeningen – zoals fibromyalgie (FM) of post-traumatische stress aandoening (PTSD) – hypocortisolisme en downregulering van de HPA-as vertoonden. Cleare vond bij een literatuur-‘review’ betreffende HPA-dysfunktie bij CVS dat vele – maar niet alle – studies over cortisol bij CVS lagere ‘baseline’ cortisol-waarden en veranderingen qua sensitiviteit van de HPA-as in ten minste sommige patiënten met CVS. Daarenboven vond men verlaagde cortisol-responsen bij het ontwaken bij individuen met CVS [Roberts ADL, Wessely S, Chalder T, Papadopoulos A & Cleare AJ. Salivary cortisol response to awakening in Chronic Fatigue Syndrome. British Journal of Psychiatry (2004) 184, 136-141].

Er is mogelijks een daling van de globale cortisol-secretie bij individuen met CVS en er zouden ook wijzigingen qua sensitiviteit of responsiviteit van de HPA-as kunnen zijn geassocieerd met vermoeidheid. Veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as, een belangrijke arm van de stress-respons, zou een verhoogde of gedaalde stress-respons kunnen impliceren. Dit is vergelijkbaar met literatuur die CVS karakteriseert als een stress-gerelateerde aandoening in de zin dat veel individuen met CVS meer symptomen en/of opflakkeringen of herval na perioden van ernstige stress meldden, en stress werd door enkele researchers voorgesteld als oorzaak voor dysfunktie van in het endocrien én het immuunsysteem bij CVS. Hypocortisolisme bleek voor te komen bij meerdere fysiologische en psychologische aandoeningen, inclusief CVS, FM, chronische bekken-pijn, prikkelbare darm syndroom en PTSD. Dit heeft enkelen er toe geleid een gemeenschappelijk endocrinologisch mechanisme voor te stellen dat aan de basis zou kunnen liggen van de ontwikkeling van ‘stress-gerelateerde’ aandoeningen en dat mogelijks gemeenschappelijke symptomen van verhoogde stress-gevoeligheid, vermoeidheid en pijn zou kunnen helpen verklaren.

De oorzaak van hypocortisolisme bij sommige patiënten met CVS blijft echter onduidelijk. Sommig bewijsmateriaal suggereert dat het zou kunnen worden veroorzaakt door signalisering van het central zenuwstelsel naar de bijnieren, zoals beperkte output van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]; verminderde grootte van de bijnieren; compenserende verschuiving naar hypocortisolisme na een periode van of hyper-aktiviteit van de HPA-as volgend op chronische stress; en versterkte negatieve feedback van de HPA-as en gedaalde respons van ACTH vergezeld van normale cortisol-release na HPA-stimulatie, suggestief voor een gedaalde afgifte van corticotropine-afgevend hormoon (CRH) [vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; stimuleert o.a. de adenohypofyse tot het aanmaken van ACTH] op centraal niveau. Deze dysfunktie lijkt niet verbonden met perifere veranderingen qua vrij cortisol, zoals verhoogde synthese van cortison uit cortisol. [zie ook: ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’]

De klinische betekenis van hypocortisolisme en/of een abnormaal afgeplat diurnaal patroon is onduidelijk. Bij onderzoek uitgevoerd bij niet-klinische stalen óf bij individuen met andere chronische, medische of psychiatrische aandoeningen werden echter van wijzigingen qua HPA-funktie aangetoond dat ze gerelateerd zijn met andere fysiologische en psychiatrische symptomen, zoals slaap-patronen, cognitieve veranderingen, depressie, pijn. Hypocortisolisme zou kunnen geassocieerd zijn met de cognitieve funktie. De associatie tussen neuro-endocriene funktie en neurocognitieve funktie werd bv. onderzocht bij een groep van 50 vrouwen met FM, een verwante aandoening. De researchers vonden dat lager cortisol geassocieerd was met slechtere prestatie bij testen van het visuele onmiddellijke en vertraagde her-oproepen, en van het vertraagde verbale her-oproepen. Ze vonden ook dat depressieve symptomen verbonden waren met geheugen-dysfunktie. Ze besloten dat hypocortisolisme en depressieve symptomen een impact zouden kunnen hebben op cogniteive dysfunktie in. In een andere ziekte-groep (Multipele Sclerose) was HPA-werking – gemeten d.m.v. baseline cortisol – gerelateerd met cognitieve stoornissen in een groep van 15 patiënten.

Daarenboven staan bijnier-corticosteroïden bekend om hun associatie met slaap. Enkele onderzoekers merken op dat acute cortisol-toediening ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt] verhoogt en REM-slaap inhibeert. Cortisol heeft ook een circadiaans ritme [cyclus van ca. 24 uur in de biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens; biologische klok], met de hoogste waarden bij het ontwaken, met een piek an het wakker-worden en dalend met het verloop van de dag. Slaap-onthouding is verbonden met aktivatie van de HPA-as, en slaap-fragmentatie of nachtelijke ontwakingen bleken geassocieerd met pulsatiele cortisol-afgifte. Het is dus mogelijk dat de slaap-problemen gezien bij CVS zouden kunnen gelinkt zijn met dagelijkse variaties van baseline cortisol-waarden.

Hypocortisolisme zou ook gerelateerd kunnen zijn met pijn-symptomen. In een studie bij 131 individuen met FM, individuen met risico voor het ontwikkelen van chronische pijn en gezonde controles, werden individuen met FM en risico op het ontwikkelen van FM lagere cortisol-waarden gevonden dan bij de controle-groep. Cortisol-waarden in het speeksel waren echter niet verbonden met andere psycho-sociale factoren (inclusief zelf-gerapporeerte slaap-problemen, een meting van algemeen leed, somatische symptomen, ziekte-gedrag en gezondheid-angst), noch met de aanwezigheid recente stressvolle levensgebertenissen. Ook anderen vonden dat pijn en cortisol-waarden in het speeksel geassocieerd waren bij 28 patiënten met FM.

Ten slotte: co-morbide depressieve symptomen bij CVS liggen 50% hoger vergeleken met andere chronische medische aandoeningen. Bij CVS, waar hypocortisolisme frequent word gemeld, is het verband tussen cortisol-dysfunktie en depressie onduidelijk. Inderdaad: vele studies i.v.m. hypocortisolisme en CVS verklaren de depressieve symptomen niet en dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de negatieve bevindingen die door sommige researchers werden gerapporteerd bij het vergelijken van cortisol-waarden tussen CVS-patiënten en controles. Eén studie vond dat individuen met CVS met of zonder ernstige depressie (gemeten d.m.v. de ‘Beck Depression Inventory’) lagere serum cortisol-waarden hadden vergeleken met gezonde controles. Bij deze studie werd de associatie tussen depressie en cortisol-waarden zelf echter niet onderzocht, dus is het niet gekend of de aanwezigheid of de ernst van depressie zou kunnen geassocieerd zijn met cortisol-waarden. Van andere variabelen zoals leeftijd en sexe werd gemeld dat ze een impact hebben op cortisol-waarden en deze kunnen potentieel verwarrende variabelen zijn.

Ons onderzoek exploreerde de verbanden tussen cortisol-waarden in speeksel, symptomen van CVS en psychiatrische status. Er werd verwacht dat individuen met CVS waarbij bewijs werd gevonden voor abnormale basale cortisol-waarden of hypocortisolisme meer vermoeidheid, meer pijn en slaap-moeilijkheden zouden vertonen vergeleken met individuen met CVS met hogere cortisol-waarden. Verder werd er verwacht dat basale cortisol-waarden zouden geassocieerd zijn met psychiatrische status, inclusief het hebben van een depressie of PTSD, en met algemene depressie- en angst-waarden.

Methode

Alle gegevens werden verzameld in de context van een grotere studie die de effektiviteit onderzocht van cognitieve gedrag therapieën bij individuen met CVS [Jason LA, Torres-Harding S, Friedberg F, Corradi K, Njoku MG, Donalek J et al. Non-pharmacologic interventions for CFS: A randomized trial. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings (2007) 14, 275-296]. […] Alle deelnemers moesten ten minste 18 jaar oud zijn, niet zwanger en in staat engels te lezen en spreken, en geacht fysiek in staat te zijn om de geplande sessies bij te wonen. […] Omdat CVS een uitsluiting-diagnose is, werden toekomstige deelnemers gescreend op identificeerbare psychiatrische en medische aandoeningen die CVS-achtige symptomen kunnen verklaren. […]

Alle mogelijke deelnemers kregen een medisch onderzoek bij de studie-arts om de diagnose van CVS te bevestigen. Nadat werd bevestigd dat het individu volledig aan de criteria voor CVS volgens Fukuda et al. (1994) definitie voldeed, werden de individuen onderworpen aan een batterij baseline metingen (zie verder). Ze werden ook willekeurig ingedeeld bij één van vier behandel-condities en ondergingen metingen op drie follow-up tijdstippen. Enkel de data verkregen bij baseline werden echter in overweging genomen bij het huidig onderzoek. Een totaal van 114 individuen werd uitgekozen; […]. Van deze 114 deelnemers, waren er 108 die het staalname-protocol voor speeksel-cortisol vervolledigden en de huidige studie onderzoekt de resultaten van deze deelnemers. […].

Metingen

De CVS-vragenlijst

[zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)] Voor elk symptoom van de Fukuda et al. (1994) definitie gaven de deelnemers de intensiteit op een a schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen probleem en 100 = het ergst mogelijke probleem.

Het gestruktureerd klinisch interview voor DSM-IV as I

Dit interview werd gebruikt om psychiatrische diagnosen te stellen. […] laat klinische beoordeling toe bij het toewijzen van symptomen aan psychiatrische of medische categorieën, een cruciaal onderscheid bij het bepalen van symptomen die overlappen bij CVS en psychiatrische aandoeningen […].

Medisch onderzoek

De screening-evaluatie door de arts omvatte een algemeen en neurologisch fysisch onderzoek. De batterij laboratorium-testen omvatte het minimum nodig om andere ziekten uit te sluiten (Fukuda et al. 1994). […]

Vermoeidheid-graad

Krupp, LaRocca, Muir-Nash en Steinberg’s (1989) ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS) werd gebruikt om vermoeidheid te meten. Deze schaal bestaat uit 9 items telkens op een schaal met 7 punten en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. […] Een studie door Taylor, Jason en Torres (2000) vond dat, in een CVS-achtige groep, de ‘Fatigue Severity Scale’ geassocieerd was met de graad voor de acht Fukuda et al. CVS-symptomen.

Beck’s depressie-inventaris II

[…] Depressie-symptomen werden gemeten met de BDI-II (Beck, Steer & Brown 1996), een zelf-rapportering instrument met 21 items met goed vastgestelde psychometrie. […].

Korte pijn-inventaris

De ‘Brief Pain Inventory’ (BPI; Cleeland & Ryan, 1994) werd toegepast voor het meten van de pijn-intensiteit (pijn-ernst) en de interferentie van pijn in het dagelijks leven van patiënten (pijn-interferentie).

Beck’s angst-inventaris

Angst-symptomen werden gemeten met de ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een zelf-rapportering instrument met 21 items met vastgestelde en herhaalde validiteit. […]

‘California Verbal Learning Test – Second Edition’

Deze CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober 2000) is een meting van het vermogen van de deelnemer om verbale informatie te leren en te herinneren. Het houdt in dat de deelnemer een woordenlijst met 16 items leert en onthoudt na herhaalde voorstellingen, onmiddellijk erna en met een vertraging van ca. 20 minuten. Deze test omvat ‘free recall’ [spontaan her-oproepen], ‘cued recall’ [her-oproepen na een hint] en woord-herkenning. […]

‘Digit-span’

Dit is één van de sub-tests van de ‘Wechsler Adult Intelligence Scales-Third Edition’ (WAIS-III). Deze test meet aandacht en korte-termijn aandacht. Deze sub-test omvat twee delen: cijfers voorwaarts en cijfers achterwaarts. […]

Rey-Osterreith figuur-tekenen

De ‘Rey-Osterreith Complex Figure’ (ROCF) teken-test omvat het reproduceren van een abstracte visuele stimulus. Het houdt in dat een complexe figuur met de hand wordt gecopieerd. Daarna wordt de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te reproduceren onmiddellijk erna en een derde keer 30 minuten na de eerste poging. Deze test meet visuo-spatiaal, visueel-organisationeel en integratie-vermogen, motor-capaciteiten, en instant en vertraagd geheugen voor complexe visuele stimuli (Lezak 1995).

‘Neurobehavioral Evaluation System’ continue prestatie test

Het ‘Neurobehavioral Evaluation System’ (NES-2) continue prestatie test is een sub-test van de NES (Letz & Baker 1988), een computer-test voor neurocognitieve funktie die uitvoerig wordt gebruikt bij beroepsgezondheid-studies (Arcia & Otto 1992). Deze bestaat uit een test waarbij letters kort oplichten op het scherm (ca. 50 ms), à rato van één per seconde. De deelnemer moet op de respons-knop drukken als de letter ‘S’ op het scherm komt maar niet bij om het even welke andere letter. Cognitieve mogelijkheden die hier worden gemeten zijn respons-snelheid en aandacht. […].

‘Trailmaking’-test, trajekt A en B’

Dit is een korte, makkelijk af te nemen test voor aandacht, aaneenschakeling, mentale flexibiliteit, visueel zoeken en motor-funktie (Spreen & Strauss 1998). Ze bestaat uit twee delen, A en B. De deelnemer moet eerst opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad (deel A) en wordt dan gevraagd om de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen (deel B). De deelnemer wordt aangemoedigd zo snel mogelijk te werken. […]

Gegroefd gaatjesbord

Dit is een manipulatieve handigheid-test. Ze bestaat uit een bord met 25 openingen en het individu moet de pinnen in willekeurig geplaatste openingen in het bord plaatsen. Hier wordt de complexe visuele motor-coördinatie, manuele vaardigheid en verwerking-snelheid gemeten. De test wordt twee keer uitgevoerd: één keer per hand. […]

Slaap-moeilijkheden

Slaap-stoornissen werden onderzocht d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die werd ontwikkeld om de slaap-kwaliteit te meten in psychiatrische research (Buysse, Reynolds, Monk, Berman & Kupfer 1989). Deze index meet slaap-verstoringen en slaap-kwaliteit. Er zijn 19 vragen (op een 0-3 schaal) die een globale score opleveren. […]

Cortisol-variabelen

Speeksel-cortisol

Individuen leverden vijf speeksel-stalen af voor cortisol-bepaling. In het verloop van één dag werden stalen afgenomen onmiddellijk na het eerste ontwaken en 45 minuten daarna. Cortisol-waarden bij ontwaken werden gemeten omdat werd aangetoond dat de bepaling onder verschillende omstandigheden kan gebeuren, de afname niet-invasief is en makkelijk in gebruik is. Tevens heeft het gebruik van orale contraceptiva, roken, moment van ontwaken en slaap-duur geen sterke impact op de concentraties vrij cortisol na ontwaken, wat suggereert dat dit een bijzonder robuste meting van vrij cortisol in het speeksel kan zijn. Daarnaast werd speeksel-cortisol bepaald om 9:00., 16:00 en 21:00. Deze afname op vaste tijden werd aangewend om de mogelijkheid te voorzien morgen, namiddag en avond cortisol-waarden in speeksel te bepalen en vergelijken. […]

De kit voor speeksel-afname bestond uit watten-staafjes in kleine plastiek tubes […]. Er werd de patiënten aangeleerd hoe de speeksel-stalen correct af te nemen. Er werd hen eerst getoond hoe ze het watten-staafje in hun mond morsten plaatsen en dan 30-45 seconden voorzichtig te kauwen. Er werd de deelnemers uitgelegd het bevochtigde watten-staafje te deponeren in zijn plastiek tube en de tube in de container te plaatsen. De container nam de exacte tijd op dat ze de tube er in plaatsten. De stalen werden verstuurd naar het ‘E.M. Papper Clinical Immunology Laboratory’ van de ‘University of Miami’ voor laboratorium-analyse […]. Alle deelnemers leverden vier of vijf speeksel-stalen af […]. Omdat het doel van de studie was om natuurlijk voorkomende baseline-waarden van cortisol aan het licht te brengen, werd de individuen onderricht stalen af te nemen op een ‘typische’ dag of op een dag waarop ze geen ongewone stress ervaarden of waarop er geen verandering in hun routine optrad. Twee deelnemers […] vervolledigden hun staalname op een andere dag en deze tweede staalname werd hier gebruikt. […]

Totaal gemiddeld cortisol

Het gemiddelde van de cortisol-waarden over het verloop van de dag werd berekend. […]

Cortisol-curve

Een ruwe curve [regressie-lijn] werd geconstrueerd door de gegevens per individu te verbinden. Dit gaf een aanwijzing van hoe cortisol-waarden veranderden met het verloop van een dag. Een hogere waarde [van de regressie-factor] – een positieve curve – wees op stijgende waarden (laagst ‘s morgens). Een negatieve waarden – een negatieve curve – wees er op dat de cortisol over het algemeen daalde. Ideaal wordt verwacht dat cortisol-waarden bij gezonde populaties een negatieve curve vertonen omdat cortisol-waarden het hoogst zijn ’s morgens en het laagst ‘s avonds. Een afgeplatte curve suggereert abnormale produktie; cortisol-waarden bij een afgeplatte curve [regressie-factor bij benadering 0] wijst op relatief weinig verandering gedurende de dag.

Klinische klassificatie

De cortisol-waarden van elk individu werden beoordeeld door een arts die het cortisol-patroon onderzocht en bepaalde of dit ‘patroon’ (klinisch) normaal of abnormaal was. Deze had een grote privé-praktijk met CVS-individuals en was niet op de hoogte van de identiteit van een deelnemer. Cortisol-patronen werden beoordeeld op variatie van het verwachtte piek-patroon, samen met de algemene curve, in vergelijking met verwachtte patronen van diurnale variatie. Dagelijkse cortisol-patronen of resultaten die uiteenlopende piek-tijden, dalingen van de cortisol-waarde gevolgd door plotse stijgingen of algemene vermindering van patroon vertoonden, werden als ‘abnormaal’ geklassificeerd. Patronen die overeenkwamen met het verwachtte diurnaal patroon werden als ‘normaal’ geklassificeerd. Deze manier van klassificatie voor diurnale cortisol-patronen werd reeds bij andere research-studies en in een klinische setting gebruikt. Deze klassificatie gebeurde om te bepalen of klinische beoordelingen ‘normaal’ of ‘abnormaal’ voor een set dagelijkse cortisol-resultaten op een betekenisvolle manier patiënten differentiëren.

Resultaten

Preliminaire analyses

De klinische klassificatie-methode toonde dat 51 deelnemers (47,2%) gerangschikt werd met een abnormaal dagelijks baseline cortisol-patroon. 57 (52,8%) deelnemers werden als normaal geklassificeerd. De resultaten van twee individuen werden niet in de analyses opgenomen omwille van verhoogde cortisol-waarden (hoger dan 5 µg/ml), zodat al hun cortisol-waarden extremen bleken. Potentieel verwarrende variabelen werden onderzocht om te bepalen of ze de resultaten van de cortisol uitkomst-metingen (totaal gemiddeld cortisol, cortisol-curve en klinische groep) zouden kunnen voorspellen. Kirschbaum et al. (1999) merkte op dat speeksel-cortisol resultaten beïnvloed kunnen worden door orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie, gebruik van antidepressiva, roken en de demografische variabelen (leeftijd en geslacht). Een serie afzonderlijke statistische testen werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de speeksel-cortisol variabelen (curve, gemiddelde) en de onafhankelijke variabelen: geslacht, medicatie-gebruik, gebruik van antidepressiva, gebruik van hormonale behandelingen of schildklier-medicatie, en huidige rook-status. […]

Uit deze analyses bleek dat geslacht een significante voorspeller is voor gemiddelde cortisol-waarden (p=.01). […] Daarnaast bleek het gebruik van antidepressiva significant gerelateerd met de cortisol-curve (p<.01) en de klinische variabele (p<.01). Daarom werden deze twee opgenomen als co-variabelen bij alle analyses […]. Leeftijd, hormonale behandeling/medicatie en roken waren niet geassocieerd met eender welke cortisol uitkomst-meting.

Hoofd-analyses

[…] Het significantie-niveau werd vastgesteld op p < .01.

Vermoeidheid

De associatie tussen elk van de cortisol-metingen en de ‘Fatigue Severity Scale’ van Krupp, en zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (0-100) werd onderzocht. […] De variabele klinische groep was significant gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (p<.01). Die deelnemers die als ‘abnormaal’ werden beoordeeld qua dagelijks cortisol-patroon rapporteerden zelf hogere gemiddelde waarden voor vermoeidheid vergeleken met individuen met normale cortisol-waarden.

Pijn

Een reeks analyses onderzocht de verbanden tussen scores voor pijn-ernst en pijn-interferentie (gemeten met de BPI en de cortisol-variabelen. […] Er werd statistische significantie gevonden voor de associatie tussen scores voor pijn-ernst en de curve-variabele (p<.01) […]. Daarnaast werden ook statistisch significante resultaten gevonden voor het behoren tot een klinische groep (p<.01) […]. Individuen met meer positieve scores, suggestief voor een atypisch patroon qua cortisol-verandering gedurende de dag, bleken frequenter ernstige pijn te rapporteren. Daarnaast meldden individuen die als abnormaal werden geklassificeerd na klinische beoordeling, significant meer ernstige pijn. De associatie tussen pijn-interferentie en de curve benaderde maar bereikte geen statistische significantie (p=.04).

De graad van zelf-gerapporteerde pijnlijke keel, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn en pijn in de lymfeklieren werden ook onderzocht om vast te stellen of er een verband bestond tussen baseline speeksel-cortisol en zelf-gerapporteerde variabelen voor pijn op een schaal van 0-100. […] Geen enkele van pijn-symptomen was significant geassocieerd met de cortisol-metingen.

Slaap

De relaties tussen slaap-moeilijkheden en de cortisol-metingen werden bekeken. De PSQI totale score en zelf-gerapporteerde niet-verfrissende slaap (schaal van 0 tot 100) werden uitgezet t.o.v. […] de cortisol-curve of cortisol-gemiddelden […]. Geen enkele van deze analyses was statistisch significant.

Neurocognitieve funktie

Het verband tussen cortisol uitkomst-variabelen en de neurocognitieve funktie werd onderzocht. Uitkomsten […] werden vergeleken met de cortisol-curve of cortisol-gemiddelde […]. Voor deze analyses was er geen enkele statistische significantie […].

Psychiatrische toestand

Ten slotte werd de associatie tussen cortisol-waarden in speeksel en psychiatrische status bekeken. […] Bij alle analyses waren er geen statistisch significante verbanden […].

Bespreking

Deze studie vergeleek de associaties tussen een reeks CVS-symptomen en psychiatrisch funktioneren, en dagelijkse cortisol-waarden in het speeksel (metingen van dagelijkse gemiddelde waarden, cortisol-curve of verandering qua cortisol-waarden met het verloop van de dag, en een klassificatie abnormaal/normaal van het globale dagelijks patroon van cortisol-waarden van een  individu). Resultaten van deze studie suggereren dat er meerdere mogelijke associaties waren tussen dagelijkse cortisol-produktie, vermoeidheid en pijn.

Ten eerste werd een verband gevonden tussen ernst-scores voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid en of een individu een abnormal of normaal cortisol-patroon had. Dysfunktie van de HPA-as werd door enkelen gesuggereerd aan de basis te liggen voor de symptomen van CVS, inclusief vermoeidheid maar tot op heden bevat de CVS-literatuur tegenstrijdige opinies betreffende de kwestie of de ernst van de vermoeidheid gelinkt is met wijzigingen van cortisol-waarden; sommige researchers rapporteren negatieve bevindingen [Gaab et al. 2004; Rubin, Hotopf, Papadopoulos & Cleare 2005; ter Wolbeek, van Doornen, Coffeng, Kavelaars & Heijnen 2007 * referenties beschikbaar voor geïnteresseerden]. Verschillen qua resultaten zouden echter te wijten kunnen zijn aan variabiliteit in de manieren waarop cortisol werd gemeten. Bij de studie van ter Wolbeek et al. bv. werd geen associatie gevonden tussen cortisol-waarden en vermoeidheid-graad bij adolescente vrouwen met chronische vermoeidheid. Bij de studie van Gaab et al. was vermoeidheid-graad gecorreleerd met ACTH maar het verband bleek niet statistisch significant. Bij het onderzoek van Rubin et al. werd cortisol niet als een voorspeller voor post-operatieve vermoeidheid bevonden. In tegenstelling daarmee was bij onze studie, waarbij baseline cortisol werd gemeten op drie verschillende manieren bij volwassenen, enkel het behoren tot de klinische klassificatie-groep geassocieerd met vermoeidheid-graad.

Resultaten van het huidig onderzoek suggereren dat het bekijken van de algemene dagelijkse patronen en of cortisol-waarden binnen of buiten verwachte grenzen vallen, wellicht zeer belangrijk zijn, waarbij enkel de individuen die de meest atypische patronen vertonen meer vermoeidheid ervaren. Lage cortisol-waarden of atypische of ‘afgeplatte’ curves bleken geassocieerd met vermoeidheid bij andere ziekte-groepen, zoals bij vitale uitputting and personen die borst-kanker overleefden, maar niet bij FM. Meer onderzoek zou zich moeten focussen op de associatie tussen vermoeidheid-graad en de dagelijkse cortisol-patronen bij CVS om deze mogelijke link verder te exploreren.

Ten tweede werd een verband gevonden tussen ernst van de pijn, gemeten via de BPI, en behoren tot cortisol-groep (normaal vs. abnormaal) én cortisol-curve. De curve-variabele mat de verandering qua cortisol over het verloop van een dag, en individuen met positieve (een stijging van de cortisol-produktie gedurende de dag) óf meer afgeplatte patronen (d.w.z. weinig verandering qua cortisol met het verloop van de dag), rapporteerden ernsitger pijn dan individuen met een negatieve curve qua dagelijks cortisol (hoogste waarden ‘s morgens, laagste ‘s avonds). Allebei deze patronen (positieve en afgeplatte curves) zijn atypisch en kunnen wijzen op een dysfunktie van de HPA-as. Deze resultaten zijn consistent met resultaten die werden gevonden bij mensen met FM. Gezien de overlapping van symptomen en de hoge co-morbiditeit van symptomen bij CVS en FM, is het mogelijk dat een gelijkaardige associatie tussen gewijzigde cortisol-funktie en pijn-ernst kan bestaand bij deze overlappende, maar toch afzonderlijke, syndromen.

In tegenstelling tot onze hypothese bleken cortisol-gemiddelde, cortisol-curve en abnormale cortisol-waarden niet gerelateerd met neurocognitieve symptomen, psychiatrische toestand of slaap-moeilijkheden. Wat betreft neurocognitieve waarden: hoewel enkele analyses significantie benaderden, waren er geen statistisch significante associaties tussen cognitieve funktie, gemeten d.m.v. een korte cognitieve test-batterij, en baseline cortisol-waarden in het speeksel. Deze niet-significante bevindingen contrasteren met die van een groep die verbanden vonden tussen cortisol en geheugen bij een groep FM-patiënten. De verschillen tussen de twee studies zouden echter te wijten kunnen zijn aan het feit dat het huidig onderzoek CVS betrof, overlappend met FM maar toch afzonderlijke patiënten-groepen. De huidige studie mat ook geen speeksel cortisol-waarden op dezelfde dag als waarop de neurocognitieve metingen werden afgenomen en het is mogelijk dat onderzoek naar de verbanden tussen cortisol-waarden en neurocognitieve funktie op gelijktijdige tijdstippen associaties kunnen opleveren die per dag of per uur kunnen optreden. Het is echter ook mogelijk dat cortisol-waarden in het speeksel en algemene neurocognitieve werking niet direct zijn verbonden bij CVS.

Daarenboven waren cortisol-waarden niet geassocieerd met de psychiatrische status – gemeten via een anamnese óf huidige diagnose van een depressieve aandoening of PTSD, of met huidige depressie en angst. CVS komt frequent samen voor met depressie. Een eerdere of huidige depressieve aandoening bleek echter niet geassocieerd met wijzigingen qua baseline cortisol. Een reden voor het ontbreken van een verband zou kunnen zijn dat het type depressie voorkomend bij CVS verschillend is van individuen met een primaire depressieve aandoening, zoals melancholische depressie. Bijvoorbeeld: CVS-patiënten bleken minder de zelf-verwijt items van de BDI te onderschrijven en meer items te onderschrijven die wijzen naar somatische depressie-klachten (d.i. slapeloosheid, etenslust-/gewicht-wijziging) die worden verward met de symptomen van CVS. Er was ook geen verschil qua cortisol-waarden bij individuen met een geschiedenis van huidige of eerdere PTSD. Gezien het feit echter dat CVS én PTSD geassocieerd zijn met lage cortisol-waarden en hypo-funktie van de HPA-as, is het mogelijk dat verdere verergeringen of veranderingen qua hypercortisolisme niet bleken als iemand CVS én een geschiedenis van PTSD had, vergeleken met enkel CVS.

Tenslotte waren er geen statistisch significante verbanden tussen slaap-moeilijkheden en cortisol-waarden bij CVS. Deze bevinding was onverwacht, gezien de ernstig verstoorde slaap-patronen die sommigen met CVS melden. Deze individuen rapporteren frequent heel wat variabiliteit betreffende hun ontwaak-tijden en er zou kunnen worden verwacht dat dit het diurnaal patroon van de cortisol-secretie zou kunnen wijzigen. Bij het bekijken van de algemene produktie (gemiddeld), wijziging met het verloop van de dag (curve) en de globale normaliteit van het patroon van speeksel-cortisol (beoordeeld door een studie-arts), werd echter geen associatie gevonden. Buckley and Schatzberg (2005) suggereren dat nachtelijke ontwakingen gelinkt kunnen zijn met verhoogde pulsatiele cortisol-waarden maar dat nachtelijke ontwakingen geen impact zouden kunnen hebben op cortisol-waarden bij het wakker worden. Daarnaast is het mogelijk dat het meten van veranderingen qua cortisol-waarden gedurende de dag, de nachtelijke waarden – die mogelijks meer aangetast zijn door slaap-vertoringen – niet zou kunnen omvatten. Daarenboven werd in deze studie enkel de algemene slaap-kwaliteit gemeten en cortisol-produktie zou kunnen geassocieerd zijn met specifieke aspekten van slaap-dysfunktie, zoals de duur van de ‘slow-wave’ slaap.

Mogelijke beperkingen van deze studie omvatten het feit dat enkel baseline cortisol gedurende 1 dag werd gemeten en er mogelijks inter-individu variabiliteit is geweest die niet werd gemeten omwille van de deze staalname-methodologie. Bij het meten van variabiliteit tussen individuen werd echter gevonden dat de consistentie van resultaten van verschillende staalname-protocollen voor de meting van cortisol in speeksel varieerde van 1 dag tot 24 dagen. Het is dus te verwachten dat het gebruik van inter-individu vergelijkingen bij de huidige onderzoeken over het verloop van 1 dag geschikt is. Cleare (2003) noteerde dat het onderzoeken van de aktivatie van de HPA-as na blootstelling aan stress belangrijke informatie kan opleveren betreffende de HPA-funktie bij CVS; HPA-as reaktiviteit na stress kon echter niet worden afgeleid uit de huidige studie omdat enkel baseline cortisol-metingen werden gebruikt.

Een andere beperking was dat de metingen van cortisol in het speeksel en ander metingen niet op dezelfde dag gebeurden en soms was er een periode van dagen of weken tussen cortisol-staalname en het afwerken van andere metingen. Zodoende kon geen directe samenhang in de tijd tussen speeksel cortisol en andere fysiologische variabelen, zoals neurocognitieve funktie, niet kon worden gemeten en er kon geen richting voor oorzakelijkheid worden vastgesteld. […] De analyses voorgesteld in dit onderzoek zouden echter moeten worden beschouwd als verklarend en herhaling van deze resultaten bij andere stalen van mensen met CVS zou ondersteuning kunnen bieden voor de the validiteit van deze bevindingen.

Samengevat: baseline waarden van speeksel-cortisol bleken geassocieerd te zijn met ziekte-parameters bij CVS, inclusief vermoeidheid-graad en pijn. Deze bevindingen zijn bijzonder belangrijk gezien het feit dat vermoeidheid en pijn twee kenmerkende symptomen van CVS zijn. Deze bevindingen zijn consistent met de hypothese dat hypocortisolisme aan de basis kan liggen van enkele van de frequent gerapporteerde aspekten van CVS. Toekomstige research zou moeten focussen op het afbakenen van de connecties tussen de waarden beschikbaar cortisol en mogelijke effekten op neurologische en immunologische systemen. Daarnaast moet aandacht worden geschonken aan die individuen die diurnale ontregeling van cortisol vertonen omdat deze individuen degenen kunnen zijn die meest waarschijnlijk significante CVS-symptomen van vermoeidheid en pijn ervaren.

In het ‘IACFS/ME Bulletin’, Vol 16: 3 van 2008 (www.iacfsme.org) vonden we van dezelfde groep een artikel getiteld ‘Evidence for T-helper 2 Shift and Association with Illness Parameters in Chronic Fatigue Syndrome (CFS)’ – waarom dit niet werd publiceerd in een wetenschappelijk tijdschrift is onduidelijk… Hier toch de samenvatting:

Er werden weinig immunologische merkers consistent gerapporteerd bij CVS. Er is echter de hypothese voor een verschuiving naar T-helper 2 (Th2) type immuun-respons bij individuen met CVS. De huidige studie onderzocht of individuen met CVS die een sterkere verschuiving naar een Th2 type immuun-respons vertoonden, ook ernstiger symptomen, slechtere neurocognitieve, fysieke en psychosociale funktie zouden hebben. We maten het percentage Th1-achtige en Th2-achtige geheugen-cellen d.m.v. cel-oppervlakte flow-cytometrie bij 114 individuen met CVS. De associaties tussen de verhouding Th1/Th2 geheugen-cellen en verscheidene ziekte-parameters, inclusief symptoom-ernst, psychiatrische funktioneren, neurocognitieve funktie, cortisol-waarden in speeksel en chronische pijn, werden dan onderzocht. De resultaten wezen er op dat individuen die een sterkere verschuiving naar een Th2 immuun-respons vertoonde, ook een slechtere slaap en hogere basale cortisol-waarden in het speeksel hadden.

Niettegenstaande de meest frequent gerapporteerde endocriene abnormaliteit bij CVS verlaagde cortisol-produktie is; blijkt hier dat een hogere, níet lagere, cortisol-output verbonden is met immune veranderingen. Dit wijst nogmaals op de heterogeniteit van de CVS-diagnose.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: