M.E.(cvs)-wetenschap

juli 6, 2009

Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen

Filed under: Behandeling,Neurologie — mewetenschap @ 1:23 pm
Tags: , , , , , ,

Gezien de (eerdere en aangekondigde) studie(s) naar de doeltreffendheid van acetylcarnitine met betrekking tot de mentale vermoeidheid bij CVS, geven we hier de kern-boodschappen mee van een studie aangaande de opname daarvan in de hersenen. Het betreft een samenwerking van de teams van Kuratsune (Japan) en Evengård (Zweden).

We verwezen reeds eerder naar het werk van de Japanees [zie: ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’] en aangezien acetylcarnitine blijkt te worden gebruikt bij de synthese van glutamaat, houdt dit ook verband met het werk van Rönnsback en Hanssen dat we eerder verzamelden [zie ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’ en ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’].

 

Neuroimage, 2002, 17, 3, 1256-1265

Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine uptake into the brain

Hirohiko Kuratsune, Kouzi Yamaguti, Gudrun Lindh, Birgitta Evengård, Gisela Hagberg, Kiyoshi Matsumura, Masao Iwase, Hirotaka Onoe, Mamoru Takahashi, Takashi Machii, Yuzuru Kanakura, Teruo Kitani, Bengt Långström and Yasuyoshi Watanabe

Department of Molecular Medicine, Haematology and Oncology, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan

Department of Infectious Disease, Karolinska Institute, Huddinge Hospital, S-141 86 Stockholm, Sweden

SAMENVATTING

Vermoeidheid is een onmisbaar gevoel om rust te gelasten. De neuronale en molekulaire mechanismen van vermoeidheid blijven echter onduidelijk. CVS met zijn langdurig vermoeidheid-gevoel lijkt een goed model voor het bestuderen van deze mechanismen. Wij vonden reeds dat de meeste patiënten met CVS lage waarden van acetylcarnitine in het serum hebben en die correleerden goed met de vermoeidheid-score; en dat een aanzienlijke hoeveelheid van de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wordt opgenomen in de hersenen.

Hier tonen we via analyse van metabolieten in hersenen van muizen dat een acetyl-groep, opgnomen in het brein via acetylcarnitine, hoofdzakelijk wordt aangewend voor de biosynthese van glutamaat. Wanneer we de opname in de hersenen van acetylcarnitine bestudeerden gebruikmakend van radio-aktief gemerkt acetyl-L-carnitine bij 8 patiënten met CVS [CDC criteria 94, geen majeure depressie, allen met lage concentraties aan serum-acylcarnitine] en bij 8 normale controles gematcht voor leeftijd en geslacht, toonden de PET-scans een significante daling in meerdere hersen-gebieden bij de patiënten-groep […].

Deze bevindingen suggereren dat het niveau qua biosynthese van neurotransmitters via acetylcarnitine wellicht gereduceerd is in enkele hersen-gebieden bij chronisch vermoeide patiënten en dat deze abnormaliteit mogelijks één van de sleutels is bij het ontsluieren van de mechanismen van het vermoeidheid-gevoel.

 

INLEIDING

[…] We toonden aan dat een meerderheid van of Japanese en Zweedse CVS-patiënten een serum-acetylcarnitine tekort hadden en dat er een duidelijk verband was tussen de concentratie van acetylcarnitine in het serum en de vermoeidheid-score bij CVS-patiënten [‘Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome’, Clin Infect Dis.1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7: “Acylcarnitine-deficiëntie zou een een energie-tekort en/of abnormaliteit van de intra-mitochondriale toestand in skelet-spieren kunenn induceren, resulterend in veralgemeende vermoeidheid, spier-pijn, spier-zwakte en post-exertionele malaise bij patiënten met CVS.”; zie ook: ‘Low levels of serum acylcarnitine in Chronic Fatigue Syndrome and chronic hepatitis type C, but not seen in other diseases’, Int J Mol Med. 1998 Jul;2(1):51-6]. Om de dynamiek van de acetylcarnitine-molekule bij mensen en primaten te volgen, werden PET [positron emissie tomografie] -studies uitgevoerd gerbuik makend van [radio-aktief] gelabeld acetylcarnitine. We vonden al dat zoogdieren een zeker regulerend mechanisme voor de transfer van serum-acetylcarnitine van de lever naar de bloedsomloop en vice versa hebben en dat de opname door de hersenen van radio-aktief gemerkt acetylcarnitine hoog was [totaal verschillend van bv. methylcarnitine].

De rol van carnitine en acetylcarnitine in neurale transmissie is een interessant onderwerp omwille van de overeenkomst van de molekulaire struktuur met die van choline en acetylcholine. Shug et al. suggereerden dat carnitine geen directe rol als neurotransmitter in de hersenen heeft maar mogelijks een belangrijke rol in biochemische mechanismen betrokken bij excitatorische en inhiberende funkties in de hersenen van zoogdieren kan spelen. Eerdere studies betreffende de opname in de hersenen van carnitine en acetylcarnitine uit het bloed gebruikten carnitine en acetyl-L-carnitine gemerkt met 14C [een bepaalde radio-aktieve vorm van koolstof] en de opname in de hersenen was laag. Toch toonden meerdere rapporten farmacologische effekten van acetylcarnitine op het centraal zenuwstelsel (CZS) [bij ratten: verbetering van ruimtelijk leren; van neurologische gebreken en energie-produktie veroorzaakt door zuurstof-tekortbij mensen: significant mindere verslechtering zoals bepaald via de ‘Mini-Mental Status’ en ‘Alzheimer’s Disease Assessment Scale’ test in een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie]. Oordelend op onze bevindingen zouden deze farmacologische effekten van acetylcarnitine verband kunnen houden met de overdracht van acetyl-groepen naar de hersenen via acetylcarnitine.

Het is echter onduidelijk waarom en hoe de acetyl-groepen worden opgenomen in het brein via acetylcarnitine. In de huidige studie, analyseerden we eerst de radio-aktieve metabolieten in de hersenen en het plasma van muizen en voerden dan PET-scans uit om de opname van met 11C [een ander koolstof-isotoop] gemerkt acetylcarnitine in de hersenen en regionale cerebrale bloed-doorstroming te onderzoeken bij een groep CVS-patiënten vergeleken met een normale controle-groep.

[Allen moesten vasten – water wel toegelaten – gedurende ten minste 8 h vóór de studies, gezien de concentratie in het serum van acetylcarnitine snel verandert na inname van voedsel.]

RESULTATEN

Metabolieten-Analyse van [2-14C]Acetylcarnitine in het Brein van Muizen

[…] Wanneer het tijd-verloop van opname door de hersenen werd gevolgd van 1 tot 20 min na de injektie van [2-14C]acetylcarnitine in muizen, was er een graduele stijging gedurende 20 min. De daling van de radio-aktiviteit in het bloed daalde met verloop van tijd. […] Analyse toonde drie belangrijke neurotransmitters: glutamaat, aspartaat en GABA; waarbij glutamaat 60% van de radio-aktiviteit in de hersenen vertegenwoordigde […].

de rSUVacc en Regionale Cerebrale Bloed-Doorstroming bij CVS-Patiënten en Normal Controles

[…]

We gaven hier het eerste bewijs voor acetylcarnitine-opname in het menselijk brein […] De opname van radio-aktief acetylcarnitine werd gevonden in de hersen-schors en andere brein-strukturen, wat er op wijst dat de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wellicht wordt gebruikt voor de biosynthese van glutamaat, aspartaat en GABA in deze hersen-gebieden. De rSUVacc [regional standard uptake value of [2-11C]-acetyl-L-carnitine; de standaard opname waarde is de concentratie radio-aktiviteit in het weefsel gedeeld door de verhouding van totaal toegdiende radio-aktiviteit en lichaamsgewicht.] bij de CVS-patiënten was hoger in de grijze hersen-stof dan in de witte hersen-stof maar bleek lager bij de CVS-patiënten dan bij de normale controles in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale gestandardiseerde opname van radio-aktief acetylcarnitine in de hersenen werd geschat door het gemiddelde te maken van alle pixels in het brein 75 min na inspuiting, was er geen significant verschil. Het tijd-verloop van de radio-aktiviteit in het plasma en de hersenen waren hoofdzakelijk gelijkaardig tussen beide groepen. De opname van of [2-11C]acetylcarnitine in de hersenen steeg rechtlijnig, wat betekent dat de opgenomen hoeveelheid niet werd beïnvloed door de beschikbare concentratie [2-11C]acetylcarnitine in het plasma.

We bestudeerden ook de rCBF [regional cerebral blood-flow; bloed-doorstroming van hersen-gebieden] in dezelfde acht vrouwelijke CVS-patiënten en acht normale controles via PET met 15O-gelabeled [d.m.v. radio-aktief zuurstof] water. De rCBF was ook lager bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale bloeddoorstroming van de hersenen werd bepaald […] was dit 46,0 ± 5,8 (bij de controles) en 40,1 ± 5,2 (bij CVS) ml/min/100 ml; het verschil was significant (P < 0.05).

Gedaalde rSUVacc en rCBF bij de CVS-groep Vergeleken met de Waarden voor de Controles

[…]

Wat betreft de opname door het brein van acetylcarnitine, werd een duidelijke daling qua rSUVacc gevonden in enkele gebieden bij de CVS-groep, namelijk in Brodmann’s gebieden 4, 9/46d, 17, 18, 21, 24, 33 and 41. [Brodmann deelde de cerebrale cortex op in 52 gebieden (areas), die hij elk een latijnse naam gaf – op basis van cel-struktuur en ordening van de cellen van de hersen-schors – en een nummer van BA 1 tot en met BA 52. Het is de standaard aanduiding voor diverse hersengebieden.] Aangezien de globale doorstroming statistisch significant (P < 0.05) lager was bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep, was de rCBF in de CVS-groep lager in verscheidene gebieden van de hersenen. Bij de CVS-groep was er geen enkel hersen-gebied waarvan noch rCBF noch rSUVacc hoger was dan bij de controle-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die aantoont dat serum-acetylcarnitine wordt gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Wat betreft de metabole relatie tussen neurotransmitters en acetylcarnitine werd gemeld dat het gehalte aan GABA in de substantia nigra [pigment-houdende kern in de midden-hersenen, behorend tot de basale kernen, die dopamine produceert] significant was verhoogd wanneer hoge dosissen acetylcarnitine (5-100 mg/kg) werden toegediend aan muizen. Een dergelijke test met een grotere hoeveelheid acetylcarnitine was echter totaal verschillend van de fysiologische omstandigheden. Wij gebruikten een spoor-dosis [2-14C]acetylcarnitine vergeleken met de fysiologische waarde in het serum. Onze resultaten weerspiegelen de fysiologische omzetting van serum-acetylcarnitine naar glutamaat, aspartaat en GABA in de hersenen.

[…]

De resultaten van de metabolieten-analyse en PET-studies wijzen aan dat de vermindering in rSUVacc bij CVS-patiënten een abnormaliteit bij de neurotransmitter-synthese via acetylcarnitine zou kunnen weerspiegelen. Aangezien er een duidelijke correlatie tussen rCBF [bloed-doorstroming] en rSUVacc [acetylcarnitine] was in een aantal van Brodmann’s gebieden bij de vrijwilligersgroep, zou de gedaalde opname gedeeltelijk de hypo-perfusie [verminderde bloed-doorstroming] kunnen weerspiegelen. In het geval van de afname in rSUVacc en rCBF in de ‘anterior cingulate’ [een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors], was de significante daling qua rSUVacc echter grotendeels beperkt tot Brodmann’s gebied 24 [area cingularis anterior ventralis], terwijl de verminderde rCBF was uitgebreid van de ‘anterior cingulate’ tot de ‘orbital gyrus’ [deel van de frontale hersen-kwab]. Daarom zou de daling in rSUVacc bij CVS-patiënten te wijten kunnen zijn aan cerebrale hypo-perfusie en ook op een bepaalde manier gerelateerd aan de verstoorde excitatorische neurotransmissie in de geaktiveerde hersen-gebieden, waar neuronen specifiek een groter aantal acetylcarnitine-transporters tot expressie zouden brengen […].

De hersen-gebieden die een laag rSUVacc vertonen, zouden enkele kenmerken van het vermoeidheid-gevoel kunnen verklaren: de onderverdeling van BA9, BA9/46d, is verantwoordelijk voor de uitvoerende funktie, zoals motivatie en planning van nieuwe dingen; BA24 is nauw verwant met concentratie, aandacht en enkele autonome funkties; BA21 is een deel van het ‘TE gebied’, verantwoordelijk voor integratie van of visuele informatie, visuele aandacht/geheugen, en associatie van stimulus en beloning; en het ‘dentate nucleus’ gebied van het cerebellum [grootse van de 4 kernen in de witte stof van de kleine hersenen] houdt verband met de vestibulaire [evenwicht] funktie. De dysfunktie van deze gebieden kan dus enkele van de karakteristieken van de vermoeidheid verklaren.

SPECT [single-photon emission-computed tomography, een beeldvorming-techniek] -studies m.b.v. 99mTc-hexamethylpropyleneamine-oxime [radio-aktief gemerkte tracer] openbaarden dat de meeste CVS-patiënten cerebrale hypo-perfusie in een waaier aan hersen-gebieden – zoals de frontale, temporale, parietale en occipitale cortexen [delen van de hersen-schors], anteriere cingulaat, basale ganglia en de hersten-stam – vertoonden en suggereerden dat CZS-dysfunktie gerelateerd zou kunnen zijn met de neuropsychiatrische symptomen van of CVS-patiënten. Onze resultaten van deze eerste kwantitatieve rCBF studie bij CVS-patiënten d.m.v. PET komen goed overéén met de data van eerdere SPECT-studies.

Er werd al gerapporteerd dat de cerebrale hypo-perfusie bij patiënten met depressie voorkomt in de frontale, parietale, occipitale en temporale gebieden; in de linker dorsolaterale prefrontale cortex, antereure cingulaat en angular gyrus; en in de dorsolaterale prefrontale, rechter orbitofrontale en cingulate cortexen. Er werd gemeld dat er een significant verband was tussen de daling in de gemiddelde rCBF en de ernst van depressie. Cerebrale hypo-perfusie gevonden bij de CVS-patiënten in deze studie is echter wellicht niet gerelateerd met een depressieve toestand, gezien de CVS-patiënten hier klachten hadden over ernstige, langdurige en veralgemeende vermoeidheid maar zonder neerslachtige stemming, en alle acht patiënten hadden lage scores bij zelf-beoordeelde depressie-vragenlijst.

Regionaal cerebraal glucose-metabolisme (rCMRglu) gemeten via 2-[18F]fluoro-2-deoxyglucose [FDG; radio-aktieve molekule] en PET weerspiegelt op de één of andere manier de neurale aktiviteit. Een daling in rCMRglu in de prefrontale, temporale, insulaire en anterieure cingulate cortexen werd gemeld bij CVS-patiënten én mensen met depressie, suggererend dat de daling in neurale aktiviteit in deze gebieden zou kunnen verband houden met de abnormale toestand van deze ziekten. Er is echter een duidelijk verschil, symbolisch voor het metabolisme in de hersenen, tussen FDG en acetylcarnitine. Het is goed bekend dar FDG dat in de hersenen wordt opgenomen, snel wordt omgezet in FDG-6-P door hexokinase, maar FDG-6-P wordt slecht gemetaboliseerd binnenin de cellen. In tegenstelling daarmee wordt [2-14C]acetylcarnitine – dat wordt opgenomen in de cellen – gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Ze worden dan gemetaboliseerd naar intermediairen in de TCA-cyclus [‘Tri Carboxylic Acid’; Kreb’s cyclus of citroenzuur-cylus; complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose] en CO2. Daarom weerspiegelt onze PET-studie niet enkel de opname in de hersenen maar ook het intracellulair metabolisme van de acetyl-groep. In een preliminaire studie verbeterde de toediening van acetylcarnitine aan CVS-patiënten de prestaties en de vermoeidheid-score [‘Acylcarnitine and Chronic Fatigue Syndrome’, Carnitine Today (1997) pp. 195-213].

Er werd lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam gemeld bij CVS-patiënten zonder psychiatrische aandoeningen dan bij patiënten met depressie, gebaseerd op de resultaten van een perfusie SPECT-studie [Costa et al. 1995: ‘Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome’, QJM 88: 767-773]. PET met FDG toonde hypo-metabolisme in de hersen-stam van CVS-patiënten maar niet bij patiënten met depressie, suggererend dat de lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam een merker zou kunnen zijn voor een differentiële diagnose tussen CVS en depressie [Tirelli et al. 1998: ‘Brain positron emission tomography (PET) in Chronic Fatigue Syndrome: Preliminary data’, Am. J. Med. 105: 54S-58S]. Aangezien een PET-studie met FDG bij patiënten met Multipele Sclerose met ernstige vermoeidheid een daling vertoonden qua rCMRglu in de frontale, temporale en occipitale cortexen, maar geen daling in de hersen-stam, vergeleken met Multipele Sclerose patiënten met minder vermoeidheid, is hypo-metabolisme in de hersen-stam wellicht niet het hoofd-kenmerk van CVS. Er werd geen hypo-metabolisme van acetylcarnitine gevonden in de hersen-stam van CVS-patiënten in deze studie.

 

Carnitine is essentieel voor het energie-metabolisme van spieren, voor het transport van lange-keten vetzuren in spieren zowel als voor de regulering van energie-producerende chemische reakties in de mitochondrieën. Acetyl-L-carnitine, een lichaamseigen stof, vergemakkelijkt er de opname van acetyl-coenzyme-A tijdens vetzuur-oxidatie en verhoogt de produktie van acetylcholine. Enkele studies vonden geen verschillen tussen CVS en controles maar Dr Charles Shepherd (MEA) bv. vindt dat de positieve resultaten van behandel-proeven er op wijzen dat deze benadering een kans verdient en dat verder onderzoek het overwegen waard is.

Verschillende studies (meestal bij kleine groepen) rapporteren over supplementering met carnitine ter behandeling van vermoeidheid (bv. bij ouderen, mitochondriale myopathie) en (soms) CVS. Er zijn echter verschillende vormen waaronder dit aminozuur kan worden toegediend. L-carnitine en acetyl-L-carnitine (ALC of ALCAR) worden gebruikt om mitochondriale funktie te verbeteren. Ook propionyl-carnitine wordt soms aangewend. Dit kan alleen diverse uitkomsten opleveren.

In een artikel waar Prof. Kuratsune co-auteur was [‘Comparison of the effects of L-carnitine and acetyl-L-carnitine on carnitine levels, ambulatory activity and oxidative stress biomarkers in the brain of old rats’, Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033:117-31] wordt gemeld dat carnitine en ALC gelijkaardig bleken wat betreft het stijgen van de carnitine-concentratie in het plasma en in de hersenen van ratten. Ze verhoogden ook allebei de aktiviteit. ALC bleek effektief bij het verminderen van oxidatieve schade (o.a. lipiden-perxidatie) maar L-carnitine niet. Ze stelden dat ALC wellicht een beter voeding-supplement is dan L-carnitine.

Dr Ruud Vermeulen van het M.E./CVS Research Centrum in Amsterdam noteerde in zijn publikatie ‘Exploratory Open Label, Randomized Study of Acetyl- and Propionyl-carnitine in Chronic Fatigue Syndrome’ (Psychosomatic Medicine 66 (2004):276-282) over een open studie: “Klinische globale indruk [subjektieve beoordeling ?] van verandering na behandeling toonde aanzienlijke verbetering bij 59 % van de CVS-patiënten met acetyl-L-carnitine (2 g/d) en 63 % van de groep die propionyl-L-carnitine (2 g/d) kreeg, maar slechts 37 % bij zij die een combinatie van beiden kregen. Acetylcarnitine verbeterde de mentale vermoeidheid en propionylcarnitine de algemene vermoeidheid. Aandacht en concentratie verbeterden in alle groepen, pijn-klachten namen niet af.

Plioplys en Plioplys hadden eerder (1997) de orale toediening van carnitine onderzocht als een mogelijke behandeling voor CVS en zij zagen klinische verbeteringen bij 12 van 18 patiënten.

De ‘Wetenschapswinkel Geneesmiddelen’ van de Rijksuniversiteit Groningen verzamelde en besprak in 2001 een aantal van bovenvermelde studies en moest toen concluderen dat er nog geen éénduidig beeld was betreffende het carnitine-metabolisme bij M.E.(cvs)-patienten en de rol die afwijkingen in dit metabolisme kunnen spelen bij het ontstaan en/of. het voortduren van de aandoening. “De toepassing van acetylcarnitine bij M.E.(cvs) lijkt dus niet zinvol omdat de werkzaamheid ervan onvoldoende is aangetoond.”

Misschien kunnen studies bij grotere groepen goed gedefinieerde M.E.-patiënten en gebruikmakend van preparaten met ALC plus alfa-liponzuur ons meer leren…

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: