M.E.(cvs)-wetenschap

april 4, 2009

Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 5:40 pm
Tags: , , , , ,

Het ‘review’-artikel dat volgt heeft niet direct met M.E.(cvs) te maken. Het begint er echter steeds meer op te lijken dat M.E.(cvs) een chronische inflammatoire toestand van de hersenen impliceert, die werd ‘vertaald’ vanuit de periferie nadat de initiële ‘boosdoener’ is verdwenen. Deze ‘vertaling’ zou kunnen gebeuren via cytokinen en microglia. Het onderstaand stuk beschrijft hoe dit zou kunnen gebeuren bij het Golfoorlog Syndroom – verwant aan M.E.(cvs) – en autisme…

Het blijft voorlopig allemaal hypothetisch en zal door sommigen als controversieel worden bestempeld. Toch geven we het hier mee 1) omdat vaccinaties door M.E.(cvs)-patiënten zeer dikwijls worden aangeduid als aanzet voor hun ziekte maar vooral 2) om eventueel een aanzet te geven voor denkpistes in de richting van een rol voor microglia in de pathofysiologie van M.E.(cvs).

Journal of American Physicians and Surgeons Volume 9 Number 2 Summer 2004 (46-51)

Chronic Microglial Activation and Excitotoxicity Secondary to Excessive Immune Stimulation: Possible Factors in Gulf War Syndrome and Autism

Russell L. Blaylock, M.D.

[Een gepensioneerd neurochirurg; nu ‘President of Advanced Nutritional Research’ (Jackson, Mississipi)]

SAMENVATTING

Er is aanzienlijk en groeiend bewijs dat chronische microglia [zie ‘ Cytokine polymorfismen & respons op infektie’] aktivatie een belangrijke rol speelt bij talrijke neurologische aandoeningen inclusief Alzheimer’s dementie, ziekte van Parkinson, ALS [Amyotrofische Lateraal Sclerose of Ziekte van Lou Gehrig], beroerte en inflammatoire hersen-ziekten. De release van toxische elementen door geaktiveerde microglia, zoals cytokinen en excitotoxinen, is gekend voor het voortbrengen van neuro-degeneratie. Er werd aangetoond dat perifere immuun-stimulatie microglia in het centraal zenuwstelsel [CZS] aktiveren, en bij overmaat kan dit leiden tot neuro-degeneratie en cognitieve defekten, zoals deze die gebruikelijk geassocieerd zijn met ‘Gulf War’ Syndroom (GWS) en autisme. Dit artikel vat het mechanisme samen dat deze twee aandoeningen verbindt met overmatige immuun-stimulatie secundair aan over-vaccinatie.

Klinische Kenmerken van ‘Gulf War’ Syndroom en Autisme

[…]

In menig opzicht lijken gedragsproblemen geassocieerd met dit syndroom [GWS] op ‘astheno-emotional disorder’ [neuropsychiatrische aandoening; asthenie = veralgemeende lichaamszwakte, krachteloosheid], die wordt gekenmerkt door vermoeidheid bij langdurige mentale aktiviteit, stress-intolerantie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen, hoofdpijn bij mentale verwerking, prikkelbaarheid en gevoeligheid voor geluid en licht. Het anatomisch substraat voor dit syndroom – toegeschreven aan de hippocampus [gelegen aan de binnenzijde van de slaapkwab, deel van het limbisch systeem], limbische verbindingen [limbisch- systeem = hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…; omvat naast de hippocampus o.a. ook de hypothalamus en de amygdala], temporale kwabben en delen van de frontale kwabben – overlapt met degenen die het meest beschadigd zijn door neuro-inflammatie en begeleidende excitotoxiciteit.

In het geval van autisme liep de significante en onverklaarde stijging beginnend in de jaren-80 parallel met de introduktie van een schare nieuwe vaccins: hoewel vaccinatie-authoriteiten een oorzakelijk verband niet aanvaarden. Bij de neurologische dysfunktie die wordt gezien bij autisme en de aandoeningen van het autisme-spectrum, net als die bij GWS, zijn de limbische connecties betrokken. Door de snelle ontwikkeling van de hersenen van het kind en de onrijpheid van verscheidene biochemische systemen, worden symptomen bij het autistisch kind gezien die niet zouden worden verwacht bij volwassenen (echolalia [letterlijk herhalen van woorden en zinnen zonder ze volledig te begrijpen], ongepast lachen en giechelen, en verschillende taal-gerelateerde symptomen. Zoals bij GWS, wordt significante immuun-dysfunktie waargenomen bij autisme-gevallen.

Het Effekt van Immuun-Stimulatie op het Centraal Zenuw Stelsel

Er is meer en meer bewijs dat over-stimulatie van het immuunsysteem kan leiden tot schadelijke effekten op de werking van het zenuwstelsel, inclusief neurodegeneratie. Terwijl de meeste mensen zich er van bewust zijn dat auto-immuniteit kan voorkomen wanneer componenten van het zenuwstelsel betrokken zijn bij immuun-reakties – bv. bij post-vaccinale encefalitis en sub-acute scleroserende panencefalitis [blijvende beschadiging van het brein na een hersen-ontsteking] – weten weinigen van chronische neurodegeneratie zónder auto-immuniteit. Recent bewijs wijst er op dat verschillende reakties kunnen voorkomen die mogelijks van belang zijn, niet enkel bij aandoeningen van het autisme-spectrum en GWS, maar ook bij neuro-trauma, ischemie [zuurstof-tekort] en verscheidene neurodegeneratieve ziekten.

McGeer en co [Local neuro-inflammation and the progression of Alzheimer’s disease. J Neurovirol 2002;8:529-538] hebben een immuun-proces gedefinieerd waarbij niet auto-immuniteit is betrokken, maar eerder een niet-specifieke immunologische vernietiging van neuronen, neurieten [zenuw-uitlopers] en synaptische verbindingen [synaps = spleet tussen zenuwecellen waar de ‘boodschap’ wordt doorgegeven], genaamd auto-toxiciteit. Bij dit proces kunnen ofwel systemische immuun-factoren (cytokinen) of lokale immuun-factoren zoals ß-amyloïd [eiwit waarvan de onoplosbare vorm zich bij Alzheimer tussen de hersencellen ophoopt als ‘plaques’] of virale componenten, het immuunsysteem van het brein stimuleren via aktivatie van astrocyten en microglia. In beide gevallen worden complement, cytokinen, reaktieve zuurtsof- en stikstof-species, cellulaire immuun-componenten, proteasen, adhesie-molekulen, excitotoxinen, arachidonzuur en andere chemokinen afgegeven. Deze toxische stoffen veroorzaken ‘bystander injury’ [schade aan omstaanders] aan de omliggende normale neurale elementen.

De Rol van de Microglia

Het immuunsysteem van het centraal zenuwstelsel wordt gecontroleerd door de microglia, een diffuse groep van normaal-gezien rustende cellen die zich bij aktivatie amoeboïde [met dunne, sterk vertakte uitlopers] gaan manifesteren en talrijke cytokinen, chemokinen, eicosanoïden [bepaalde groep hormonen die zijn afgeleid van essentiële vetzuren; omvat prostaglandinen, leukotrieënen, tromboxanen e.a.; bepalen het ontstaan en in stand houden van ontstekingen en de daarmee gepaard gaande pijn], proteasen, complement en ten minste twee excitotoxinen secreteren. Onder de meest acute omstandigheden en tijdens neuronale ontwikkeling, kunnen de immuun-cytokinen ageren als neurotrofische substanties die de groei van neurieten beschermen en bevorderen. Bij intense aktivatie en bij chronische aktivatie kunnen deze cytokinen en andere secretoire componenten van de microglia zeer destruktief zijn.

Hoge concentraties of interleukine-1ß (IL-1ß) geïnjekteerd in de hersenen kunnen lokale inflammatie en degeneratie van neuronen veroorzaken, en zelfs lage concentraties kunnen – in aanwezigheid van ß-amyloïd, ischemie, trauma of excitotoxinen – destruktieve reakties triggeren.

De sleutel-rol van de microglia wordt aangetoond door het feit dat gemengde culturen van neuronen en microglia intense destruktie van de neuronen veroorzaken als lipopolysaccharide [een endotoxine; belangrijkse component van de celwand van Gram-negatieve bakterieën; zit soms in vaccins om de immuun-respons te verhogen] wordt toegevoegd. Dit gebeurt niet in afwezigheid van microglia.

Er werd aangetoond dat aktivatie van microglia een vroege gebeurtenis is – in experimentele modellen én in bij mensen met Parkinson en Alzheimer. Gedragsmatige veranderingen en klinische effekten komen – in geval van Alzheimer -vóór het verschijnen van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen. Dat deze inflammatoire processen kunnen worden verergerd door systemische aktivatie van microglia werd aangetoond in proeven met experimentele amyloid-beta (A-beta) vaccins bij vrijwillge Alzheimer-patiënten bij wie meerdere gevallen van encefalitis werden gezien.

Microglia-aktivatie als een centraal destruktief proces werd aangetoond in een groeiende lijst aandoeningen, inclusief Multipele Sclerose (MS), Alzheimer-dementie, Parkinson, Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS), Ziekte van Huntington, glaucoma, trauma, beroerte, virale encefalopathie, humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-geassocieerde dementie, prion-aandoeningen [bv. Creutzfeld-Jakob of gekke-koeien-ziekte, BSE] e.a. Het is ook bekend dat IL-1ß experimentele allergische encefalitis (EAE) kan verergeren wanneer het wordt geïnjekteerd in het ruggemerg, en dat blokkage van tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa) en IL-1ß significant de vernietiging bij EAE kunnen verminderen.

Veel dingen kunnen de microglia immuun-cytokinen aktiveren, inclusief zware metalen, aluminium, geoxidieerd LDL, amyloïd, virussen, Mycoplasma’s, bakterieën en glutamaat. Het ingangspunt op het microglia-membraan is het ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) en zijn stress-proteïne enzyme (SAPK).

Eens microglia zijn geaktiveerd, wordt ook de eicosanoïd-produktie verhoogd: primair door het cyclo-oxygenase-1 (COX-1) enzyme. Ter zelfder tijd is er een verhoogde afgifte van arachidonzuur en produktie van prostaglandine-E2, een kreachtig inflammatoir cytokine. Release van deze destruktieve elementen in de aanvalszone verspreidt naar de omliggende gebieden, wat de zogenaamde ‘bystander-damage’ veroorzaakt. De mate daarvan hangt af van de intensiteit van de microglia-aktivatie en hoe lang deze aanhoudt. In de meeste gevallen stopt de aktivatie van microglia snel, waardoor de schade aan de omliggende cellen minimaal blijft. In geval van chronische microglia-aktivatie kan ‘bystander-damage’ extensief zijn. Dat is wat lijkt te gebeuren bij autisme-aandoeningen en GWS.

Verhogingen van IL-1ß in de hersenen bleken te interfereren met ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige verbetering van de communicatie tussen twee neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie], een kritiek proces bij de ontwikkeling van het geheugen. IL-2 en IL-6 zijn ook betrokken bij veranderingen van geheugen en leren. Dit is in het bijzonder zo in stressvolle situaties, zoals bv. bij oorlogssituaties. Andere studies hebben verminderde neurogenese [ontstaan van nieuwe neuronen] van de hippocampus aangetoond met chronische verhoogd IL-6 en tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa). Dat is van bijzonder belang bij peuters en jonge kinderen.

Microglia-aktivatie komt voor bij alle virale encephalopathieën en zelfs spongiforme encephalopathieën [sponsachtige hersenziekte zoals bij BSE]. Dit is bijzonder belangrijk, overwegende dat de persistentie van het mazelen-virus in de hersenen voorkomt bij 20 percent van de gevallen die zijn blootgesteld aan het virus. Dit is veel meer dan wat klinisch evident is. Het is zelfs niet nodig dat het virus neuronen binnenkomt, zoals bij HIV-1 dementie. In dit geval is een viraal proteïne-fragment (gp41) voldoende om hersen-microglia te aktiveren. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) staat ook bekend brein-degeneratie te veroorzaken via hetzelfde mechanisme.

De Rol van Excitotoxiciteit

Schade aan neuronale mechanismen is niet beperkt tot directe cytokine-effekten. De excitotoxiciteit die wordt geïnitieerd door microglia-aktivatie is zelfs belangrijker. In gevallen van HIV-1 dementie, kan quinolinezuur, een excitotoxine gesecreteerd door geaktiveerde microglia, meer dan 300-voud stijgen. Daarenboven wordt glutamaat afgegeven in concentraties die bekend staan neuronen en/of synaptische vrbindingen te vernietigen.

Omdat glutamaat ook microglia kan aktiveren en cytokine-geïnduceerde neurodegenerative kan versterken, wordt een vicieuze cirkel gecreëerd waarbij immuun-cytokinen de release van glutamaat kunnen stimuleren, en glutamaat versterkt op zijn beurt de cytokine-produktie en -afgifte. Bovendien inhiberen cytokinen glutamaat-transporters die een kritische rol spelen in de verwijdering van overtollig extra-cellulair glutamaat. Nauw verbonden met excitotoxiciteit is de vorming van destruktieve vrije radikalen, in het bijzonder de reaktieve stikstof soorten zoals peroxynitriet en nitrosoperoxycarbonaat. Veel van de schade aan dendrieten, synapsen en neuronen, door cytokinen én excitotoxiciteit, wordt veroorzaakt door vrije radikalen.

De reaktieve stikstof species zijn verantwoordelijk voor nitratie van DNA-residuen, tyrosine, tryptofaan, aminen en metalloproteïnen, waarbij wijdverspreide disruptie van talrijke biochemische processen wordt veroorzaakt. Peroxynitriet speelt in het bijzonder een belangrijke rol bij de onderdrukking van mitochondriale energie-produktie. Dit interfereert niet enkel met hersen-funktie maar versterkt ook uitermate de excitotoxiciteit. Het werd aangetoond dat als de neuronale energie-voorraden uitgeput zijn, zelfs fysiologisch normale concentraties excitatorische [tegengestelde van inhibitorische] aminozuren excitotoxisch kunnen worden.

Excitotoxiciteit wordt ook ten zeerste versterkt door lage magnesium-concentraties, die werden gerapporteerd in de meeste gevallen van autisme en die frequent voorkomen in gevallen van stress, zoals bij ‘Gulf War’ veteranen. Door het verwijderen van magnesium uit een cultuur van cerebraal weefsel, wordt de excitotoxische sensitiviteit 100-voud verhoogd, net zoals bij energie-depletie. Daarenboven verhogen lage magnesium-waarden de release van inflammatoire cytokinen.

Injektie van excitotoxinen in de hersenen bleek de expressie van IL-1ß messenger-RNA en zijn proteïne te verhogen en wanneer excitotoxinen én IL-1ß via infusie in het striatum [bepaalde struktuur in het brein, van belang bij Parkinson] van de hersenen komen en bleek dat er significante vernietiging optreedt op een afstand in de cortex [hersenschors], alsook op de plaats van injektie. Deze bevinding demonstreert de uitgebreide aard van de schade veroorzaakt door combinatie van immuun-stimulatie en excitotoxiciteit; wat het effekt is van chronische microglia-aktivatie.

Een ander bijzonder destruktief produkt is 4-hydroxynonenal (4-HNE), een aldehyde lipiden-peroxidatie produkt dat overvloedig wordt gevonden in gevallen van neurodegeneratie. Interessant is dat peroxylnitriet en 4-HNE in dezelfde neuronen worden gevonden. Dit lipiden-peroxidatie produkt is bijzonder vernietigend voor synaptische verbindingen en mitochondriale enzymen, en kan significant glutamaat-transport-proteïnen inhiberen. Het wordt enkel geneutraliseerd door alfa-liponzuur, glutathion en bepaalde flavonoïden [organische verbindingen uit planten – bessen, druiven, thee, cacao; dus. ook in chocolade en rode wijn].

Stijgingen van brein-glutamaat en -aspartaat verstoren het behouden van het geheugen en beschadigen hypothalamische neuronen bij muizen (jong en volwassen). Dit kan worden verkaard door het feit dat de hippocampus en amygdala talrijke receptoren van het glutamaat-type, waarvan wordt gedacht dat ze een centrale rol spelen bij het leren en geheugen via LTP, bevatten. Daarenboven spelen hun limbische verbindingen – frontale en die van de cingularis [deel van de hersenschors], een belangrijke rol bij emotionele verwerking. Micro-injekties van excitotoxinen in het ventrale subiculum [specifiek deel] van de hippocampus verhogen bovendien locomotor-aktiviteit [beweging van een plaats naar een andere], erg vergelijkbaar met wordt gezien bij sommige autistische kinderen en ‘attention deficit hyperactivity disorder’ (ADHD). Hyper-responsiviteit op stressvolle stimuli kan worden veroorzaakt door excitotoxische schade aan de ventrale hippocampus op een zeer jonge leeftijd, iets dat zou worden verwacht in gevallen van autistische hyper-immune responsen.

Het gevolg van schade aan de synapsen, dendrieten en cel-lichamen zou verschillend zijn in ontwikkelende hersenen, in het bijzonder tijdens de periode van de groei van de hersenen (laatste trimester van de zwangerschap tot de leeftijd van twee jaar). Er werd aangetoond dat excitotoxiciteit niet enkel neurale elementen en funktie kan verstoren maar ook de ontwikkeling van hersen-netwerken kan veranderen, wat resulteert in een ‘mis-wired’ brein [met gestoorde circuits]. Bij volwassenen zou men stoornissen qua aandacht/geheugen, depressie en sociale terugtrekking met gelijkaardige letsels aan het limbisch systeem verwachten.

Neurologische en Gedragsmatige Effekten van Cytokinen

Van de beste informatie die we hebben betreffende cytokine-effeken op hersen-funktie komt van hun gebruik bij de behandeling van hepatitis- en kanker-patiënten. De effekten van deze stoffen worden onderverdeeld in acuut en chronisch. De acute effekten lijken op griep en duren één tot drie weken. Chronische effekten kunnen voorkomen bij alle dosages, toedieningswijzen en schema’s. Hogere dosissen zullen wellicht meer diepgaande en aanhoudende effekten veroorzaken.

Een groeiend aantal studies bij mensen hebben dramatische veranderingen qua leren, geheugen, aandacht en gevoelstoestand alsook waarneming en bewegingsfunkties na cytokine-behandelingen getoond. ALS-patiënten behandeld met interferon vertoonden significante verstoring van het verbaal geheugen en reken-mogelijkheden. In een andere studie bij 44 kanker-patiënten die IL-2 kregen, werd gevonden dat 71 percent die een hoge dosis kreeg milde tot ernstige gedragsveranderingen ontwikkelde, inclusief cognitieve dysfunktie. Al deze gedragsmatige symptomen verdwenen binnen de drie dagen dat de behandeling werd gestopt.

Patiënten die meer dan 1 miljoen eenheden interferon-alfa kregen, vertoonden enkele constitutionele symptomen. Chronische symptomen worden bij alle dosissen gezien maar zijn meer waarschijnlijk bij dosissen groter dan 18 tot 20 miljoen eenheden. Renault et al. verdeelden de gedragsmatige symptomen in drie categorieën: ‘organic personality syndrome’ [psychische stoornis gekenmerkt door een korte of langdurige persoonlijkheidsstoornis grotendeels te wijten aan de hersenen-dysfunctie], ‘organic affective syndrome’ [veranderingen van stemming en emoties, gewoonlijk vergezeld van veranderingen in aktiviteit, depressie, enz., maar ten gevolge een organische aandoening] en delirium [verwardheid, hallucinaties].

Eén groep symptomen is blijkbaar gelijkaardig aan die van autisme-spectrum patiënten: oncontroleerbare over-reaktie op kleine frustraties, uitgesproken prikkelbaarheid en een slecht humeur. ‘Gulf War’ veteranen vertonen gewoonlijk ‘organic affective’ symptomen zoals depressie, gevoelens van hopeloosheid en oncontroleerbare huil-buien. Verward bewustzijn, disoriëntatie, prikkelbaarheid en stemmingswisselingen gelijkaardig aan deze die worden gezien bij autisme-patiënten en ‘Gulf War’ veteranen werden ook vastgesteld. Daarenboven ontwikkelden patiënten die de interferon-alfa kregen perioden van ernstige agitatie of ze werden slechtgezind en trokken zich dikwijls terug – andere bevindingen die ze gemeenschappelijk hebben met autistische kinderen.

Psychomotorische vertraging werd gezien bij 47 tot 80 percent van de patiënten behandeld met interferon-alfa, tesamen met sociale afzondering. Cognitieve veranderingen kwamen ook voor, met een verkorte aandachtsspanne, gestoord korte-termijn geheugen en ‘hersen-mist’. Andere rapporten beschrijven patiënten die perioden van stilte vertonen en die zonder verwittiging in de verte staren, zelfs midden in een zin.

De meeste cognitieve veranderingen bleken omkeerbaar maar sommige meldingen beschrijven aanhoudende cognitieve problemen die tot twee jaar na het beëindigen van de behandeling voortduren. In zeldzame gevallen, worden patiënten volledig dement. Dit is begrijpbaar als we ons herinneren dat interferon excitotoxiciteit kan aktiveren en ernstige schade door vrije radikalen aan synapsen en neuronen kan veroorzaken. Van interferon-gamma wordt gemeld dat het superoxide-waarden doet stijgen. Vertraagde denk-processen, verwarring en zelfs Parkinson-symptomen werden gerapprorteerd bij patiënten die interferon-gamma gebruiken.

IL-2, aangewend om infektueuze ziekten en kanker te behandelen, resulteert in veranderingen van de mentale status, agitatie, strijdbaarheid, hallucinaties, concentratie-problemen en waan-beelden. IL-1 werd geassocieerd met waan-ideëen, aanvallen, agitatie en slaperigheid, terwijl TNF-alfa verbijgaand geheugenverlies, hallucinaties en zelfs afasie [verworven taalstoornis die veroorzaakt wordt door een hersenletsel en waarbij het begrijpen en het uiten van gesproken en geschreven taal gestoord is] kan veroorzaken.

IL-1ß én TNF-alfa kunnen glutamaat-heropname blokkeren, wat resulteert in hoge waarden aan toxisch extra-cellulair glutamaat. Cognitieve defekten zijn ook courant na IL-1ß gebaseerd op inhibitie van LTP, wat essentieel is voor het verwerven van geheugen.

De Rol van Vaccins

Zoals eerder vermeld: perifere immuun-stimulatie aktiveert vlot het immuunsystem van de hersenen. In de meeste gevallen is dit kortstondig en is neuronale schade minimaal. Chronische aktivatie van microglia kan echter leiden tot substantiële verstoring van de neuronale funktie en zelfs neurodegeneratie.

Twee basis-processen lijken verantwoordelijk voor de chronische stimulatie van hersen-immuniteit: herhaalde, kort op elkaar volgende inentingen zonder het brein toe te laten te herstellen, en inenting met levende virussen of contaminerende organismen die voortbestaan in de hersenen. ‘Gulf War’ veteranen kregen tot 17 inentingen zeer kort na elkaar. Kinderen krijgen dikwijls vijf tot zeven inentingen tijdens één pediatrisch consult, meerder als combinatie-vaccins, zoals mazelen-bof-rubella (‘MMR’).

[…]

Excitotoxinen dragen bij tot de schade bij infekties van het CZS. Glutamaat-concentraties in het cerebrospinaal vocht stijgen bij in bakteriële meningitis en de waarden correleren rechtsreeks met de prognose. Extracellulaire glutamaat-concentraties zijn verhoogd bij alle gevallen van virale encefalopathieën, inclusief die bij of AIDS. Glutamaat- en aspartaat-concentraties in het plasma bleken ook verhoogd bij 11 van 14 autistische kinderen. Er is ook bewijs dat virussen de toxiciteit van glutamaat kunnen versterken.

Injektie van het immuun-adjuvant lipopolysaccharide (LPS) is nauw verwant met het vaccinatie-proces. In een bepaalde studie werd voor het eerst aangetoond dat perifeer toegediend LPS het leergedrag bij muizen verminderde. De dosis die werd gebruikt, leidde niet tot observeerbare letsels aan de neuronen maar benadeelde de dieren significant bij testen van het ruimtelijk geheugen die een funktionele hippocampus vereisen. Associatief leren was het meest aangetast. Geheugen bleef behouden. LPS-injektie, zo werd aangetoond, veranderde norepinefrine- en serotonine-concentraties in de hippocampus (via het verhogen van IL-1 concentraties), en deed ook de glutamaat-waarden stijgen. Verhoogde serotonine-niveaus werden ook beschreven bij autisme.

Langdurige aanhoudende immuun-aktivatie en lichte brein-inflammatie werden ook gemeld bij drie kinderen die herstelden van Herpes simplex encefalitis voor de leeftijd van twee jaar. De kinderen vertoonden allemaal overvloedig geaktiveerde microglia in hersen-biopten en bleven achteruitgaan na virale behandeling, wat wijst op blijvende microglia-aktivatie. Virale fragmenten, zonder aktieve infektie, kunnen aanleiding geven tot dit fenomeen.

Niet alle aanhoudende virale infekties zijn geassocieerd met onmiskenbare inflammatoire responsen. Door gebruik te maken van een neurotrofe [die het centraal zenuwstelsel kunnen aantasten] mazelen-stam bij hamsters, werd gevonden dat een niet-inflammatoire encefalopathie kan gepaard gaan met vernietiging van de CA1- en CA3-segmenten van de hippocampus [zgn. ‘Cornu Ammonis’ gebieden met pyramidale cellen]. Dit zou nog meer kunnen lijken op de situatie bij autistische kinderen en sommige gevallen van GWS, aangezien duidelijke klinische en laboratorium-tekenen van inflammatie afwezig zou zijn. Neurodegeneratie veroorzaakt door dit neurotrofisch mazelen-virus kon worden geblokkeerd gebruikmakend van de NMDA-receptor antagonist, MK-801 [niet-competitieve antagonist die bindt binnenin het ion-kanaal van de receptor; gebruikt mij researh-experimenten; geeft psychotrope effekten], wat wijst op een excitotoxisch mechanisme. (De NMDA-receptor is de post-synaptische receptor voor L-glutamaat die kan worden geaktiveerd door het medicijn N-methyl-D-aspartaat.)

Het pokken-vaccin is verbonden met post-vaccinale encefalitis bij 1 op 110.000 vaccinaties. Dit omvat enkel de flagrante gevallen van encefalitis; meer chronische, subtiele gevallen met slecht-gedefinieerde neurologische symptomen lang na de vaccinatie kunnen over het hoofd worden gezien. De meeste vaccin follow-up studies gaan niet verder dan twee weken. Het blijkt duidelijk uit bovenstaande studies dat deze follow-up periode veel te kort is. Meer aanhoudende neurotropische virussen die nu worden ontdekt lijken gerelateerd met chronische neurodegeneratie. Deze omvatten HSV-1, coronavirus, mazelen-virus, en human herpes viruse 6 and 7 (HHV-6 en HHV-7). Een post-vaccinale encephalopathie werd ook beschreven bij kinderen jonger dan twee jaar na pokken-vaccinatie. De meeste daarvan komen voor als chronische aandoeningen.

Een Multi-factorieel Probleem

Enkel een deel van de bevolking die wordt blootgesteld aan deze pathogene factoren hebben symptomen en niet iedereen wordt op dezelfde manier aangetast. Er is een kritieke interaktie tussen vele factoren, inclusief blootstelling aan kwik, aan andere toxinen (pesticiden, chemische oorlogswapens en insekten-afweermiddelen) en aan andere infektueuze agentia, voeding, status van het anti-oxidant systeem en immuun-funktie.

Tekorten aan bepaalde voedingsstoffen blijken courant bij autistische kinderen: magnesium, pyridoxine (vitamine-B6) en docosahexaeenzuur (DHA, een essentieel omega-3 vetzuur). Zo’n tekorten kunnen excitotoxiciteit versterken. Van vitamine-B6 has werd getoond dat het de concentraties van glutamaat in het bloed en in hersenweefsel verlaagt. Magnesium werkt ter hoogte van de NMDA-receptor om calcium-toegang in de neuronen te downreguleren. DHA speelt een bijzonder belangrijke rol bij de funktie van cellulaire membranen – vooral mitochondriale membranen – en reduceert excitotoxiciteit. Recente studies hebben ook getoond dat het ook een belangrijke rol speelt bij synaptische membranen.

Immuun-dysfunktie in GWS, Autisme en Andere Gedragsaandoeningen

Er is groeiend bewijs dat immunologische dysfunktie een belangrijke rol heeft bij autisme en GWS. Verschuiving van het immuunsysteem van een Th1 profiel naar een Th2 pro auto-immuun profiel werd beschreven bij ‘Gulf War’ veteranen en bij autistische kinderen. Er is ook overtuigend bewijsmateriaal dat GWS gerelateerd is met blootstelling aan vaccin-adjuvant squaleen. Veel waarnemers hebben een stijging van oor-infekties en infekties van de bovenste luchtwegen genoteerd bij autistische kinderen.

Er is groeiend bewijs voor auto-immuniteit bij autisme en andere mogelijks gerelateerde aandoeningen (bv. ADHD). Warren et al. hebben een gemeenschappelijke link beschreven tussen autisme, ADHD en dyslexie, en een verhoogd voorkomen van het the ‘C4B null’ gen (dat géén complement-proteïne C4B produceert). Anderen hebben melding gemaakt van een stijging in antilichamen tegen myeline-eiwit en neuronale axon-filamenten [vertakkingen van zenuwcellen] in het brein. Verhogingen van TNF-alfa werden ook beschreven bij autisme.

Deze set immuun-deficiënties zou leiden tot directe cytokine-aktivatie van microglia via auto-immuun geïnduceerde cytokine-stimulatie van microglia-receptoren. De immuun-deficiëntie veroorzaakt door lage waarden aan C4B-complement, belangrijk voor het elimineren van virussen, Mycoplasma’s en schimmels zou de waarschijnlijkheid op virale en Mycoplasma persistentie in de hersenen kunnen verhogen. In beide gevallen zou chronische aktivatie van microglia kunenn voorkomen. Bij veel gevallen van autisme en GWS is geen auto-immuniteit betrokken maar is er eerder ‘bystander injury’.

Besluiten

Het bewijs suggereert dat over-stimulatie van het systemisch immuunsysteem, zoals bij herhaalde inentingen kort na elkaar, kan resulteren in chronische aktivatie van microglia in de hersenen, het immuun-mechanisme van het zenuwstelsel.

Er is overvloedig experimenteel en klinisch bewijs dat stijgingen in cytokinen kunnen resulteren in ontwrichting van de hersen-funktie, door het genereren van talrijke types vrije radikalen én door de release van de excitotoxinen glutamaat en quinolinezuur door geaktiveerde microglia. Een complexe interaktie van zuurstof- en stikstof-stress, excitotoxiciteit en immuune-cytokinen verandert, eens de microglia zijn geaktiveerd, synaptische verbindingen, conservatie van dendrieten en neuron-funktie, wat leidt tot een veelheid aan symptomen zoals deze die worden gezien bij GWS en autisme.

Beide syndromen vertonen een verstoord perifeer immuunsysteem, een mogelijk gevolg van de buitensporige vaccinatie zelf, neurotoxische vaccin-addititieven (aluminium en kwik) en immuun-suppressieve virussen zoals het mazelen-virus. Dit zou moeten een waarschuwing zijn voor degenen die zelfs meer vaccins in een schema – dat al vol zit – willen stoppen, alsook als een indicatie om de huidige schema’s te her-evalueren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: