M.E.(cvs)-wetenschap

september 28, 2009

Variaties in Pijn-perceptie zijn Genetisch bepaald

Filed under: Genetica,Neurologie — mewetenschap @ 5:47 am
Tags: , , , ,

In het artikel van Light et al. (zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’) bleek dat het nog niet altijd even duidelijk is of de beschreven genetische defekten te wijten zijn aan het CVS of aan de overlappende FMS: “We kunnen nog niet kunnen onderscheiden of de geobserveerde responsen typisch zijn voor alle CVS-patiënten of slechts voor de subgroep die beide aandoeningen heeft.”.

In afwachting van verder onderzoek bekijken we hier de literatuur over één van de genen die al wat beter bestudeerd zijn: catechol-O-methyltransferase (COMT).

*************************

Variaties in Pijn-perceptie zijn Genetisch bepaald

Pijn helpt mensen beschermen door te waarschuwen voor bedreigingen maar ongecontroleerde chronische pijn kan het leven ook ondraaglijk maken. Hoeveel pijn iemand kan verduren verschilt van persoon tot persoon. Sommigen verdragen veel fysieke en psychologisch stress zonder klaarblijkelijke gevolgen terwijl anderen chronische pijn aandoeningen ontwikkelen.

Een team wetenschappers van de ‘University of North Carolina’, de ‘National Institutes of Health’, de ‘University of Adelaide’ en Attagene Inc. publiceerden in 2005 een aanzet voor een beter begrip hieromtrent.

Subtiele variaties in bepaalde genen kunnen iemand zeer gevoelig maken voor mijn pijn en meer vatbaar voor het ontwikkelen van chronische pijn aandoeningen, terwijl andere beschermend kunnen zijn: “Sommige mensen zijn zeer pijn-resistent alsof ze een klinische dosis morfine hebben genomen.”, “Mensen die minder gevoelig zijn voor pijnlijke stimuli zijn beschermd tegen het ontwikkelen van een een zeer courante en invaliderende pijn-aandoening genaamd ‘temporomandibular joint disorder’ (TMJD; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symtomen). Deze variaties in pijn-gevoeligheid zijn stabiel in de tijd, wat een genetische voorbestemdheid suggereert.”.

COMT, catechol-O-methyltransferase, een enzyme dat de concentraties aan epinefrine en andere stoffen controleert, en wordt afgegeven in respons op stress, bleek significante variaties in pijn-gevoeligheid te verklaren. Bij 202 gezonde vrouwen werden de COMT gen-varianten, de pijn-gevoeligheid en het risico op TMJD geanalyseerd. Molekulair biologische, cel-cultuur en dieren-gedrag experimenten werden ook uitgevoerd om de relatie aan te tonen tussen COMT-aktiviteit en pijn-gevoeligheid.: “We identificeerden drie genetische varianten van COMT die zeer prevalent zijn in de menselijke bevolking.”, “Een genetische variatie beïnvloedt de menselijke pijn-perceptie én het risico voor het ontwikkelen van een chronische pijn aandoening.”

De researchers geloven dat hun ontdekkingen ook toepasbaar zullen zijn op aandoeningen zoals fibromyalgie-syndroom, prikkelbare darm syndroom en meerdere andere chronische aandoeningen die ook worden gekenmerkt door verhoogde pijn-gevoeligheid. “De resultaten hebben brede vertakkingen betreffende het begrijpen van pijn-fysiologie en genetica, voor de ontwikkeling van genetische merkers voor pijn-aandoeningen en door het ontwerpen van nieuwe en betere strategieën voor het behandelen van pijn.”

Hum Mol Genet. 2005 Jan 1;14(1):135-43

Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition

Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, Bhalang K, Sigurdsson A, Belfer I, Goldman D, Xu K, Shabalina SA, Shagin D, Max MB, Makarov SS, Maixner W

Comprehensive Centre for Inflammatory Disorders, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA

Pijn-gevoeligheid varieert substantieel bij mensen. Een significant deel van de meselijke bevolking ontwikkelt chronische pijn aandoeningen die worden gekarakteriseerd door verhoogde pijn-gevoeligheid. We identificeerden drie genetische varianten (haplotypes) van het gen coderend voor catecholamine-O-methyltransferase (COMT) die we benoemden als lage pijn-sensitiviteit (LPS), gemiddelde pijn-sensitiviteit (APS) en hoge pijn-sensitiviteit (HPS). We tonen aan dat deze haplotypes 96% van de menselijke bevolking omvatten en dat combinaties van deze haplotypes sterk geassocieerd (P=0.0004) zijn met variatie qua gevoeligheid voor experimentele pijn. De aanwezigheid van zelf één enkel LPS haplotype vermindert, tot 2,3 maal, het risico voor het ontwikkelen van myogeen ‘temporomandibular joint disorder’ (TMD), een courante musculoskeletale pijn aandoening. Het LPS haplotype produceert veel hogere waarden aan COMT enzymatische aktiviteit vergeleken met de APS of HPS haplotypes. Inhibitie van COMT bij ratten resulteert in een intense verhoging qua pijn-gevoeligheid. COMT-aktiviteit beïnvloedt dus substantieel de pijn-gevoeligheid en de drie belangrijke haplotypes bepalen COMT-aktiviteit, die omgekeerd correleert met pijn-gevoeligheid en het risico op het ontwikkelen van TMD.

————————-

In 2003 linkten researchers ook reeds verschillen in de manier waarop mensen met pijn omgaan – fysieke én emotionele stress – met het gen dat catechol-O-methyltransferase (COMT), een enzyme dat vitaal is voor het opruimen van dopamine, – maakt. Het team van Jon-Kar Zubieta aan de ‘University of Michigan’ vond dat mensen met een minder aktieve vorm van COMT meer acute pijn bleken te voelen.

Het COMT gen bestaat onder twee vormen die copieën maken die verschillen in één enkel aminozuur. Deze kleine variatie blijkt een groot effekt op de aktiviteit van COMT te hebben. Mensen met de meest luie vorm van het gen – met twee copieën van de methionine versie – maken enzymen die drie tot vier maal minder effektief zijn dan de andere varianten met enkel het aminozuur valine of één van beiden. De onderzoekers gebruikten beeldvorming van de hersenen om de hersen-aktiviteit in kaart te brengen van 29 mensen die werden blootgesteld aan een ‘verdraagbare’ pijn gedurende 20 minuten. (De vrijwilligers kregen een injektie met een zout-oplossing in hun kaak-spieren om een toestand gelijkaardig met ‘temporomandibular joint-pain disorder’ te simuleren. Ze scoorden elke 15 seconden zelf hun pijn tijdens de beeldvorming.)

Science. 2003 Feb 21;299(5610):1240-3

COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor

Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS, Goldman D

Department of Psychiatry and Mental Health Research Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-0720, USA

Responsen op pijn en andere stressoren worden geregeld door interakties tussen meerdere hersen-gebieden en neurochemische systemen. We onderzochten de invloed van een courant funktioneel genetische polymorfisme, die het metabolisme van catecholaminen aantast, op de modulatie van responsen op aanhoudende pijn bij mensen. Individuen die homozygoot waren voor het met158 allel van het catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorfisme (val158met) vertoonden verminderde regionale responsen van het mu-opioid systeem [produceert endogene opioïden, o.a. endorfinen; natuurlijke pijnstillers in de hersenen] op pijn vergeleken met heterozygoten. Deze effekten gingen vergezeld met hogere sensorische en affectieve [verbonden met stemming, gevoelens en gedragingen] pijn-scores en een meer negatieve interne affectieve toestand. Tegengestelde effekten werden geobserveerd bij val158 homozygoten. Het COMT val158met polymorfisme beïnvloedt dus de pijn-ervaring bij mensen en zou kunnen aan de basis liggen voor inter-individuele verschillen qua adaptatie aan en responsen op pijn en andere stressvolle stimuli.

*************************

Wat betreft FMS… Twee studies die elkaar lijken tegen te spreken…

Rheumatol Int. 2003 May;23(3):104-7. Epub 2002 Oct 22

Significance of catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in fibromyalgia-syndrome

Gursoy S, Erdal E, Herken H, Madenci E, Alasehirli B, Erdal N

Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Gaziantep University Medical Hospital, 2700 Kolejtepe Gaziantep, Turkey

Fibromyalgie-syndroome (FMS) is geassocieerd met een neuro-endocriene aandoening gekarakteriseerd door abnormale funktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, inclusief hyper-aktieve afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en hypo-responsiviteit van de bijnieren. Catechol-O-methyltransferase (COMT) inaktiveert catecholaminen en catecholamine-bevattende medicijnen. […] We bepaalden de betekenis van het COMT polymorfisme bij FMS. Er zijn drie polymorfismen van het COMT-gen: LL, LH en HH. De analyse van het COMT polymorfisme werd uitgevoerd gebruikmakend van polymerase ketting reaktie (PCR). 61 patiënten met FMS en 61 gezonde vrijwilligers werden opgenomen in de studie. Hoewel geen significant verschil werd gevonden tussen LL en LH afzonderlijk, waren de LL- en LH-genotypes samen meer vertegenwoordigd bij patiënten dan controles ( P=0.024). Daarenboven waren er significant minder HH-genotypes bij patiënten dan bij de controles ( P=0.04). […] Concluderend: COMT polymorfisme is van potentieel farmacologisch belang wat betreft individuele verschillen in het metabolisme van catechol-medicijnen en zou ook betrokken kunnen zijn bij de pathogenese en behandeling van FMS via adrenerge mechanismen zowel als genetische voorbestemdheid voor FMS.

Rheumatol Int. 2008 Jan 15

Polymorphisms of the serotonin-2A receptor and catechol-O-methyltransferase genes: a study on fibromyalgia susceptibility

Tander B, Gunes S, Boke O, Alayli G, Kara N, Bagci H, Canturk F

Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Ondokuzmayis University School of Medicine, 55139, Kurupelit, Samsun, Turkey

Genetische en omgeving-factoren worden verondersteld rollen te spelen in de etiopathologie van fibromyalgie-syndroom (FMS). De doelstelling van deze studie was de mogelijke effekten van ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) in catechol-O-methyltransferase (COMT) en 5-hydroxytryptamine (serotonine) 2A (5-HT2A) receptor genen op de vatbaarheid voor FMS te bepalen. 171 vrouwen (80 FMS, 91 controles) werden opgenomen in de studie. […] Analyses van genotypes en allel-frequenties werden uitgevoerd […]. Er waren geen verschillen qua frequenties van allelen en genotypes tusen patiënten en controles voor de COMT en twee 5-HT2A receptor gen polymorfismen (P > 0.05). Onze resultaten suggereren dat de onderzochte polymorfismen geen vatbaarheid-factoren zijn bij de etiologie van FMS.

————————-

CVS… Light et al. vonden dus hogere COMT gen-expressie bij de CVS-patiënten vs controles; maar zekerheid over de eventuele bijdrage van FMS hierbij is er nog niet.

Een team o.l.v. Benjamin N Goertzel (‘Virginia Tech, National Capital Region’) vroeg zich eerder af of de aanwezigheid van CVS nauwkeuriger kan worden voorspeld d.m.v. ‘single nucleotide’ polymorfisme (SNP) profielen. In de top drie van de genen die de SNPs bevatten die meest belangrijk zijn, stond o.a. catechol-O-methyltransferase. (zie: ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS‘)

Pharmacogenomics Volume 7, Number 3, Pages 475-483 (April 2006)

Combinations of single-nucleotide polymorphisms in neuro-endocrine effector- and receptor-genes predict Chronic Fatigue Syndrome

Benjamin N Goertzel [1,2,*], Cassio Pennachin [2], Lucio de Souza Coelho [2], Brian Gurbaxani [3], Elizabeth M Maloney [3] & James F Jones [3]

[1] Virginia Tech, National Capital Region, Arlington, VA, USA; [2] Biomind LLC, Rockville, MD, USA; [3] Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA

Doelstelling: Dit artikel stelt de vraag of de aanwezigheid van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) meer accuraat kan worden voorspeld via ‘single nucleotide’ polymorfisme (SNP) profielen.

Methoden: SNP-profielen van 43 CVS-patiënten en 58 controles werden gebruikt om regels te identificeren die voorspellen of een patient CVS heeft.

Resultaten: […]. De top drie genen met de SNPs die verantwoordelijk zijn voor de grootste belangrijkheid waren neuronaal tryptofaan-hydroxylase (TPH2), catechol-O-methyltransferase (COMT) en de nucleaire receptor subfamilie 3, groep C, lid 1 glucocorticoid receptor (NR3C1).

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: