M.E.(cvs)-wetenschap

juli 24, 2009

Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:33 am
Tags: , , ,

Reeds sinds 2004 publiceert Dr Don Staines (‘Public Health Physician’ en ‘Adjunct Associate Professor’) uit Australië regelmatig over zijn hypothese betreffende de mogelijke link van vaso-aktieve neuropeptiden met vermoeiende ziekten (CVS, fibromyalgie, ‘Gulf War’ Syndroom) en auto-immuunziekten (bv. retinopathie, Parkinson’s), o.a. in het tijdschrift ‘Medical Hypotheses’.

Vaso-aktieve neuropeptiden (VN), waaronder vaso-aktief intestinaal peptide (VIP) en ‘pituitary adenylate activating polypeptide’ (PACAP), behoren tot de secretine/glucagon super-familie en werken als hormonen, hersen-boodschapper-molekulen, modulatoren van de immuniteit en neurotrofische stoffen [zie o.a. de items over (micro)glia en over TGF-β; ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’: “stoffen die glutamaat-opname versterken … verschillende groei-factoren met inbegrip van ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP)”]. Zij en hun bindingsplaatsen zijn immunogeen en staan bekend om hun associatie met een waaier aan auto-immune aandoeningen. Vaso-aktieve neuropeptiden zijn wijdverspreid in het lichaam, in het bijzonder in het centraal, autonoom en perifeer zenuwstelsel. Ze spelen een vitale rol bij het behouden van de vasculaire bloeddoorstroming  in organen en bij warmte-regeling, geheugen en concentratie. Het zijn co-transmitters voor acetylcholine, stikstof-oxide, endogene opioïden [encefalinen, endorfinen en dynorfinen; spelen een belangrijke rol bij de overdracht van pijn] en insuline; krachtige immuniteit-regelaars met anti-inflammatoire aktiviteit; en spelen een significante rol bij de bescherming van het zenuwstelsel tegen toxische aanvallen, bij de bevordering van of neurale ontwikkeling en bij het onderhouden van homeostase.

Hij stelt voor dat de afgifte van deze stoffen gepaard gaat met een verlies aan tolerantie voor hen of hun receptor-bindingsplaatsen bij CVS. Dit zou de voorspelbare, ernstige gevolgen kunnen hebben door de gecompromiteerde werking bij de sleutel-rollen die deze substanties uitvoeren. Volgens Staines worden alle gedocumenteerde symptomen van CVS verklaard door gecompromiteerde vaso-aktieve neuropeptiden, nl. vermoeidheid en dysfunktie van het zenuwstelsel door verstoorde acetylcholine-aktiviteit, spier-pijn door stikstof-oxide en endogene opioïden dysfunktie, chemische gevoeligheid door peroxynitriet en adenosine-dysfunktie, en immunologische stoornissen door veranderingen in immuun-modulering.

Hij vraagt zich af of vaso-aktieve neuropeptiden bij auto-immune vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen gemedieerd worden via ‘G-proteïne gekoppelde receptoren’ [GPCR: een grote proteïnen-familie trans-membraan receptoren die molekulen buiten de cel ‘voelen’ en in de cel signaal-transductie mechansimen aktiveren; uiteindelijk worden daardoor cellulaire responsen in gang gezet]. Associaties van vaso-aktieve neuropeptiden met ‘heat-shock’ proteïnen en cytosine-guanosine dinucleotide (CpG) DNA-fragmenten [bakterieel CpG is één van de pathogene strukturen die bij herkenning de niet-specifieke immuniteit aktiveren, bakterieel DNA draagt weinig methyl-groepen, dat van zoogdieren meer, zodat een onderscheid kan worden gemaakt; CpG-fragmenten worden soms aan vaccins toegevoegd] bij auto-immune fenomenen worden verondersteld te interfereren met receptor signaal-aktivatie bij verscheidene vitale cellulaire processen. Een specifiek mechanisme voor receptor-dysfunktie is echter nog onbekend. De speculatie hieromtrent laten we hier achterwege.

Hier geven we samenvatting weer van een artikel dat een mogelijke relatie met de aantasting van de bloed-hersen-barrière postuleert en een mogelijke rol voor fosfodiesterase (PDE) -inhibitoren voorstelt bij de behandeling.

[Met PDE wordt hier bedoeld: cyclisch nucleotide fosfodiesterase, een groep enzymen – PDE-1, PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5, enz. – die de fosfodiester-binding van de boodschapper-molekulen cAMP en cGMP verbreekt; ze blokkeren dus de metabole afbraak van cyclisch AMP er GMP en reguleren zo de signalisering door deze cyclische nucleotiden.]

Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:81-9. (Pre-print 2009 Apr)

Postulated vasoactive neuropeptide immunopathology affecting the blood-brain/blood-spinal barrier in certain neuropsychiatric fatigue-related conditions: A role for phosphodiesterase inhibitors in treatment?

Donald R Staines1,2, Ekua W Brenu2 and Sonya Marshall-Gradisnik2

1Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia;

2Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

Samenvatting

Neuropsychiatrische symptomen komen voor bij een aantal neurologische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid , zoasl bv. Multipele Sclerose (MS), Parkinson’s (PD), Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze aandoeningen werden toegeschreven aan neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve processen. Ondanks het feit dat een auto-immune pathologie, ten minste gedeeltelijk, reeds lang wordt vermoed bij deze aandoeningen, is het bewijs tot op heden ongrijpbaar. Auto-immune pathologische mechanismen die de bloed-hersen-barrière (BBB) of bloed-ruggemerg barrière (BSB) beïnvloeden, zouden kunnen leiden tot ‘lekkage’ van de BBB/BSB en een voorloper kunnen zijn voor bijkomende auto-immune incidenten resulterend in neuro-inflammatoire of neurodegeneratieve processen. Het doel van dit artikel is het postuleren van immunopathologie van het cerebrospinaal peri-vasculair compartiment [bloed-hersen-barrière] met betrokkenheid van bepaalde vaso-aktieve neuropeptiden, meer bepaald ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP) en vaso-aktief intestinaal peptide (VIP), bij de etiologie van neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid, zoals MS, ALS, PD en CVS. Vaso-aktieve neuropeptiden (VNs) zoals PACAP en VIP hebben kritieke rollen als neurotransmitters, vasodilatoren […] en immuniteit en nociceptie [pijn-waarneming] -modulatoren. PACAP en VIP zijn wijdverspreid in het centraal zenuwstelsel (CZS) en hebben sleutel-rollen bij CZS-bloedvaten, inclusief het behouden van de funktionele integriteit van de BBB en BSB. Auto-immuniteit die deze VNs aantast, zou waarschijnlijk een schadelijk effekt op de werking van de BBB en BSB kunnen hebben; misschien leidend tot verdere pathologische processen. Virchow-Robin ruimten [VRS; omgeving waar de slagadertjes door de membranen van het ruggemerg-vlies in het ruggemerg binnen komen; daarrond liggen glia] zijn peri-vasculaire compartimenten die de kleine bloedvaten in het CZS omgeven en die bijdragen tot de integriteit van de BBB en BSB, en PACAP- en VIP-receptoren bevatten. Auto-immuniteit van deze receptoren kan mogelijks de werking van de BBB en VRS aantasten en daardoor misschien bijdragen tot de etiologie van deze aandoeningen door het beïnvloeden van de CZS en immunologische homeostase, inclusief het aanwakkeren van neuropsychologische symptomen. PACAP en VIP, als krachtige aktivatoren van adenylaat-cyclase (AC), hebben een sleutel-rol bij de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat [cAMP, afgeleid van adenosine-trifosfaat (ATP)], waardoor ze de werking van regulerende T-cellen [Treg; ook suppressor T-cellen genoemd; sub-populatie of T-cellen die de aktivatie van het immuunsysteem onderdrukken en o.a. tolerantie voor ‘self’-antigenen bewaren en dus een rol spelen bij auto-immuniteit] en andere immuun-funkties beïnvloeden. Fosfodiesterase enzymen (PDEs) katalyseren cAMP en PDE-inhibitoren (PDEIs) houden cAMP-waarden constant, en hebben bewezen en goed-gekende therapeutische waarde in dieren-modellen zoals experimentele allergische encefalomyelitis (EAE). Daarom zouden PDEIs een rol kunnen spelen bij de behandeling van bepaalde neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid.

Over de eventuele behandeling met PDEIs schrijft Staines hier het volgende…

PACAP en VIP hebben een vitale rol bij de produktie van cAMP en zijn regulering via aktivatie van adenylaat-cyclase (AC). PDEs metaboliseren cAMP als middel voor feedback-regulering van cAMP. Het compromiteren van PACAP/VIP zou kunnen leiden tot verstoorde AC-aktivatie en daardoor verstoorde cAMP-produktie. Zodoende zouden fosfodiesterase-inhibitoren (PDEIs), nieuwe therapeutische substanties gebruikt om cAMP-waarden te verhogen [Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev. 2006;58:488-520] een rol kunnen spelen bij de behandeling van VN auto-immune aandoeningen. PDEIs werden geïdentificeerd als een mechanisme om neuronale aktiviteit te moduleren in psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen.

Medicijnen zoals rolipram, een fosfodiesterase type 4 inhibitor, aktiveren cAMP-respons-element bindende proteïnen (CREB) signalisering [Een transcriptie-factor die bindt op bepaalde DNA-sequenties (cAMP respons-elementen, CRE) en zo transcriptie, en dus expressie van genen, verhogen of verlagen.] en verhogen cAMP-waarden via het belemmeren van cAMP-katabolisme. [Rolipram onderdrukt mogelijks de cytokine-produktie bij MS, en zou het lange-termijn geheugen bevorderen en neuroprotektief werken.] Imipramine [tricyclisch antidepressivum] lijkt ook een sleutel-rol in het cAMP-metabolisme te hebben en zou daarom een rol kunnen spelen in combinatie-therapie aangezien dit mechanisme mogelijks kenmerken deelt met de aktiviteit van PACAP en VIP als cAMP-versterkers.

Rolipram werd ontwikkeld als een antidepressivum maar men vond dat het anti-inflammatoire en immuun-regulerende aktiviteiten heeft. Interferentie van rolipram’s anti-inflammatoire effekten wordt gesuggereerd door modulatie van antigen-presenterende funkties van dendritische cellen [cellen in lymfeklieren en weefsels die antigenen aanbieden aan T-cellen waardoor deze prolifereren tot T-lymfocyten, specifiek gericht tegen één antigen, die een immuun-respons veroorzaken] en verlaging van MHC II expressie [‘Major Histocompatability Complex’; bij mensen HLA – ‘Humaan Lymfocyt Antigenen’ – genaamd; genen die coderen voor eiwitten op de membranen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen]. Een IL-10 afhankelijk mechanisme werd voorgesteld in vitro maar in vivo wordt een IL-10 onafhankelijk mechanisme gesuggereerd. Bemiddeling van auto-immune bescherming bij eilandjes-cellen is geassocieerd met onderdrukking van induceerbaar stikstof-oxide synthase (iNOS) mRNA en onderdrukking van macrofaag-aktivatie samen met NO suppressie werd opgemerkt in peritoneale macrofagen bij muizen. Misschien tegengesteld zou NO-generatie een bijdragende factor tot het therapeutisch nut van rolipram kunnen zijn bij EAE bij ratten. Er is echter bewijs dat rolipram de endotheliale koppelingen van de BBB/BSB stabiliseert om zo de doorlaatbaarheid voor inflammatoire cellen te reduceren en de ernst van EAE te verminderen. De doeltreffendheid van PDEIs in MS wordt overwogen en klinische testen zijn aangewezen. Modellen voor Parkinson’s en ALS suggereren ook een rol voor PDEIs bij de behandeling. Theoretisch is een omkering van een deel van de pathologie van deze ziekten mogelijk met PDEIs. Experimentele modellen voor EAE bv. tonen veelbelovende resultaten.

Rolipram heeft een beschermend effekt in experimentele auto-immune neuritis geassocieerd met downregulering van interferon-gamma (IFN-γ) en inflammatoire chemokinen zowel als upregulering van IL-4 in het perifeer zenuwstelsel. Jammer genoeg werden bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en hoofdpijn gemeld, wat de nood voor analogen met minder neven-werkingen suggereert en continue toediening zou nodig kunnen blijken om zijn therapeutisch effekt te ondersteunen. PDEIs hebben echter bewezen van nut te zijn in vitro en in klinische proeven bij mensen, in het bijzonder door gebruikt te maken van een meer recente generatie medicijnen, en kunnen worden overwogen op voorwaarde dat de bijwerkingen geen barrière zijn.

De literatuur aangaande wetenschappelijk onderzoek i.v.m. PDEIs is zeer uitgebreid. Dames en heren onderzoekers hier zijn enkele aanknopingspunten…

Het Howard Hughes Medical Institute (www.hhmi.org) maakte in november 2008 melding (‘Muscular Dystrophy: Misplaced Enzyme is to blame for Quick Fatigue after Mild Exercise’) van research door Kevin P. Campbell et al., die speculeerde dat de resultaten implicaties zouden kunnen hebben voor de behandeling van aandoeningen zoals Multipele Sclerose, Chronische Vermoeidheid Syndroom, e.a. Het team van Campbell vond o.a. dat een overdreven vermoeidheid-respons (bij muizen) enkel werd verlicht door behandeling met een fosfodiesterase (PDE) 5A inhibitor. Wanneer ze de PDE-inhibitor toedienden, observeerden de wetenschappers een verhoogde bloeddoorstroming in de spieren en vonden ze dat, na matige inspanning, de behandelde muizen twee tot vier keer meer aktief waren dan de onbehandelde. Het voorgesteld mechanisme lijkt wel anders te zijn dan de hypothese van Staines… Campbell’s research-groep ‘Sarcolemma-localized nNOS is required to maintain activity after mild exercise’ in Nature 456, 511-515 – heeft het over vermoeidheid na matige inspanning bij genetisch gemanipuleerde muizen: het enzyme neuronaal stikstof-oxide synthase (nNOS) is niet aanwezig op zijn normale lokatie in het membraan dat spiercellen omgeeft; daardoor ontspannen de bloedvaten die werkende spieren bevoorraden niet normaal. Stikstof-oxide signalisering stimuleert de aanmaak van cGMP, wat leidt tot een cascade van effekten die uitmonden in de verwijding van bloedvaten. Een fosdodiesterase breekt cGMP af, waardoor de duur van het signaal tot vaat-verwijding vermindert. Als nNOS-signalisering afwezig of zwak is en de bloed-circulatie niet kan boosten tijdens spier-aktiviteit, worden de spieren snel vermoeid.

Voorbeelden van fosfodiesterase-inhibitoren zijn enoximon (Perfan®), milrinon (Corotrope®) en amrinon (Inocor®): ze hebben positieve invloed op de hartspier en vaat-verwijdende eigenschappen. De indicaties voor deze middelen zijn heel beperkt (ersntig hart-falen). Deze zgn. positief-inotrope werking berust gedeeltelijk op selektieve remming van cardiaal fosfodiesterase 3, waardoor cAMP intracellulair toeneemt.

Sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) en tadalafil (Cialis®) behoren ook tot de inhibitoren van fosfodiesterase type 5 (breekt het cGMP af). Deze verhogen de hoeveelheid bloed in de bloedvaten en worden voorgeschreven om impotentie te behandelen. Ze werken lokaal ter hoogte van de zwellichamen in de penis en niet neurologisch. De farmaceutische multinational Pfizer organiseert een klinischte ‘trial’ fase 4 (gerandomiseerd, dubbel-blind en placebo-geontroleerd) onder de naam ‘Use of Sildenafil (Viagra®) to alter Fatigue, Functional Status and Impaired Cerebral Blood Flow in Patients With CFS’ aan de ‘Charles Drew University of Medicine and Science’ o.l.v. Ted C. Friedman, M.D., Ph.D. (endocrinoloog en ‘Associate Professor of Medicine’). Campbell vindt PDE-inhibitoren zoals Viagra echter geen goede kandidaten om te testen bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen omdat hun effekten snel verminderen. Er zijn langer-werkende PDE-inhibitoren die zouden kunnen worden overwogen. Welke laat hij in het midden… Niettegenstaande PDE-inhibitoren kunnen helpen bij het verhogen van fysieke inspanning en levenskwaliteit, waarschuwt hij toch ook: “Er is bezorgdheid dat overmatige spier-contractie eventuele spier-schade zou kunnen versnellen…”

Melatonine zou ook fosfodiesterase inhiberen…

Propentophylline is een niet-selektieve fosfodiësterase-remmer. Deze stof bezit (cerebro)vasodilaterende eigenschappen, verbetert de flexibiliteit van de erythrocyten en gaat de aggregatie van de bloedplaatjes tegen (bij dieren). Het is een xanthine-base net zoals caffeïne, theofylline, theobromine en acefylline. Fosfodiesterase-inhibitie door caffeïne treedt echter slechts op bij concentraties die 20 tot 30 maal hoger zijn dan in het standaard dieet…

Meidoorn bevat flavonoïden die fosfodiesterase-inhiberende eigenschappen zouden kunnen hebben (‘Hawthorn extract is not cardioprotective in an anoxic cardiomyocyte preparation’, The FASEB Journal. 2007;21:746.7).

Andere fosfodiesterase-inhibitoren: vinpocetine (PDE-1), trequinsin (PDE-3), IBMX (niet-selektief), zaprinast (PDE-5),…

In een persoonlijke communicatie beklemtoont Dr Staines dat dit alles nog hypothetisch is, dat er [nog] geen PDEIs geregistreerd zijn voor de behandeling [van CVS] en dat dit nog geruime tijd zal duren… “Het patho-mechanisme is zeer zeker complex en PDEIs zijn wellicht maar een deel van het verhaal, ik twijfel er echter niet aan dat dit de komende jaren zal opgehelderd worden.”

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: