M.E.(cvs)-wetenschap

juni 21, 2009

Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning

Onderzoeken betreffende cytokinen, oxidatieve stress bij inspanning in CVS volgen elkaar snel op en bevestigen elkaar of vullen mekaar aan.

Dit is de rol en het nut van wetenschappelijk onderzoek! Stapje voor stapje dichter bij de waarheid komen. Testen en (onafhankelijk) her-testen. In tegenstelling tot commerciële laboratoria waarvan de resultaten worden afgeschermd en niet voor toetsing door derden worden voorgelegd.

Wat volgt, betreft een studie door de ploeg van de Universiteit van Dundee, waartoe ook Vance Spence en Neil Abbot regelmatig bijdragen. Ook hier wordt de klemtoon gelegd op de problemen in de herstel-periode na inspanning bij CVS…

Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports 2010; 20(2): 282-290

Plasma IL-6, its soluble receptors and F2-isoprostanes at rest and during exercise in Chronic Fatigue Syndrome

M. Robinson1, S. R. Gray1, M. S. Watson1, G. Kennedy2, A. Hill2, J. J. F. Belch2, M. A. Nimmo1

1 Strathclyde Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences, University of Strathclyde, Glasgow, UK

2 Division of Medicine and Therapeutics, Institute of Cardiovascular Research, Ninewells Hospital, Dundee, UK

Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben o.a. te lijden van ernstige en dikwijls invaliderende vermoeidheid, waarvoor er geen duidelijke etiologie bestaat. Om deze reden onderzochten een aantal studies of CVS geassocieerd is met een daling aan inspanningscapaciteit en/of dysfunktie van skelet-spieren. De resultaten waren tot nu toe niet overtuigend. Enkele onderzoeken vonden dat CVS-patiënten een lagere VO2max hebben en een vermindering qua spier-kracht, terwijl anderen geen verschillen bij geen enkele cardiorespiratoire parameter vonden. Verrassend is dat er geen studies zijn die inspanningscapaciteit bij CVS patiënten hebben onderzocht in relatie tot de lactaat-drempel [‘Lactate Treshold, LT; de inspanningsintensiteit waarbij het anaërobe metabolisme wordt getriggerd en melkzuur begint te accumuleren], die bekend staat als een betere meting van de metabole belasting en de verwarrende kwestie van deconditionering van skelet-spieren omzeilt. Verder werk heeft ook aangetoond dat CVS-patiënten, tijdens de herstel-periode na inspanning, te lijden hebben van significante post-exertionele malaise en spier-dysfunktie, tot 24 h na inspanning [Jammes et al. 2005:Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle-excitability in response to incremental exercise’; zie: ‘Oxidatieve stress].

Het team van Jammes noteerde dat de post-exertionele malaise geassocieerd was met een hoger niveau aan oxidatieve stress tijdens inspanning. Een gelijkaardig onderzoek vond ook hogere concentraties F2-isoprostanen, de ‘gouden standaard’ in vivo merker voor oxidatieve stress [zie: ‘Oxidatieve stress], bij CVS-patiënten in rust; waarbij de grootte-orde van de oxidatieve stress correleert met de ernst van de CVS-symptomen [Kennedy et al. 2005: ‘Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms’; zie: ‘Oxidatieve stress]. De reaktieve zuurstof-molekulen (ROS) bleken eerder te resulteren in spier-dysfunktie en in vitro studies toonden dat ze ook de produktie van het inflammatoir cytokine interleukine-6 (IL-6) stimuleren, hoewel de toename in IL-6 tijdens inspanning de stijging in TBARS voorafgaat [Steinberg et al. 2007: Cytokine and oxidative responses to maximal cycling-exercise in sedentary subjects’; zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’], wat suggereert dat deze in vitro bevindingen wellicht niet toepasbaar zijn op inspanning bij mensen.

Het cytokine IL-6, bleek metabole én inflammatoire effekten te hebben. De metabole rol van IL-6 is die van een energie-sensor in tijden van crisis, door het verhogen van koolhydraten- én vet-metabolisme. Er werd ook gevonden dat IL-6 dramatisch stijgt tijdens inspanning, en dat het pro- én anti-inflammatoire effekten heeft; één van zijn belangrijkste rollen tijdens inspanning is het bevorderen van de aanmaak en release van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-1Ra en IL-10. Het is duidelijk dat elke interferentie met deze systemen tijdens acute inspanning zal resulteren in een daling van de inspanningscapaciteit en een slecht herstel na inspanning. Daarenboven kan IL-6, samen met meerdere andere factoren, tijdens inspanning de bloed-hersen-barrière overschrijden; wat resulteert in hyperalgesie [verhoogde gevoeligheid voor pijn], verhoogd vermoeidheid-gevoel, meer depressieve gevoelens, een verminderd concentratie-vermogen en een verminderde inspanningscapaciteit – allemaal symptomen gelijkaardig aan deze ervaren bij CVS.

Desondanks werd bij eerder werk gevonden dat IL-6 concentraties in de circulatie niet gestegen zijn bij CVS-patiënten in rust [Sorensen et al. 2003: ‘Complement activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome’; zie: ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’]. Bovendien zijn er geen studies die IL-6 waarden hebben gemeten bij CVS-patiënten tijdens inspanning. Verder zijn er, naar ons weten, ook geen studies die de waarden aan IL-6 receptoren bij CVS-patiënten hebben gemeten. Over het algemeen signaliseert IL-6 via membraan-gebonden IL-6 receptoren (IL-6R en gp130) en terwijl gp130 overvloedig tot expressie komt, blijft IL-6R expressie beperkt tot hepatocyten [de funktionele cellen waaruit de lever is opgebouwd], leukocyten en adipocyten [vet-cellen]. Oplosbare IL-6 receptoren, sIL-6R en sgp130, bestaan en reguleren IL-6 signaliserng, in het bijzonder in weefsels zonder IL-6R. In het kort: de vorming van een IL-6/sIL-6R complex versterkt IL-6 signalisering, ‘transignaling’ genaamd, terwijl de toevoeging van sgp130 eigenlijk het IL-6/sIL-6R complex inhibeert. Een voorbeeld van de betrokkenheid van deze of receptoren in de pathologie van chronische ziekten kan worden gezien bij juveniele reumatoïde arthritis, waar verhogingen van het IL-6/sIL-6R complex geïmpliceerd zijn in de pathologie van deze aandoening, die symptomen heeft die gelijkaardig zijn met CVS. Eerder werk heeft ook aangetoond dat het blokkeren van sIL-6R effektief is voor het verminderen van vermoeidheid geassocieerd met de ziekte van Castleman [goedaardige groei van lymfeklieren] en als verschillen in IL-6 receptoren bestaan bij CVS-patiënten, dan zou een dergelijke behandeling de chronsiche vermoeidheid waaronder ze lijden kunnen verlichten.

Het doel van de huidige studie is, gebruikmakend van een inspanningsmodel dat de metabole belasting van CVS-patiënten en gezonde controles vergelijkt, de niveaus van IL-6, sIL-6R, sgp130 en F2-isoprostanen bij rust en in respons op inspanning te onderzoeken. We stellen dat IL-6, sIL-6R en F2-isoprostaan verhoogd zullen zijn bij CVS- patiënten in rust en tijdens inspanning , terwijl sgp130 niet zal verschillen.

Methoden

Individuen

33 CVS en 33 gezonde controle deelnmers gematcht voor leeftijd, gslacht en BMI (20 vrouwen en 13 mannen in elke groep) voor de studie in rust; zes mannelijke CVS-patiënten en zes gezonde mannelijke controles gematcht voor leeftijd, voor het inspanning-gedeelte. CVS-patiënten kregen de diagnose volgens de ‘US Centres for Disease Control and Prevention criteria for CFS’ (Fukuda et al. 1994). Controle-individuen waren sedentair en – zoals bij de CVS-patiënten – deden niet aan regelmatige formele training. […]

Studie bij Inspanning

[…]

Studie bij Rust

[…]

Metingen

[…]

Resultaten

[…]

Bespreking

Dit onderzoek is de enige studie die naar de effekten peilt van een gestandardiseerde sub-maximale inspanningsbelasting op de respons van IL-6, zijn oplosbare receptoren en F2-isoprostanen bij patiënten met de diagnose van CVS. Bij deze patiënten waren er geen verschillen qua cardiorespiratoire parameters en inspanningscapaciteit, of IL-6 en zijn receptoren in de circulatie, in rust of tijdens inspanning. Terwijl eerdere studies IL-6 waarden hebben onderzocht bij kleine groepjes CVS-patiënten, is de huidige studie verder de eerste om IL-6 én sIL-6R te meten in een grote rustende patiënten-groep. In dit deel van het onderzoek hebben we aangetoond dat er geen verschillen qua IL-6 noch zijn oplosbare receptoren zijn in rust; wat bewijst dat ‘transignaling’ wellicht niet betrokken is bij de pathologie van deze aandoening. De huidige data bevestigden ook de verhoogde waarden van F2-isoprostanen bij rustende CVS-patiënten eerder werk en toonden aan dat deze verschillen blijven tijdens inspanning.

CVS gaat samen met ernstige vermoeidheid en post-exertionele malaise maar desondanks hebben weinig studies in detail de prestaties en cardiorespiratoire parameters in deze patiënten-groep onderzocht. Dit onderzoek heft aangetoond dat in onze groep patiënten er geen verschillen waren in VO2max, kracht-output bij VO2max, bloed-lactaat bij VO2max, RPE [rating of perceived exertion; schaal die de subjectieve perceptie van een persoon’s inspanning beschrijft] of RER [respiratory exchange ratio; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust, kan groter dan 1 worden bij intense inspanning] bij LT of VO2max tijdens een oplopende inspanning-test. Het enige geobserveerde verschil was een lagere kracht-output bij LT in de CVS-groep, hoewel de LT bij hetzelfde percentage VO2max viel. Niettegenstaande enkele auteurs het bestaan van de LT betwisten, heeft recent werk zijn belang  voor het bepalen van inspanningscapaciteit, voor het afbakenen van inspanningsintensiteit en bij prognostische evaluatie beklemtoond. Het is om die reden dat we de belasting voor de deelnemers in verhouding met de LT kozen. De huidige bevindingen komen overéén met eerdere studies die tonen dat er geen cardiorespiratoire stoornis is bij CVS-patiënten [zie eerder: Jammes et al. 2005] hoewel een lagere VO2max ook werd geobserveerd door De Becker et al. Bij deze was het echter onduidelijk of de deelnemers waren gematcht voor BMI en lichaamsvet, wat de verschillen zou kunnen verklaren.

Ons onderzoek heeft ook aangetoond dat de tijd tot uitputting tijdens sub-maximale inspanning dezelfde is bij CVS-patiënten en gezonde controles, wat benadrukt dat het belangrijkste vermoeiend effekt van inspanning in de herstel-periode ligt, zoals aangetoond door Paul et al. [Paul L, Wood L, Behan WMH, Maclaren WM. ‘Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome’. Eur J Neurol 1999: 6: 63-69]. Gedurende de experimentele periode (inclusief de herstel-periode), waren er geen verschillen tussen de groepen qua concentraties glycerol en glucose, een schatting voor koolhydraten/vet-metabolisme tijdesn inspanning. Dit suggereert dat de beschikbaarheid van glucose en lipolyse [afbraak van vet opgeslagen in vet-cellen] niet zijn aangetast bij CVS-patiënten en geen factoren zijn die bijdragen tot de post-exertionele malaise en verergering van symptomen na inspanning.

In rust, tijdens inspanning en 24 h na inspanning, noteerden we verhoogde waarden aan F2-isoprostanen bij CVS-patiënten. Dit bevestigt de eerdere bevindingen van of Kennedy et al. [zie eerder] in rust en ondersteunt de verhoogde oxidatieve stress tijdens oplopende inspanning aangetoond door Jammes et al. [zie eerder]. Deze beide onderzoeken vonden ook verbanden tussen het niveau aan oxidatieve stress en CVS-symptomen én spier-dysfunktie, een bevinding die niet wordt ondersteund door de data hier, aangezien er geen verschillen waren qua prestatie. Daarom is, niettegenstaande deze merker voor oxidatieve stress verhoogd is bij CVS-patiënten, verder onderzoek nodig om de precieze rol van ROS in de pathologie van CVS te bevestigen.

Hoewel vroeger werk heeft aangetoond dat ROS de aanmaak van IL-6 stimuleert, heeft het huidig onderzoek gevonden dat IL-6 waarden niet verschillend zijn bij CFS-patiënten in rust, direct na inspanning of 24 h na inspanning. Dit kan de verschillen benadrukken in de respons van mensen op een verhoging in ROS en deze die wordt gezien wanneer myotubes [primitieve spiercellen of myoblasten versmelten onderling ter vorming van ‘myotubes’; deze vormen zich om tot ‘myofibrillen’ door de synthese van actine en myosine] aan ROS worden blootgesteld. Niettegenstaande eerder werk heeft aangetoond dat supplementering met anti-oxidanten (Vitaminen A, C, E, allopurinol en N-acetylcysteine) de cytokine-respons op inspanning vermindert, heeft recent werk getoond dat tijdens inspanning TBARS sneller stijgen dan de cytokinen [zie: ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’]; wat er op wijst dat er geen link zou kunnen zijn tussen ROS en cytokine-produktie tijdens inspanning bij mensen. Verder werk is duidelijk vereist om de relatie tussen ROS en cytokinen tijdens inspanning te onderzoeken.

Er is wat discussie geweest betreffende het feit of IL-6 als een pro- of een anti-inflammatoir cytokine werkt. Van chronische verhogingen van IL-6 is goed geweten dat ze betrokken zijn bij de etiologie van vele chronische ziekte-processen en dat ze resulteren in een verhoogd mortaliteit-risico. In dit opzicht zouden chronische verhogingen in IL-6 duidelijk niet wenselijk zijn bij CVS. Aan de andere kant hand is gebleken dat IL-6 ‘knock-out’ [Techniek uit de genetica om de funktie van een gen te achterhalen. Hierbij wordt het bestaande gen vervangen door een versie van het gen met deleties.] muizen obesitas en ongunstige bloed-profielen ontwikkelen. Verder werk suggereerde dat IL-6 ook verantwoordelijk is voor de anti-inflammatoire effekten van inspanning, aangezien het de TNF-α produktie inhibeert en de cascade van anti-inflammatoire cytokinen triggert. Van uitzonderlijk belang bij CVS is echter de bevinding dat infusie van IL-6 tijdens inspanning resulteert in meer vermoeidheid en gereduceerde inspanningscapaciteit, en dus zou elke stijging in de IL-6 respons op inspanning nadelig kunnen zijn.

Het verschijnen van IL-6 in de bloedsomloop tijdens inspanning is afhankelijk van de intensiteit en de duur van de inspanning bij gezonde vrijwilligers, met een piek onmiddellijk na inspanning. Dit patroon lijkt ook stand te houden bij CVS-patiënten, waar IL-6 waarden gelijkaardig waren met die van gezonde controles die arbeid hadden geleverd van dezelfde intensiteit en duur. Verder wijst de huidige bevinding, dat sIL-6R én sgp130 niet werden beïnvloed door inspanning en dat ze op geen enkel moment verschillend waren bij CVS, er op dat, in tegenstelling tot vele andere chronische ziekten, gewijzigde ‘transignaling’ niet betrokken is in de pathologie van CVS. Dit onderzoek ondersteunt daarom eerder werk dat gelijkaardige IL-6 waarden in rust heeft gevonden en sluit voor de eerste keer de mogelijke betrokkenheid van de oplosbare IL-6 receptoren bij CVS uit.

In deze huidige studie namen slechts zes CVS-patiënten en gematchte controles deel aan de inspanningstest, wat misschien niet volstaat om kleine in de IL-6 respons op inspanning te ontdekken. Nadat zes CVS-patiënten het belangrijkste experimenteel deel hadden afgewerkt, bleek de verandering qua IL-6 en zijn receptoren echter gelijk in rust en bij inspanning, en daarom zou een eventueel aanwezig verschil al in rust te zien moeten geweest zijn. Om die reden werden de waarden van IL-6 en zijn receptoren onderzocht in een grotere rustende groep om te vermijden dat meer CVS-patiënten de stress van de inspanning moesten ondergaan. Het is mogelijk dat omwille van het feit dat bloedstalen slechts op drie tijdstippen werden genomen, pieken werden gemist. Tijdens oplopende inspanning bleken cytokine en TBARS-expressie in eerdere studies te pieken tussen de 10 en 30 min. na inspanning. Gebruikmaken van evenwichtige inspanning zoals bij de huidige studie, zou het nemen van meerdere stalen misschien bijkomende informatie opleveren. De staalnamen onmiddellijk na inspanning en na 24 h werden gekozen omdat is aangetoond dat IL-6 piekt direct of kort na het beëindigen van de inspanning – het punt waar in de huidige studie de vermoeidheid intreedt – en omdat geweten is dat de malaise verbonden met CVS plaatsvindt de dag na de inspanning.

Tot besluit: het huidig onderzoek heft aangetoond dat er geen verschillen zijn in IL-6, sIL-6R en sgp130 bij CVS- patiënten in rust of tijdens inspanning. Anderzijds waren F2-isopoprostaan waarden gestegen in rust bij CVS en deze verschillen bleven tijdens en na inspanning.

Perspektieven

Er werd hier aangetoond dat patiënten met CVS geen gestoorde oxidatieve capaciteit [QO2 = maat voor de maximale capaciteit om zuurstof te gebruiken, uitgedrukt in µl verbruikt zuurstof per gram spier per uur; factoren die dit beïnvloeden: de aktiviteit aan oxidatieve enzymen, het vezel-type en de beschikbaarheid aan zuurstof] hebben. Deze bevindingen komen overéén met die van Jammes et al. [zie ‘Oxidatieve Stress’: Jammes et al. noteerden: “Bij CVS-patiënten verschilde de relatie stijgingsgraad van VO2 versus inspanningsvolume niet van controle-individuen…” maar besluiten wel: “De respons van CVS-patiënten op toenemende inspanning gaat gepaard met een verlengde en verhoogde oxidatieve stress…”] en we hebben deze uitgebreid door aan te tonen dat er ook geen stoornis in de inspanningscapaciteit bij een gestandaardiseerde aërobe inspanningstest is. [zoals aangegeven in de inleiding waren de resultaten daaromtrent tot nu toe niet overtuigend; zie ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS’: “na inspanning … oxidatieve capaciteit … significant verminderd bij CVS-patiënten … geen verdere veranderingen gezien tijdens de periode na inspanning…”] Samen met de bevindingen van Paul et al. [zie eerder], ondersteunt dit de stelling dat het grootste deel van het probleem met inspanning voorkomt in de herstel-periode. Eerder werk heeft aangetoond dat de F2-isoprostanen waarden verhoogd zijn bij CVS-patiënten in rust en het huidig onderzoek heeft deze bevindingen verruimd door te tonen dat de stijging blijft tijdens inspanning en in de herstel-periode. In tegenstelling bleek het IL-6 signalisering-systeem (IL-6, sIL-6R en sgp130) niet verschillend bij CVS-patiënten in rust noch tijdens inspanning. Dit cytokine-systeem bleek eerdere betrokken bij de pathologie van vele inflammatoire processen en de ontwikkeling van vermoeidheid [Robson-Ansley PJ, Milander L, Collins M, Noakes TD. ‘Acute interleukin-6 infusion impairs athletic performance in healthy, trained male runners. Can J Appl Physiol 2004: 29: 411-418’; bij gezonde personen dus…].

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: