M.E.(cvs)-wetenschap

mei 10, 2009

Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 2:38 pm
Tags: , , , , ,

Dieper ingaand op het werk van Rönnbäck & Hansson volgt hier een hypothese die mentale vermoeidheid (ook, maar niet uitsluitend, bij M.E./cvs) zou kunnen verklaren…

Journal of Neuroinflammation 2004, 1:22

Hypothese

Over de mogelijke rol van glutamaat-transport bij mentale vermoeidheid

Lars Rönnbäck en Elisabeth Hansson

Institute of Clinical Neuroscience, Göteborg University, Göteborg, Sweden

Samenvatting

[zie ‘Gliale Cellen, Astrocyten & M.E.’]

Achtergrond

Mentale vermoeidheid met verminderde capaciteit qua aandacht, concentratie en leren, zowel als daaropvolgende stoornissen van het korte-termijn geheugen, is een courant symptoom in ziekten met algemene of fragmentarische neuro-inflammatie, zoals Multipele Sclerose (MS), en neurodegeneratieve ziekten, zoals Alzheimer’s en Parkinson’s. De mentale vermoeidheid verschijnt dikwijls voorafgaandelijk aan andere, meer opvallende mentale, cognitieve of fysieke symptomen betreffende het zenuwstelsel bij deze ziekten. Mentale vermoeidheid is ook gebruikelijk tijdens de revalidatie na meningitis of encefalitis (post-infektueuze mentale vermoeidheid), beroerte of hersen-trauma (post-traumatische mentale vermoeidheid); en bijzonder lastig wanneer de belangrijkste neurologische symptomen zijn verdwenen en de patient terug onderweg is naar werk. Volgens de ‘International Classification of Diseases, 10th revision’ (ICD-10), valt mentale vermoeidheid onder de diagnosen ‘milde cognitieve stoornis’ of ‘neurasthenie’ en volgens de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition’, wordt mentale vermoeidheid opgenomen in de groep van ‘milde neurocognitieve stoornissen. Volgens de diagnostische klassificatie door Lindqvist en Malmgren [8], is mentale vermoeidheid één van de symptomen van het ‘astheno-emotioneel syndroom’.

Hoewel mentale vermoeidheid niet exact hetzelfde is als depressie (waarbij de patient het gevoel heeft niet in staat te zijn iets te ondernemen), zijn er overlappingen en beide aandoeningen manifesteren zich gedragsmatig (bv. verminderde motivatie) […]. Zelfs het ‘ziekte-gedrag [geïnduceerd door cytokinen] heeft een vermoeidheid-component. Mentale vermoeidheid is ook prominent na slaap-deprivatie. Naast de vermoeidheid zelf, lijdt de patient met mentale vermoeidheid dikwijls aan overgevoeligheid voor geluid en licht, prikkelbaarheid, emotionele labiliteit, stress-intolerantie en hoofdpijn.

Mentale vermoeidheid manifesteert zich als een verminderd vermogen om informatie op te nemen en te verwerken. De mentale uitputting wordt uitgesproken als cognitieve taken langer moeten worden volgehouden zonder pauzes (cognitieve belasting). Dikwijls zijn de symptomen afwezig of mild in een ontspannen en stress-vrije omgeving. Om de mogelijke cellulaire neurobiologie van mental vermoeidheid te exploreren, beginnen we met te kijken naar enkele componenten die belangrijk zijn voor informatie-opname en -verwerking in het centraal zenuwstelsel, namelijk glutamaat neurotransmissie, en focussen we op de verwijdering van extracellulair glutamaat ([Glu]ec).

Glutamaat neurotransmissie is onontbeerlijk voor informatie-opname

en -verwerking in het centraal zenuwstelsel

Glutamaat-overdracht is ook cruciaal bij de vorming van ‘long-term potential’ (LTP), de cellulaire component bij geheugen-vorming [zie ‘Chronische Microglia Aktivatie’ & ‘CVS en het zenuwstelsel’].

In de hersenen moet de [Glu]ec worden geconserveerd op ongeveer 1-3 µM om een hoge precisie (hoge signaal : achtergrond verhouding) te verzekeren bij normale glutamaat neurotransmissie en ook om excitotoxiciteit van glutamaat op neuronen te vermijden. De verwijdering van glutamaat uit de extracellulaire ruimte wordt bekomen d.m.v. natrium (Na+)-afhankelijke opname-transporters met hoge affiniteit. De glutamaat-aspartaat-transporter (GLAST) en glutamaat-transporter 1 (GLT-1) zijn het meest overvloedig gelokaliseerd op astrocyten die de synapsen van glutamaat-dragende neuronen omgeven. In feite hebben GLAST en GLT-1 verschillende expressie-patronen. GLAST is de belangrijkste transporter vior glutamaat-opname tijdens de ontwikkeling, terwijl expressie van GLT-1 verhoogt met de maturatie van het zenuwstelsel. De expressie van glutamaat-transporter-1 lijkt de vorming en rijping van synapsen en in het bijzonder synaptische aktiviteit te volgen. Zelfs nog meer overtuigend voor de rol van astroglia bij het laag houden van [Glu]ec, is het feit dat werd aangetoond […] dat het verliezen van GLT1 of GLAST een verhoogde [Glu]ec en neurodegeneratie, kenmerkend voor excitotoxiciteit, oplevert, terwijl het verlies van neuronale glutamaat-transporter [Glu]ec niet doet stijgen.

Regulering van astrogliale glutamaat-transporter capaciteit

– rol van pro-inflammatoire cytokinen

Van een groot aantal factoren werd aangetoond dat ze de aktiviteit en expressie van de glutamaat-transporters GLT-1 en GLAST beïnvloeden. Bijvoorbeeld: GLT-1 wordt gestimuleerd via fosforylatie door proteïne-kinase C (PKC), terwijl GLAST wordt geïnhibeerd door PKC […]. De synthese van GLT-1 bleek te worden gestimuleerd door factoren die werken via receptor tyrosine-kinasen [enzymen die een fosfaat-groep aanbrengen op het aminozuur tyrosine van een eiwit] en mechanismen afhankelijk van fosfatidylinositol-3-kinase [PI3K; enzyme dat deel uit maakt van een signaaltransductie-mechanisme dat een cruciale rol speelt in de celgroei en -overleving] en de nucleaire transcriptie-factor NFκB. Eén mechanisme voor regulatie van GLT-1 is verbonden met de vorming van cysteïne-bruggen [cysteïne is een aminozuur met een atoom zwavel; het kan als anti-oxidant fungeren]. […] Oxidatieve molekulen zoals waterstof-peroxide kunnen vlot de funktionele sulfhydryl-groepen van of cysteïnen oxideren om disulfide-bruggen te vormen die een inhiberend effekt uitoefenen op glutamaat-transporten. Voorbeelden van factoren of veranderde omstandigheden die astrogliaal glutamaat-transport schaden, zijn arachidon-zuur, melkzuur, cytokinen, en leukotrienen, stikstof-oxide (NO), ß-amyloid proteïne, peroxynitraat en glucocorticoïden De veranderde condities kunnen verstoord energie-metabolisme met verlaging van adenosine-trifosfaat (ATP) of van pH zijn. Opmerkelijk is de bevinding dat vele van deze substanties of condities ook astrogliale ‘gap-junction’ [eiwitkanalen die het cytoplasma van naburige cellen met elkaar verbinden, waardoor ionen – K+ en Cl – en ‘boodschapper-molekulen’ – zoals Ca2+, cAMP en cGMP – kunnen stromen] communicatie verminderen en zelfs de bloed-hersen-barrière (BBB) desintegreren, waardoor de astrogliale ondersteuning van de glutamaat neurotransmissie wordt geschaad [Hansson E, Rönnbäck L: Altered neuronal-glial signaling in glutamatergic transmission as a unifying mechanism in chronic pain and mental fatigue. Neurochem Res 2004, 29:989-996].

De pro-inflammatore cytokinen tumor necrose factor-α (TNF-α), interleukine (IL)-1ß en IL-6 staan reeds lang bekend voor het schaden van astrogliale glutamaat-opname, zelfs al worden de mechanismen niet volledig begrepen. De inhiberende werking van TNF-α werd reeds in de jaren 1990 vastgesteld, toen werd aangetoond dat TNF-α astrogliale glutamaat-opname inhibeert. Hu et al. rapporteerden een dosis-afhankelijke inhibitie van glutamaat-opname door astrocyten via een mechanisme waarbij stikstof oxide is betrokken. Een studie door Liao en Chen toonde dat TNF-α door glutamaat gemedieerde oxidatieve stress versterkt, wat resulteert in een daling van glutamaat-transporter aktiviteit. Wang et al. toonden een gereduceerde expressie van GLT-1 en GLAST, en ook een gestoord glutamaat-transport in menselijke primaire astrocyten door TNF-α. Er werd ook gesuggereerd dat nucleaire factor NFκB betrokken is bij deze regulering. Zelfs IL-1ß en IL-6 bleken betrokken bij storingen van de astrogliale glutamaat-opname via oxidatieve stress of NO.

Zelfs deregulering van de bloed-hersen-barrière wordt gezien in een vroeg stadium bij neuro-inflammatie en dit loopt parallel met de release van pro-inflammatoire cytokinen. Mechanismen voor verstoring van de BBB bij neuro-inflammatie worden nog niet helemaal begrepen maar er schijnen directe effekten van cytokinen op endotheliale regulatie van de BBB-componenten bij betrokken te zijn. Blootstelling van het endothelium aan TNF-α verbreekt de BBB door het desorganiseren van cel-cel verbindingen. Tevens werd aangetoond dat TNF-α calcium- (Ca2+) signalisering tussen endotheliale cellen van de barrière onderdrukt door het reduceren van gap-junction koppeling en het inhiberen van ATP-afgifte.

Zou glutamaat neurotransmissie dynamisch geregeld

kunnen worden door extracellulair glutamaat?

Zoals eerder vermeld: reeds wanneer de [Glu]ec ca. 3-5 µM overschrijdt; wordt de efficiëntie van de glutamaat-signalisering beschouwd als zijnde gereduceerd. Er is verlengde aktivatie van post-synaptische en aanliggende gliale receptoren, met een verminderde precisie (gedaalde signaal-ruis verhouding) in de glutamaat-transmissie. Ten gevolge daarvan zal de informatie die het brein binnenkomt minder duidelijk zijn. Daarenboven zou aktivatie van astrogliale netwerken, met inductie van Ca2+-oscillaties, binnenin én tussen de gap-junction gekoppelde astrogliale syncytia [syncytium = toestand waarin cytoplasma en nuclei van verschillende cellen, na versmelten van de individuele plasmamembranen tot één gemeenschappelijke, samen voorkomen], en met daaropvolgende astrogliale glutamaat-release het exciteerbaarheid-niveau in naburige neuronale circuits kunnen doen stijgen. Het algemeen resultaat kan zijn dat meer en grotere neuronale circuits zouden worden geaktiveerd na verloop van tijd. Deze conclusie wordt verder ondersteund door studies die aantonen dat inhibitie van GLT-1 neurotransmissie in de hippocampus zou kunnen vergemakkelijken en kunnen leiden tot verhoogde neuronale exciteerbaarheid […].

Verhoogd [Glu]ec zou ook leiden tot zwelling van astrogliale cellen, resulterend in een daling van het volume van de extracellulaire ruimte, en plaatselijk verder gedaald [Glu]ec [o.a. Hansson E: Metabotropic glutamate receptor activation induces astroglial swelling. J Biol Chem 1994, 269:21955-21961]. De astrogliale zwelling zou leiden tot relatieve depolarisatie van het astrogliaal cel-membraan, met een verdere daling van de capaciteit van de astrogliale glutamaat-opname en daarenboven een gedaalde capaciteit van de astrocyten om [K+]ec te verwijderen. Zelfs matig verhoogde (tot 8-10 mM) [K+]ec bleken in experimentele systemen glutamaat-release te inhiberen.

Data wijzen op een dynamische fijn-regeling van de glutamaat-transmissie. Eén mechanisme waarbij neuronen prikkel-overdracht regelen, is door het veranderen van het aantal en de samenstelling van glutamaat-receptoren op het post-synaptisch plasma-membraan. Dit werd aangetoond voor de NMDA [N-methyl-D-aspartaat] -receptor in experimentele systemen en zou uiterst belangrijk kunnen zijn voor dynamische processen zoals leren en geheugen. Van groot belang in deze context zijn ook de studies waarbij stimulatie van metabotrope glutamaat-receptoren (mGluR3 en mGluR5) [ionotrope receptoren (iGlu: NMDA, AMPA en kainate receptoren) funktioneren als ion-kanalen; in tegenstelling tot de iGlu receptoren moduleren de mGlu receptoren de neuronale aktiviteit op een wijze die vergelijkbaar is met die van neurotransmitters zoals dopamine en serotonine] de expressie van glutamaat-transporters kritisch en differentieel bleken te moduleren; en zodoende een substraat creëeren voor een ‘fine-tuning’ van de glutamaat neurotransmisse. Zelfs het pro-inflammatoir cytokine IL-1ß zou als een regulator van de glutamaat-transmissie kunnen werken, aangezien werd aangetoond dat dit cytokine glutamaat-afgifte inhibeert en LTP reduceert ten gevolge van de vorming van of reaktieve zuurstof radikalen [ROS].

Verder werd, bij toestanden met gedaalde capaciteit van astrogliale glutamaat-opname, zelfs een verminderde astrogliale glucose-opname en daaropvolgende verminderde toevoer van metabole substraten [‘voedingsstoffen’] aan de neuronen gerapporteerd; en er zou een relatieve energie-insufficiëntie op cellulair niveau in neuronale circuits kunnen zijn. Daarenboven zou glutamaat-afgifte door de pre-synaptische uiteinden kunnen verminderen door factoren zoals een gedaalde glutamine-toevoer aan de neuronen.

Experimentele onderzoeken bij ratten en apen hebben een feedback-lus aangetoond van de linker basale frontale cortex [hersenschors], met een inhiberende invloed, op de locus coeruleus [centrale hoofdkern; betrokken bij de regulatie van emoties, de aktivatie-toestand van de hersenen en het slaap/waak-ritme] in de hersen-stam. Als deze ‘loop’ ook bestaat bij mensen, zou een lichte verhoging van het neuronaal ‘vuren’ [‘overbrengen van signalen’], te wijten aan een lichtjes gestegen [Glu]ec in de basale frontale cortex, kunnen leiden tot een daling van noradrenaline en serotonine (5-HT) -afgifte in de cerebrale cortex; wat ook de glucogenolyse [omzetting van glycogeen (‘energie-voorraad’) in glucose (‘cellulaire brandstof’)] zou doen dalen en tevens de metabole substraten voor corticale neuronen schaden.

Het zou dus kunnen dat glutamaat neurotransmissie wordt gereguleerd door de astrogliale glutamaat-transporter capaciteit te veranderen en zodoende zouden stijgingen van [Glu]ec één factor kunnen zijn die glutamaat-transmissie schaadt.

Pro-inflammatoire cytokinen en neuro-inflammatoire & degeneratieve ziekten,

majeure depressie, ‘ziekte-gedrag’ en slaap-deprivatie

Er is uitgebreide literatuur over inflammatoire respons met microgliale aktivatie en de produktie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1ß en IL-6) bij neuro-inflammatire/infektueuze en neurodegeneratieve ziekten zowel als bij beroerte en trauma. De inflammatoire aktivatie begint vroeg bij sommige neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer’s en Parkinson’s, […] en ook bij neuro-inflammatoire ziekten, meningitis, encefalitis en bij trauma of beroerte.

[…]

Verder zijn pro-inflammatoire cytokinen geaktiveerd bij slaap-ontbering, een toestand waarbij mentale vermoeidheid dikwijls aanzienlijk is.

In toestanden met angst en stress, dikwijls ervaren secundair aan mentale vermoeidheid, werden verhoogde glucocorticoid waarden aangetoond. Interessant is dat werden aangetoond dat langdurige verhogingen aan glucocorticoïden resulteren in de produktie van én TNF-α én IL-1ß.

Zou mentale vermoeidheid het gevolg kunnen zijn

van een dysfunktie in een specifiek hersen-gebied?

Bij de zoektocht naar pathofysiologische correlaten voor vermoeidheid bij MS, toonden Roelcke et al. een gereduceerd glucose-metabolisme in de frontale cortex en basale ganglia [hersenstructuren die betrokken zijn bij de controle van bewegingen] in MS-patiënten met vermoeidheid. Een hypothese door Chaudhuri en Behan [Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci 2000, 179:34-42] focuste op basale ganglia als een deel van de hersenen dat cruciaal is bij mentale vermoeidheid. Bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, dat echter niet hetzelfde is als mentale vermoeidheid, werd ontdekt dat prefrontale en temporale cortexen, anterieure cingulaat en cerebellum gebieden zijn die mogelijks betrokken zijn bij vermoeidheid [Kuratsune H, Yamaguti K, Lindh G, Evengård B, Hagberg G, Matsumura K, Iwase M, Onoe H, Takahashi M, Machii T, Kanakura Y, Kitani T, Langstrom B, Watanabe Y: Brain regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. NeuroImage 2002, 17:1256-1265]. Interessant is dat deze studies ook wezen op een mogelijk verband tussen glutamaat-transmissie en vermoeidheid. []. Tot op heden is er geen bewijs voor betrokkenheid van een specifiek hersen-gebied bij mentale vermoeidheid. In tegendeel: het lijkt er op dat mentale vermoeidheid zou kunnen voortkomen uit stoornissen in verschillende neuronale systemen. We zullen daarom een hypothese voorstellen waarbij de funktionele stoornis bij mentale vermoeidheid op cellulair niveau wordt gekoppeld met de fine-tuning van de glutamaat neurotransmissie.

Mentale vermoeidheid

– een stereotypische reaktie na verstoring van de hersen-funktie

– een hypothese die focust op gestoorde glutamaat neurotransmissie

Het kan zijn dat mentale vermoeidheid een stereotypische reaktie is op verstoring van ‘hogere’ hersen-funkties. Het brein, met zijn miljoenen gespecialiseerde neuronen en ondersteunende glia-cellen, funktioneert als ‘één geheel’ orgaan. Elke verstoring van de hersen-homeostase, waar die ook anatomisch gelokaliseerd is, zou daarom de brein-capaciteit voor informatie-verwerking en, als een gevolg daarvan, informatie-opname verminderen. Eén manier om informatie-opname en -verwerking op cellulair niveau te reduceren, zou kunnen zijn de glutamaat neurotransmissie te schaden door beperking van de gliale ondersteuning en in het bijzonder het doen dalen van de astrogliale capaciteit om [Glu]ec op te ruimen. Het initiële gevolg zou een lichtjes verhoogde [Glu]ec zijn, met minder precisie in glutamaat-transmissie. Dit zou de ‘filter’, die normaal informatie selekteert en voorkomt dat het de cerebrale cortex bereikt, desintegreren. We kunnen het geluid van een ventilator als voorbeeld nemen. Dit geluid wordt normaal weggefilterd nadat men het een tijdje heeft gehoord. Als het geluid met minder precisie door gehoor-herkenning-systemen wordt aangepakt, zal het continu als ‘nieuwe’ informatie door hersen-centra worden herkend en worden verwerkt in de cerebrale cortex zolang het geluid op staat. De ‘filter’ die normaal reeds herkende informatie verhindert om hogere hersen-centra te bereiken, werd ‘geopend’. Vanuit een fysiologisch standpunt, lijkt het gepast dat het individu, en niet het brein op synaptisch niveau, zou bepalen welke informatie de cerebrale cortex zou moeten bereiken en er worden verwerkt. De verminderde aandacht, verhoode geluid- en licht-gevoeligheid, en prikkelbaarheid zouden fysiologische manieren kunnen zijn om over-stimulatie van hogere corticale centra te vermijden. In het geval dat individuen zichzelf niet kunnen beschermen tegen te veel sensorische stimulatie, leidt het openen van de filter tot over-stimulatie van de cerebrale cortex. De uiteindelijke opheffing van de glutamaat-transmissie zou een mechanisme kunnen zijn dat aan de basis van mentale uitputting ligt.

Overeekomstig met deze theoretische voorstellen, werd verhoogde [Glu]ec aangetoond bij MS, meningitis en encefalitis, Alzheimer’s, ischemie en traumatische hersen-letsel. Voorts werd aangetoond in experimentele studies dat zelfs extracellulair K+ betrokken is bij de post-traumatische hyper-exciteerbaarheid en een studie heeft voorgesteld dat de grotere extracellulaire K+-stijging opgewekt door neuronale aktiviteit een gevolg is eerder dan het primaire mechanisme onderliggend aan post-traumatische hyper-exciteerbaarheid.

De theorie omvat ook de mogelijkheid van een verstoorde noradrenaline/serotonine turn-over in de cerebrale cortex te wijten aan hyper-exciteerbaarheid in de frontale cortex. […]

Testen van de hypothese

Het is momenteel niet mogelijk om het ultiem bewijs te leveren dat de veranderde neuronale-gliale interakties bij glutamaat-transmissie geïnduceerd door pro-inflammatoire cytokinen al dan niet zou kunnen dienen als een model om cellulaire mechanismen onderliggend aan mentale vermoeidheid te verklaren. Beeldvorming-technieken van de hersenen die in staat zijn [Glu]ec en [K+]ec in de tijd te bepalen en te volgen, zouden belangrijk zijn voor het gebruik bij mensen die lijden onder mentale vermoeidheid. Op dit moment is dit niet mogelijk omwille van technische redenen. In de plaats daarvan, moeten we gebruikmaken van experimentele systemen om gliale cel-biologie en neuron-glia-neuron signalisering en interakties te bestuderen, en zo specifieke delen van de hypothese te testen. Neuro-aktieve substanties aangemaakt door, of veranderde condities gelinkt met, de produktie van pro-inflammatoire cytokinen zouden kunnen worden geëvalueerd met het oog op hun effekten op astrogliale ondersteuning van glutamaat-transmissie en in het bijzonder glutamaat-transport capaciteit. De rol van de intacte astrogliale netwerken bij hogere hersen-funkties (cognitie en gedrag) zou kunnen worden bestudeerd in dier-modellen. Effekten van astrogliale dysfunktie met betrekking tot glutamaat-transport capaciteit is van uitzonderlijk belang. Zelfs klinische studies met verschillende behandel-strategieën zouden belangrijk kunnen zijn om wat licht te werpen op de accuraatheid van de hypothese. Van uiterst belang bij alle dergelijke studies zou zijn batterijen te testen die het mogelijk maken om de graad aan mentale vermoeidheid te objectificeren en zelfs te kwantificeren.

Waarom houden de symptomen aan bij sommige patiënten?

Normaliter verdwijnen mentale vermoeidheid en de daarmee verbonden symptomen als de hersen-dysfunktie voorbij is. Bij sommige patiënten houden de symptomen aan. We hebben hiervoor momenteel geen verklaring maar als onze hypothese correct is, zou er een genetische fout kunnen zijn die de upregelering van astrogliale glutamaat-transporters belemmert. Een andere verklaring waarom de symptomen aanhouden zou kunnen zijn dat nieuwe neuronale netwerken worden gecreëerd door de pathologische stimulatie via brein-plasticiteit [veranderingen in de organisatie van de hersenen].

Aspekten van behandeling

Zorgen voor informatie aangaande mentale vermoeidheid, zijn oorzaak en de prognose, is van uiterst belang om de vicieuze cirkel, die het risico meebrengt voor secundaire angst en depressie, te doorbreken. Verder is het belangrijk voor de patient zich voor te stellen en te leren hoeveel sensorische stimulatie men kan tolereren vooraleer men zich te uitgeput voelt. Wegens resultaten aangaande veranderingen in cel-signalisering en neuronale plasticiteit, kan het belangrijk zijn de symptomen te identificeren en ze zo vroeg mogelijk te behandelen om vorming van nieuwe en funktioneel storende neuronale circuits te wijten aan over-stimulering van of neuronale-gliale eenheden te vermijden. Als onze hypothese correct is, kan het mogelijk zijn de symptomen verder te verbeteren door onderdrukking van de produktie van pro-inflammatoire cytokinen en, daardoor, de normale astrogliale glutamaat-opname te herstellen. In deze context zouden xanthine-afgeleiden [bv. propentofylline (PPF) onderdrukt de vorming van of reaktieve zuurstof intermediairen aangemaakt door macrofagen; inhibeert inflammatoire processen alsook overmatige aktivatie van microglia, produktie van cytokinen en abnormale amyloid precursor proteïnen; interfereert direct met het neurodegeneratieve proces en reduceert de schade aan brein-strukturen in dier-experimenten] nuttig kunnen zijn [Schubert P, Rudolphi K: Interfering with the pathologic activation of microglial cells and astrocytes in dementia. Ahlzheimer Dis Assoc Disord 1998, 12(suppl 2):S21-S28]. Een andere substantie die het overwegen waard is, zou minocycline kunnen zijn; een synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert en, bijgevolg, de aanmaak van pro-inflammatoire cytokinen [Tikka T, Fiebich BL, Goldsteins G, Keinanen R, Koistinaho J: Minocycline, a tertracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of microglia. J Neurosci 2001, 21:2580-2588]. Tijdens de voorbije jaren werden stoffen die glutamaat-opname versterken geïdentificeerd. Nicergoline [Nishida A, Iwata H, Kudo Y, Kobayashi T, Matsuoka Y, Kanai Y, Endou H: Nicergoline enhances glutamate-uptake via glutamate-transporters in rat cortical synaptosomes. Biol Pharm Bull 2004, 27:817-820], verschillende groei-factoren met inbegrip van ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP) [Figiel M, Maucher T, Rozyczka J, Bayatti N, Engele J: Regulation of glial glutamate-transporter expression by growth-factors. Exp Neurol 2003, 183:124-135], sommige lage-molekulair-gewicht factoren [Su Z-z, Leszczyniecka M, Kang D-c, Sarkar D, Chao W, Volsky DJ, Fisher PB: Insights into glutamate-transport regulation in human astrocytes: Cloning of the promoter for excitatory amino-acid transporter 2 (EAAT2). Proc Natl Acad Sci 2003, 100:1955-1960], zowel als metabotrope glutamaat-agonisten zijn allen in staat glutamaat-transport in experimentele systemen te stimuleren en zouden van belang kunnen zijn bij de farmacotherapie van mentale vermoeidheid. Zelfs AMPA-receptor [alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionaat; een type glutamaat-receptor; antagonisten zouden excitotoxiciteit verminderen] modulators bleken cognitieve versterkers [Lynch G: AMPA-receptor modulators as cognitive enhancers. Curr Opin Pharmacol 2004, 4:4-11].

Commentaar:

“Deze hypothese zou kunnen verklaren hoe en waarom mentale vermoeidheid de perifere vermoeidheid, die wordt gezien bij CVS, vergezeld. We geloven sterk dat astrocyten en microglia een rol spelen bij in mentale vermoeidheid én bij het amplificeren van het vermoeidheid-signaal (lees bv. onze vroegere artikels over astrocyten en microglia). We zijn echter net nog niet in staat geweest om de twee verhalen samen te brengen, maar anderen ondernemen experimenten die hen daar mogelijks toe in staat stellen, door gebruik te maken van beeldvorming-technieken van de hersenen die selektief kijken naar de aktivatie en conditie van astrocyten en microglia.

Klinische proeven met glia-modulatoren zijn aan de gang voor een aantal aandoeningen; jammer genoeg niet voor CVS of fibromyalgie. Ik probeer om klinische onderzoekers geïnteresseerd te krijgen om zo’n trial op poten te zetten. Trials voor patiënten met Multipele Sclerose werden reeds ondernomen en de resultaten lijken veelbelovend. Er werden echter geen  metingen van de pijn of vermoeidheid gedaan, dat zou ons nog meer hebben geholpen.

Beeldvorming van de hersenen bij of CVS- en FM-patiënten is aan de gang maar de resultaten werden nog niet vrijgegeven…”

Prof. Alan Light (Depts. of Anesthesiology and Neurobiology and Anatomy, University of Utah)

Hij wijst ook op het veelbelovend agens, de gliale cel regulator, AV411 (avigen.com)…

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: