M.E.(cvs)-wetenschap

juni 1, 2009

TGF-beta – vermoeidheid, neuro-protektie

Filed under: Immunologie,Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 8:39 am
Tags: , , , , , ,

Onder de TGF (‘transforming growth factor’) familie valt een aantal polypeptiden die een rol spelen bij het reguleren van de groei en differentiatie van cellen. De veelvuldig onderzochte TGF-β (drie isotopen: TGF-β1, TGF-β2 en TGF-β3) komt tussen in het aanzetten van cellen tot groei en differentiatie voor vele weefsels in het lichaam. De naam is niet helemaal correct want deze groeifactor zorgt niet altijd voor transformatie en is niet de enige groeifactor die cel-transformatie veroorzaakt. Bovendien heeft het daarnaast nog meer funkties, waaronder voor sommige celtypes zelfs ook remming van groei en differentiatie, bijvoorbeeld bij B-lymfocyten.

TGF-β is een multi-funktioneel cytokine dat in het CZS in verhoogde concentraties aanwezig is bij inflammatie en een belangrijke rol speelt bij de vorming van astrogliose (zie: ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’); daarnaast is het ook betrokken bij apoptose en immunosuppressie. (zie: ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’) We leerden al dat gliale cellen (astrocyten) de belangrijkste bron van TGF-β zijn in de hersenen.

Het heeft hoofdzakelijk een anti-inflammatoire, immuun-onderdrukkende werking Het wordt geproduceerd door mononucleairen/fagocyten en ligt ook opgeslagen in granules van circulerende bloedplaatjes. ‘Transforming growth factor’ (TGF)-β inhibeert sterk de ontwikkeling van Th1 én Th2 cellen, en inhibeert de release van TNF-α.

In de PBMC’s of serum van M.E.(cvs)-patiënten is het verhoogd [Peterson et. al. 1994, Bennett et. al. 1997, Kennedy et. al. 2004]. Deze upregulering zou een poging van het individu kunnen zijn om een over-aktieve of ongepaste immuun-respons te beheersen, of zou kunnen geïnduceerd zijn door pathogenen die de gastheer-respons proberen te overwinnen.

TGF-β staat ook bekend als oorzaak van acuut ziekte-gedrag (zwakte, malaise, lusteloosheid en moeilijkheden qua concentratie) [Dantzer R. Cytokine-induced sickness-behaviour: Where do we stand? Brain Behav Immunol 2001;15:7-24].

Een overzicht van de meeste relevante wetenschappelijke literatuur…

Cytokine. 1991 Jul;3(4):292-8

Altered cytokine release in peripheral blood mononuclear cell cultures from patients with the Chronic Fatigue Syndrome

Chao CC, Janoff EN, Hu SX, Thomas K, Gallagher M, Tsang M, Peterson PK

Department of Medicine, Hennepin County Medical Centre, Minneapolis, MN 55415

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ziekte die geassocieerd is met een reeks immunologische abnormaliteiten. Om potentiële pathogene mechanismen te onderzoeken, evalueerden we serum-waarden en produktie door perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) van geselekteerde cytokinen en immunoglobulinen. De concentraties van bio-aftief ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) in serum waren hoger (P < 0.01) bij patiënten met CVS (290 +/- 46 pg/ml) dan bij controle-individuen (104 +/- 18 pg/ml) maar waarden van de andere cytokinen die werden getest verschilden niet. Lipopolysaccharide-gestimuleerde release [LPS = grote molekulen in het buitenste membraan van bepaalde bakterieën die als endotoxinen werken en een sterke immuun-respons opwekken] van interleukine-1β (IL-1β), IL-6 en tumor necrose factor alfa waren verhoogd (P < 0.05) in PBMC-culturen van patiënten met CVS vergeleken met controle-individuen; verhoogde (P < 0.01) IL-6 afgifte na fytohaemagglutinine [PHA; plantaardige stof met effekten op het cel-metabolisme: het induceert cel-deling (mitogeen), en beïnvloedt het cel-membraan qua transport en doorlaatbaarheid voor proteïnen] werd ook geobserveerd. In tegenstelling daarmee was de TGF-β release in respons op lipopolysaccharide onderdrukt (P < 0.01) in PBMC-culturen van patiënten met CVS. Er werden geen verschillen qua IL-2 en IL-4 of immunoglobuline-produktie vastgesteld. De verhoogde release van inflammatoire cytokinen door gestimuleerde PBMC van patiënten met CVS suggereert dat deze cellen werden aangezet tot een gestegen respons op immune stimuli. Deze data suggereren ook een verband tussen abnormale regulering van TGF-β produktie in vivo en in vitro met de immunologische gevolgen van CVS.

Clin Diagn Lab Immunol. 1994 Mar;1(2):222-6

Effects of mild exercise on cytokines and cerebral blood flow in Chronic Fatigue Syndrome patients

Peterson PK, Sirr SA, Grammith FC, Schenck CH, Pheley AM, Hu S, Chao CC

Department of Medicine, Hennepin County Medical Centre, Minneapolis, MN 54415, USA

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gekarakteriseerd door vermoeidheid die uitgesproken verergerd bij fysieke inspanning. In deze studie hebben we de hypothese getest dat matige inspanning (wandelen 1 mph [1 mile = 1,609 km] gedurende 30 min) abormaliteiten qua serum-cytokine en cerebrale bloed-doorstroming zou kunnen opwekken die van potentieel pathogeen belang zijn bij CVS. Interleukine-1β, interleukine-6 en tumor necrose factor alfa waren niet-detekteerbaar in sera van CVS-patiënten (n = 10) en gezonde controle-individuen (n = 10) voor en na inspanning. In rust waren serum ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) waarden verhoogd in de CVS-groep vergeleken met de controle-groep (287 +/- 18 versus 115 +/- 5 pg/ml, respectievelijk; P < 0.01). Serum TGF-β en abnormale cerebrale bloed-doorstroming, gedetekteerd via ‘single-photon emission-computed tomographic’ [PET] scanning, waren aangescherpt na inspanning in de CVS-groep. Alhoewel deze bevindingen niet significant verschillend waren van deze bij de controle-groep, leek het effekt van inspanning op serum TGF-β en cerebrale bloed-doorstroming vergroot bij de CVS-patiënten. Resultaten van deze studie moedigen toekomstig onderzoek aan naar de interaktie van fysieke inspanning, serum-cytokinen en cerebrale bloed-doorstroming in bij CVS met gebruik van een meer rigoreus inspanning-programma dat wat in deze studie werd gebruikt.

J Clin Immunol. 1997 Mar;17(2):160-6

Elevation of bioactive transforming growth factor-beta in serum from patients with Chronic Fatigue Syndrome

Bennett AL, Chao CC, Hu S, Buchwald D, Fagioli LR, Schur PH, Peterson PK, Komaroff AL

Chronic Fatigue Syndrome Cooperative Research Centre, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA

De concentratie aan bio-aktief ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) werd gemeten in serum van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), gezonde controle-individuen, en patiënten met majeure depressie, systemische lupus erythematosis (SLE) en multipele sclerose (MS) van het ‘relapsing/remitting’ (R/R) [afwisselend herval en symptoom-vrije perioden] én het chronisch progressieve (CP) type. Patiënten met CVS hadden significant hogere waarden bio-aktief TGF-β vergeleken met de andere groepen (P < 0.01). Er werden daarenboven geen significante verschillen gevonden tussen de gezonde controle-individuen en de ziekte-vergelijkingsgroepen. De bevinding dat TGF-β significant verhoogd is bij patiënten met CVS ondersteunt de bevindingen van twee eerdere studies waarbij kleinere aantallen of CVS-patiënten werden onderzocht. We besluiten dat TGF-β waarden significant hoger waren bij CVS-patiënten vergeleken met patiënten met verscheidene ziekten die gepaard gaan met immunologische abnormaliteiten en/of pathologische vermoeidheid. Deze bevindingen doen interessante vragen rijzen omtrent de mogelijke rol van TGF-β bij de pathogenese van CVS.

Naast deze studies van Peterson et al., Bennett et al. waar verhogingen in ‘transforming growth factor’ werden gerapporteerd, waren er een paar die normale waarden meldden: een ‘case-control’ studie door Reeves et al. (Immune responses associated with Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. J. Infect. Dis. 1997; 175:136-141) en één van de groep ‘Bleijenberg’ uit Nijmegen (‘Lymphocyte-subsets, apoptosis and cytokines in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J. Infect. Dis. 1996; 173:460-463), die wel eens een niet zo strikte CVS-definitie gebruiken…

Later kwamen nog meer rapporteringen van gestegen TGF-β bij CVS:

White et al. (2004) observeerden zelfs verhoogde concentraties aan ‘transforming growth factor’ β bij (negen) CVS-patiënten nadat deze voor hun piloot-studie (‘Immunological changes after both exercise and activity in Chronic Fatigue Syndrome’) de trip van thuis naar het ziekenhuis maakten; dit bleef ook zo na een inspanningstest. Ze noemden de verhoogde afgifte van dit anti-inflammatoir cytokine tijdens een normale aktivitet “onverwacht” en stelden ook dat het mogelijks klinisch betekenisvol kan zijn. Het team van White en Pinching noteerde ook dat “veranderd cytokine-evenwicht…de drempel kan aanpassen waarbij cytokine-release gebeurt bij inspanning of aktiviteit, waarbij een vicieuze cirkel ontstaat. Deze processen zouden kunnen bijdragen tot de post-exertionele malaise, spierpijn en centrale vermoeidheid die CVS karakteriseren”. De (preliminaire) data suggereren in elk geval dat ‘gewone’ aktiviteit (m.n. opstaan een zekere afstand reizen) al een anti-inflammatoire release van TGF-β kan induceren bij CVS. (JCFS, 12, 2, 51-66)

J Clin Pathol. 2004 Aug;57(8):891-3

Increased neutrophil apoptosis in Chronic Fatigue Syndrome

Kennedy G, Spence V, Underwood C, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

Zie: ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS: […] Patiënten met CVS hadden ook gestegen concentraties aan aktief TGF-β1 (p < 0.005). […]

***************

TGF-β aktiviteit in de hersenen blijkt tevens betrokken te zijn bij (bescherming tegen) neuro-degeneratie.

Neurobiol Dis. 2001 Aug;8(4):636-46

Involvement of GDNF in neuronal protection against 6-OHDA-induced parkinsonism following intracerebral transplantation of fetal kidney tissues in adult rats

Borlongan CV, Zhou FC, Hayashi T, Su TP, Hoffer BJ, Wang Y

Cellular Neurobiology Branch, National Institute on Drug Abuse, Baltimore, Maryland 21224, USA

Exogene toepassing van proteïnen van de ‘transforming growth factor’-beta (TGF-β) familie, inclusief ‘glial cell line-derived neurotrophic factor’ (GDNF) [klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert], neurturine [neurotrofe factor van de GDNF-familie die beschadigde en afstervende hersencellen kan herstellen], activine [behoort tot de TGF-β super-famile] en ‘bone morphogenetic proteins’ [subgroep van de TGF-groep (BMP’s)], bleek neuronen te beschermen in vele modellen van neurologische aandoeningen. Het vinden van een weefsel-bron die een verscheidenheid van deze proteïnen bevat, kan optimale gunstige gevolgen bevorderen voor behandeling van neurodegeneratieve ziekten. Omdat foetale nieren vele TGF-β trofische factoren tot expressie brengen, transplanteerden we deze direct in de substantia nigra [deel van de hersenen dat bij mensen met de ziekte van Parkinson’s] na een éénzijdig 6-hydroxydopamine letsel [neurotoxine dat symptomen opwekt vegelijkbaar met Parkinson’s]. We vonden dat dieren die foetaal nier-weefsel transplanten kregen (1) significant verminderd hemi-parkinsoniaans asymmetrisch gedrag vertoonden, (2) een bijna normale tyrosine-hydroxylase immuno-reaktiviteit in de beschadigde nigra en striatum hadden, (3) K+-geïnduceerde dopamine-release in het beschadigd striatum behielden en (4) hoge waarden aan GDNF-proteïne in het transplant vertoonden. [m.a.w. de Parkinson-symptomen verdwenen] In tegenstelling vertoonden dieren met het letsel die transplanten van volwassen nier-weefsel ontvingen, significante gedragsmatige stoornissen, dopaminerge depletie, gereduceerde K+-gemedieerde striatale dopamine-release en lage waarden aan GDNF-proteïne in de transplanten. Deze studie suggereert dat transplantatie van foetaal nier-weefsel het nigrostriatale dopaminerge systeem kan beschermen tegen een door een neurotoxine geïnduceerd parkinsonisme, waarschijnlijk via de synergistische afgifte van GDNF en meerdere andere neurotrofische factoren.

Cell Transplant. 2005;14(1):1-9

Transplantation of foetal kidney cells: neuroprotection and neuroregeneration

Chiang YH, Borlongan CV, Zhou FC, Hoffer BJ, Wang Y

Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Centre, Taiwan

Van verscheidene trofische factoren van de ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) superfamilie werd gemeld dat ze neuro-protektieve en neuro-regeneratieve effekten hebben. Intracerebrale toediening van ‘glial cell line-derived neurotrophic factor’ (GDNF) of ‘bone morphogenetic proteins’ (BMPs), allebei leden van de TGF-β familie, verminderen letstels door ischemie of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in de hersenen van volwassen ratten. Omdat BMPs en GDNF sterk tot expressie komen in foetale nier-cellen, zou transplantatie van foetaal nier-weefsel kunnen dienen als een cellulair reservoir voor dergelijke molekulen en bescherming kunnen bieden tegen neuronaal letsel geïnduceerd door ischemie, neurotoxinen of reaktieve zuurstof molekulen. In dit overzicht, bespreken we pre-klinisch bewijs voor de doeltreffendheid van transplantatie van foetale nier-cellen in modellen van neuro-protektie en neuro-regeneratie.

***************

Psychiatry Res. 2005 Mar 30;134(1):101-4

Cytokine production and modulation: comparison of patients with Chronic Fatigue Syndrome and normal controls

Tomoda A, Joudoi T, Rabab el-M, Matsumoto T, Park TH, Miike T

Department of Child Development, School of Medicine, Kumamoto University, Kumamoto, Japan

We bestudeerden de cytokine-produktie bij 15 patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en 23 controles. Perifeer bloed mononucleaire cellen van CVS-patiënten werden gecultiveerd met lipopolysaccharide of fytohaemagglutinine. Cytokine-concentraties werden gemeten via enzymatische immuno-assays in de culturen. CVS-patiënten vertoonden significant lagere mRNA waarden en ‘transforming growth factor’ beta-1 (TGF-β1) produktie. Cytokine-ontregeling beïnvloedt de pathogenese van CVS. TGF-β1 zou kunnen bijdragen tot de behandeling omdat het de inflammatoire karakteristieken van CVS beïnvloedt.

[Het resultaat van deze studie bleek een significant onderdrukte produktie van TGF-β1 in LPS-gestimuleerde PMBC’s van CVS-patiënten te zijn, hoewel eerdere studies verhoogde serum-waarden van TGF-β1 of hogere aantallen TGF-β1 positieve bij CVS-patiënten werden vastgesteld. Deze tegenstrijdigheden zouden het resultaat kunnen zijn van verschillen qua experimentele benadering. Discrepanties tussen data betreffende cytokine-concentraties geproduceerd in vitro door gecultiveerde PBMC’s en in vivo gemeten in het bloed komen dikwijls voor.

De auteurs concluderen dat TGF-β1 beschouwd kan worden als een indicator voor verbetering van de toestand van CVS-patiënten. TGF-β1 zou, als multi-funktioneel anti-inflammatoir cytokine, betrokken kunnen zijn bij immuun-funkties; gebreken betreffende dit cytokine zouden bij CVS kunnen bijdragen tot inflammatie.]

***************

Naast zijn inhiberende effekten op Th1 en Th2 cellen (anti-inflammatoir), werd ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) ook geïdentificeerd als een cytokine dat noodzakelijk is voor ontwikkeling van Th17 (Weaver CT et al.: ‘Transforming growth factor-beta induces development of the Th17 lineage’; Nature. 2006 May 11;441(7090):231-4 * ‘Th17: an effector CD4 T-cell lineage with regulatory T-cell ties’; Immunity. 2006 Jun;24(6):677-88). Th17 heeft ook een pro-inflammatoire werking via IL-6 en IL-23. TGF-β lijkt dus op het kruispunt te staan en te kunnen kiezen voor een anti- of pro-inflammatoir mechanisme (G.E. Katsifis: ‘Imbalance Between Pro- and Anti-Inflammatory Roles of TGF-β in Sjögren’s Syndrome’; American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting 2006: “Onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire krachten kunnen auto-immuniteit bestendigen.”). De normale anti-inflammatoire effekten van TGF-β blijken onder bepaalde omstandigheden (ernstige acute inflammatie) tevens onvoldoende te zijn en daarbij speelt oxidatieve stress (via NF-κB) een rol (Xiao YQ, Freire-de-Lima CG, Janssen WJ, Morimoto K, Lyu D, Bratton DL, Henson PM: ‘Oxidants selectively reverse TGF-β suppression of pro-inflammatory mediator production’; J Immunol 2006, vol.176, 2, 1209-1217)! Het teniet toen van het door TGF-β gemedieerd inhiberend effekt op de produktie van pro-inflammatoire mediatoren door oxidatieve stress lijkt volgens hen ook onafhankelijk te zijn van het type cel en stimulus

Het is duidelijk dat TGF-β een complex gegeven is bij M.E.(cvs)… Sommigen spreken van een “klaarblijkelijk selektieve ineffektiviteit van TGF-β als an anti-inflammatoir cytokine”.

Trends Immunol. 2006 Aug;27(8):358-61

TGF-beta-1, a ‘Jack of all trades’: the link with pro-inflammatory IL-17-producing T-cells

Veldhoen M, Stockinger B

Division of Molecular Immunology, MRC National Institute for Medical Research, London NW7 1AA, UK

‘Transforming growth factor’ (TGF) beta wordt over het algemeen beschouwd als een anti-inflammatoir cytokine, een standpunt dat duidelijk niet overeenkomt met de beschrijving van de rol voor TGF-β1 bij de differentiatie van T-helper (Th)17 cellen – een nieuwe, sterk inflammatoire T-cel subset die interleukine (IL)-17 produceert. Deze bevindingen bevestigen echter vroegere studies, van vóór de ontdekking van Th17-cellen, die een schijnbaar paradoxale pro-inflammatoire rol voor TGF-β beschreven. In dit artikel stellen we voor dat de toediening van neutraliserende anti-TGF-beta antilichamen, in doelwitten van chronische inflammatie, ziekte zou verbeteren of opheffen omdat dit de differentiatie van Th17-cellen zou beperken. In tegenstelling hiermee zouden gelijkaardige interventies op mucosa [slijmvliezen], waar Th17-cellen een beschermende rol lijken te hebben, ziekte in experimentele modellen van colitis [ontsteking van de dikke darm] kunnen verergeren. Een overmatige produktie van Th17-cellen -cellen in respons op infektie of trauma zou kunnen resulteren in lekkage in perifere weefsels en een auto-immune pathologie veroorzaken.

***************

Op de ‘9th International IACFS/M.E. Research and Clinical Conference’ (Reno, Nevada, USA; March 2009) rapporteerde dr Ritchie Shoemaker een associatie te hebben gevonden tussen verhoogde auto-immune abnormaliteiten en gestegen TGF-β bij kinderen (8-17 jaar) met duidelijk geïdentificeerde CVS. Losartan, een angiotensine-II type 1 receptor (AT1) blokker die wordt gebruikt bij de behandeling van hypertensie, zou TGF-β verlagen en dit wellicht door een werking op Th17-cellen die op hun beurt Treg cellen beïnvloeden. Losartan zou een rol kunnen spelen bij de abormaliteiten van het aangeboren immuunsysteem.

Henson et al. (zie hoger) stelden dat omwille van de talrijke homeostatische funkties van of TGF-β, het blokkeren van TGF-β signalisering ernstige nadelige gevolgen zou kunnen hebben. Anderzijds zou specifieke inhibitie inhibitie van bepaalde signalisering-mechansimen de fibrotische responsen [fibrose = overmatige vorming van bindweefsel] kunnen voorkomen terwijl de anti-inflammatoire effekten van TGF-β onveranderd blijven. Het mag echter duidelijk zijn dat een dergelijk specifiek ingrijpen heel erg moeilijk zal zijn daar TGF-β op een kruispunt van meerdere mechanismen staat en verschillende uitwerkingen kan hebben op ander celtypes…

TGF-β signalisering kan ook worden voorkomen door TGF-β antagonisten zoals TGF-β neutraliserend antilichaam. Hieromtrent bekijken we ook het werk van de groep rond Prof. Inoue uit Japan…

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: