M.E.(cvs)-wetenschap

maart 14, 2009

Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:27 pm
Tags: , , ,

Dr Vance Spence en zijn collega’s aan de Dundee University hebben de resultaten van een serie experimenten op bloedvaten (metingen van de huid-bloeddoorstroming in de voor-arm via laser-Doppler beeldvorming) gepubliceerd. Eén artikel toonde aan dat de bloedtoevoer in mensen met CVS gevoelig is voor de chemische transmitter acetylcholine die bloedvaten doet verwijden. Dit is ongewoon omdat andere bestudeerde ziekten een afgestompte respons op acetylcholine vertonen. Een volgend experiment toonde dat mensen met primaire fibromyalgie deze gevoeligheid niét hadden. Een andere studie bekeek waarom de bloedvaten in mensen met CVS gevoelig waren voor acetylcholine. Er werd gevonden dat als acetylcholine werd toegepast, het langer duurde tot de bloeddoorstroming terugkeerde naar normaal bij mensen met CVS. Dit suggereert dat er een probleem zou kunnen zijn met de mechanismen die acetylcholine afbreken. Een volgend artikel toonde dat mensen met ‘Gulf War’ Syndroom en landbouw-arbeiders blootgesteld aan pesticiden (organofosfaten) deze gevoeligheid niet hadden. Dit toont aan dat, hoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze ziekten, ze verschillend zijn.

Als er problemen zijn met de bloed-circulatie, zoals Dr Spence suggereert, dan zou dit de symptomen van zwakte en lage bloeddruk (dit laatste is niet veralgemeend) bij veel mensen met CVS kunnen verklaren.

Bij laser-Doppler beeldvorming scant een laser-straal over het huid-oppervlak. Stromend bloed (bewegende erythrocyten) in de microvasculatuur (kleine bloedvaten) veroorzaakt een Doppler-verschuiving (de frequentie van het teruggekaatst licht verschuift evenredig met de snelheid van de rode bloedcellen), dit wordt verwerkt tot een kleurenbeeld van de bloed-doorstroming (‘erythrocyten-flux’) en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. Aangezien het instrument een diepgang van ca. 1 mm heeft, zegt de meting iets over de microcirculatie van de papillaire dermis (bovenste deel van onderhuid) die, gemiddeld, haarvaten met een diameter van 10-50 µm bevat.

Iontoforese is een techniek die wordt gebruikt om medicijnen in oplossing (als geladen ionen) te transporteren door de huid. Een elektrode (diameter 20 mm) wordt bevestigd in het midden op de onderkant van de voor-arm. Een referentie-elektrode wordt rond de pols aangebracht om het circuit te vervolledigen. Beide worden verbonden met een controle-eenheid die gelijkstroom levert voor de afgifte van medicijnen (hier: 1% acetylcholine-chloride gedurende 10, 20, 40 of 80 sec; of natrium-nitroprusside op een andere plaats). Acetylcholine is een endothelium-afhankelijke en natrium-nitroprusside een endothelium-ONafhankelijke vasodilator (vaatverwijder).[endothelium = inwendig bekleedsel van de bloed- en lymfevaten, celbedekkingslaag] Experimenten gebeuren in een kamer waar de temperatur wordt gecontroleerd (22-23°C) en de individuen zitten neer, hun armen ondersteund op hoogte van het hart. De methode laat toe kleine hoeveelheden van een medicijn op een niet-invasieve manier toe te dienen in een gelokaliseerd gebied, zonder systemsiche effekten (bijgevolg zeer veilig).

Onderstaande opsomming toont ook dat een klein maar gedreven academisch research-team aan een bescheiden universiteit via doorgedreven studie en een kritische benadering van (ook eigen) onderzoeksgegevens betekenisvolle resultaten kunnen leveren…

Am J Med. 2000 Jun 15;108(9):736-9

Verhoogde gevoeligheid van de perifere cholinergische vasculaire respons bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Vance A. Spence, PhD, Faisel Khan, PhD, Jill J. F. Belch, MD

University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland

[…]

Cholinergische mechanismen zijn belangrijk bij de controle van perifere huid-perfusie en worden, gedeeltelijk, gereguleerd door endotheliale cellen. We hebben een methode ontwikkeld voor het bepalen van de endotheliale funktie waarbij acetylcholine door de huid wordt afgegeven, gebruikmakend van iontoforese, en de vasculaire responsen worden gemeten via laser-Doppler beeldvorming. Deze technieken worden gebruikt bij vele patiënten met cardiovasculaire aandoeningen waar endotheliale dysfunktie en verstoorde vasodilatatie gebruikelijk zijn. We hebben hier deze methodologie toegepast om cholinergische aktiviteit bij CVS [22 patiënten die voldeden aan de CDC criteria vergeleken met evenveel gematchte controles] te onderzoeken en te bekijken of het gerapporteerd bewijs voor cholinergische gevoeligheid van het centraal zenuwstelsel bij deze patiënten wijdverspreid is.

Resultaten: Basale huid erythrocyten-flux was gelijkaardig bij patiënten met CVS en controles. De vasculaire responsen op acetylcholine waren significant hoger bij CVS. Daarentegen waren de the vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet significant verschillend tussen de groepen. […]

Bespreking: De resultaten tonen of verhoogde cholinergische aktiviteit in de perifere micro-circulatie aan bij patiënten met CVS. Deze versterking was specifiek voor acetylcholine; de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside waren gelijkaardig.

We konden niet bepalen waarom de CVS-patiënten acetylcholine super-sensitiviteit vertonen in de micro-circulatie van de huid. Bewijs bij muizen behandeld met cholinesterase-inhibitoren suggereert dat cholinergische stimulatie veranderingen bevordert in de genen die het acetylcholine-metabolisme reguleren en dat dergelijke veranderingen worden bevorderd door stress. Of zo’n veranderingen van de cholinergische tonus toepasbaar zijn op het acetylcholine-metabolisme in het vasculair endothelium blijft echter speculatief. Er zijn meerdere manieren waarop het endotheliaal acetylcholine-mechanisme verantwoordelijk zou kunnen zijn voor cholinergische super-gevoeligheid. Acetylcholine veroorzaakt vasodilatatie via een reeks gebeurtenissen beginnend met zijn binding op muscarinische receptoren [zie ‘Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] van het endotheliaal cel-oppervlak. Dit aktiveert G-proteïnen die de omzetting van L-arginine naar stikstof-oxide bevorderen, dat diffuseert in de gladde spier cellen en stimuleert guanylaat-cyclase tot het produceren van cyclisch GMP om zo relaxatie te veroorzaken. Aangezien de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet verhoogd waren bij CVS-patiënten, suggereren we dat de verhoogde vasodilator-aktiviteit na acetylcholine is gesitueerd bij de muscarinische M3 receptor [type muscarinische receptor, bevindt zich op glad spierweefsel] of in het muscarinische receptor/ vasculaire gladde spier-cel mechanisme.

Veel van de symptomen bij CVS, zoals temperatuur-gevoeligheid, gastro-intestinale problemen, moeilijkheden met slaap en orthostatische intolerantie, zijn consistent met veranderde cholinergische aktiviteit. Onze bevindingen van verhoogde cholinergisch gemedieerde vasodilatatie zijn enkel gerelateerd met de vaso-aktieve eigenschappen van acetylcholine in het endothelium, die markant zijn voor zijn werking als een neurotransmitter. Niettemin is de respons van haarvaatjes in de huid op acetylcholine typisch voor bloedvaten elders in het lichaam. Dus hebben onze bevindingen mogelijks belangrijke implicaties voor kenmerken van het Chronische Vermoeidheid Syndroom waarbij vasculaire integriteit is betrokken.

De patiënten in deze studie waren heterogeen en ze hadden een diversiteit aan symptomen en ernst. We onderzochten de potentiële effekten van de duur van de ziekte-duur of algemene gezondheidstoestand op het tijdstip van de test. Een studie waabij meer specifieke criteria worden gebruikt, zal mogelijks verschillen in cholinergische aktiviteit bij verschillende groepen patiënten met CVS identificeren, zoals reeds werd gezien voor immuun-funktie.

Rheumatology (Oxford). 2001 Oct;40(10):1097-101

Onderzoek van cutane microvasculaire aktiviteit en ‘flare response’ bij patiënten met fibromyalgie

Al-Allaf AW, Khan F, Moreland J, Belch JJ, Pullar T

Rheumatic Disease Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

Doelstellingen: De bepaling van microvasculaire aktiviteit in de huid van patiënten met het fibromyalgie-syndroom (FMS) in vergelijking met normal controles.

Methoden: Vijftien patiënten, die voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ criteria voor FMS, en 15 gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht werden bestudeerd. De microvasculaire aktiviteit van de huid bovenop de trapezius-spier [monnikskapspier, op de rug gelegen] werd gekwantificeerd gebruikmakend van iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside. We bestudeerden ook de ‘axon reflex flare reaction’ [‘opflakkering’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten] via continue (gedurende 10 min.) iontoforese van acetylcholine om een ring van nociceptor [een sensorische receptor die reageert op pijn] C-vezel uiteinden [dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefselbeschadiging] in de huid te stimuleren.

Resultaten: Er was geen significant verschil in cutane vasculaire respons op kort-durende iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside bij drie verschillende dosissen. […] Er was ook geen significant verschil in de ‘flare response’ bij patiënten met FMS vergeleken met controle-individuen. [De ‘flare response’ is afhankelijk van excitatie van C-vezels. Het is dus onwaarschijnlijk dat de verhoogde pijngevoeligheid het resultaat is van verhoogde C-vezel funktie. Een normale ‘flare response’ wijst ook op een normale werking van het autonoom zenuwstelsel.]

Besluit: Er zijn geen significante verschillen in cutane microvasculaire reaktiviteit tussen patiënten met FMS en controle-individuen. [tegengesteld aan CVS]

Clin Physiol Funct Imaging. 2003 Sep;23(5):282-5

Acetylcholine geïnduceerde vasodilatatie verlengd in de perifere micro-circulatie van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Khan F, Spence V, Kennedy G, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Hoewel de etiologie van CVS onbekend is, zijn er een aantal meldingen geweest van abnormale doorbloeding in de cerebrale circulatie en systemische bloeddruk-defekten die zich manifesteren als orthostatische intolerantie. Geen enkele van deze fenomenen werd afdoende verklaard maar recente rapporten hebben cerebrale hypo-perfusie gelinkt met abnormaliteiten in het cholinergisch metabolisme. Onze groep meldde reeds eerder huid-vasodilatatie in respons op cumulatieve dosissen trans-dermaal acetylcholine (ACh), wat een verandering van de perifere cholinergische funktie impliceert. Om dit verder te onderzoeken, bestudeerden we het tijdsverloop van door ACh geïnduceerde vasodilatatie na een enkele dosis ACh bij 30 patiënten met CVS [gerecruteerd uit een lokale M.E.(cvs) support-groep; Fukada et al. research-criteria (CDC ’94)] en 30 gezonde controle-individuen gematcht voor leeftijd en geslacht. Er werden geen verschillen in piek vasodilatator-respons gezien tussen patiënten en controles maar de tijd nodig voor de ACh-respons om terug te keren naar basis-waarden was significant langer bij de CVS-patiënten dan bij controle-individuen. […] Verlenging van door ACh geïnduceerde vasodilatatie [ondersteunt de eerdere bevinding van significant hogere piek doorbloeding na cumulatieve dosissen ACh bij CVS] is suggestief voor een stoornis in cholinergische mechanismen in het vasculair endothelium van patiënten met CVS [duidend op een abnormaal trage verwijdering van ACh uit het vasculair endothelium], en is mogelijks verbonden met sommige van de ongewone vasculaire symptomen, zoals hypotensie en orthostatische intolerantie, die kenmerkend zijn voor de aandoening.

[Uit de bespreking:]

Gezien de gelijkaardige piek bloeddoorstroming na vasodilator bij CVS en controles in de huidige studie, is er geen reden om te veronderstellen dat de densiteit aan ACh-receptoren in het vasculair endothelium abnormaal is bij CVS-patiënten. Een mogelijke reden waarom we in de huidige studie geen hogere ACh piek responsen in de CVS-groep zien, is dat de dosis ACh minder was dan in het eerdere rapport.

Herstel van de vasodilator-respons op via de huid toegediend ACh is waarschijnlijk afhankelijk van verscheidene factoren, waarvan één de vasculaire expressie van acetylcholinesterase [AChE, enzyme dat zorgt voor de afbraak van ACh] zal zijn (gezien de link tussen cholinesterase enzymen in het bloed en de blijvende werking van ACh op endotheliale receptoren).

Speculerend: onze bevindingen zouden kunnen worden verklaard door onder-expressie [=> verminderde aktiviteit] van AChE op endotheliale cellen [verlengt de binding op muscarinische receptoren in het vasculair endothelium]. Er is bewijs dat expressie van AChE wordt geïnhibeerd in cholinergisch gevoelige cellen bij een infektie met herpes simplex virus-type 1 […]

Het werk dat hier wordt beschreven verstrekt nieuw bewijs voor de disruptie van ACh-mechanismen in de perifere circulatie van CVS-patiënten en het zou moeten worden beklemtoond dat speculatie hieromtrent beperkt is tot ACh als endothelium-afhankelijke vasodilator en niet als centrale of perifere neurotransmitter. De betekenis van deze bevinding in relatie tot de vasculaire integriteit van deze patiënten-groep moet nog worden bepaald. Eén van de kenmerken van CVS is echter de ontwikkeling van symptomen wanneer men rechtstaat en dit werd aangewezen als een variant van het posturaal orthostatisch tachycardie syndroom [POTS, versnelde hartslag bij de overgang van neerzitten naar rechtopstaan]. Het pathofysiologisch mechanisme van de chronische orthostatische intolerantie geassocieerd met CVS moet nog worden opgehelderd en niettegenstaande er meldingen geweest zijn dat het deels gemedieerd wordt door veneuze ‘pooling’ in de benen, lijkt er geen verhoogde capacitantie of uitzetbaarheid van been-aderen te zijn [De veneuze capacitantie vormt een maat voor het volume die de aders kunnen bevatten zonder verandering in veneuze druk.]. Een recente suggestie is dat er een defekt is in de regulering van lokale bloeddoorstroming, mogelijks met betrokkenheid van de huid-circulatie [Stewart JM. Pooling in chronic orthostatic intolerance: arterial vasoconstrictive but not venous compliance defects. Circulation (2002); 105: 2274-2281] en onze bevindingen van een verlengde vasodilatatie in respons op ACh […] suggereert dat signaliseringsmechanismen werkend op het vasculair endothelium mogelijks betrokken zijn bij het type POTS dat geassocieerd is met CVS. Als verhoogde bloeddoorstroming van de huid in respons op cumulatieve dosissen ACh wordt gemedieerd door een verlenging van de respons […], dan is het verder bestuderen van de werking van ACh als een endothelium-afhankelijke vasodilator gerechtvaardigd, vooral in die CVS-patiënten waarbij chronische orthostatische intolerantie een significant symptoom is.

Clin Sci (Lond). 2004 Feb;106(2):183-9

Perifere cholinergische funktie bij mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom, ‘Gulf War’ syndroom en ziekte volgend op blootstelling aan organofosfaten

Khan F, Kennedy G, Spence VA, Newton DJ, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, Scotland, U.K

In de huidige studie onderzochten we of de perifere cholinergische abnormaliteiten die we eerder rapporteerden bij patiënten met CVS ook aanwezig zijn bij ‘Gulf War syndrome’ (GWS) en bij landbouw-arbeiders die werden blootgesteld aan organofosfaat-pesticiden, waarbij inhibitie van cholinesterase specifiek is betrokken. We keken ook of deze abnormaliteiten mogelijks te wijten zijn aan een vermindering van de aktiviteit van cholinesterase op het vasculair endothelium. We gebruikten laser-Doppler beeldvorming om de huid-doorbloeding van de voor-arm in respons op iontoforese van acetylcholine en van methacholine (dat resistent is voor de afbraak door cholinesterase) te meten bij patiënten met CVS, GWS en personen met een ziekte-geschiedenis na uitgesproken blootstelling aan organofosfaten, alsook bij gematchte hezonde controles.

De respons op acetylcholine was significant hoger bij patiënten met CVS dan bij controles maar was normaal bij personen met GWS en zij die waren blootgesteld aan organofosfaten.

De methacholine-respons [Methacholine is bijna identiek aan acetylcholine maar het is veel minder onderhevig aan cholinesterase, het enzyme dat de effekten van acetylcholine beperkt door het te verwijderen van de muscarinische receptoren.] was hoger dan de acetylcholine-respons bij alle patient-groepen uitgezonderd deze met CVS, waar er geen verschil was tussen de responsen. Alhoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze drie ziekten, wijzen onze resultaten enkel bij CVS-patiënten op perifere cholinergische abnormaliteiten in het vasculair endothelium. Dit suggereert dat dit syndroom een andere etiologie heeft, waarbij mogelijks inhibitie van vasculair cholinesterase is betrokken.

[Uit de bespreking:]

Endotheliale dysfunktie zou de responsen op acetylcholine én methacholine beïnvloeden. Een abnormale cholinesterase-aktiviteit zou hoofdzakelijk echter enkel de respons op acetylcholine beïnvloeden en een minimaal effekt on de methacholine-respons hebben. Gezien geen verschil werd gevonden tussen acetylcholine- en methacholine-responsen bij CVS, ondersteunen de resultaten de hypothese dat de cholinergische aktiviteit abnormaal is, misschien met betrokkenheid van cholinesterase.

[…] We concluderen [ondersteund door wetenschappelijke literatuur] dat het overheersend mechanisme van cholinergische vasodilatatie wordt gemedieerd door het endothelium. […]

Het moet worden beklemtoond dat gevoeligheid voor acetylcholine niet diagnostisch is voor CVS […]. Onze gegevens tonen echter een trend bij CVS-patiënten voor een acetylcholine-respons die groter is dan bij controles en deze bevinding is uniek voor de ziekte. […] Patiënten met CVS en GWS zijn even geïnvalideerd […]. Andere indicatoren die mogelijks de endotheliale funktie beïnvloeden, zoals bloeddruk en serum-cholesterol, waren gelijk en niet verschillend van controles.

[…]

REVIEW

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Apr;70(4):403-7

Acetylcholine gemedieerde vasodilatatie in de microcirculation van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Spence VA, Khan F, Kennedy G, Abbot NC, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

[In dit overzichtsartikel worden bovenstaande artikels besproken.]

[…]

Tijdens experimenten bij gezonde vrijwilligers [DJ Newton, F Khan, JJF Belch. Assessment of microvascular endothelial function in human skin. Clin Sci 2001; 101: 567-72] werden enkelvoudige dosissen ACh (1%), bradykinine (0,06%), substantie-P (0,06%) [endothelium-afhankelijke vasodilatoren] en natrium-nitroprusside (SNP, 1%) [endothelium-ONafhankelijk) toegediend […]. Later, bij CVS-patiënten en controle-individuen […] was basale perfusie normaal en de piek-responsesn op ACh, BK en NO waren ook normaal. Er was een significant verhoogde respons op SP bij CVS […]. Het is mogelijk dat dit het gevolg is van een verhoogde gevoeligheid voor SP wat betreft zijn histamine-afgevende eigenschappen. Gevoeligheid voor histamine is betrokken bij de pathogenese van CVS. We stellen daarom voor dat er geen wijdverspreide upregulering van endotheliale G-proteïne receptoren [zie hierboven] bij CVS-patiënten is.

[…]

De beschikbare gegevens kunnen wijzen op onder-expressie van AChE in het endothelium van CVS-patiënten maar er zijn eigenlijk meerdere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie na stimulatie van de ACh muscarinische receptor.

[voor experten:] Onder normale omstandigheden met een intact endothelium wordt gedacht dat het door calcium geaktiveerde NO-mechansime verantwoordelijk is voor de belangrijkste component van acetylcholine-gemedieerde vasodilatatie. Fosfolipase-A2 geaktiveerd prostacylcine (PGI2) draagt ook bij tot vasodilatatie en de contributie van dit mechanisme aan totale relaxatie kan worden bepaald door blokkage met cyclo-oxygenase inhibitoren zoals aspirine.

Onder pathologische omstandigheden waarbij het NO-mechanisme verstoord is, kan ‘endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF’ echter ook een prominente vasodilator zijn. Dit wordt geaktiveerd door een cytochroom-P450 epoxygenase zoals epoxyeicosotrieenzuur (EET), dat een metaboliet is van arachidonzuur (AA) [de vetzuur-hypothese]. Wat elk van deze mechanismen bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid voor ACh bij CVS-patiënten is intrigerend en zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

[…]

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: