M.E.(cvs)-wetenschap

maart 8, 2009

Cytokine polymorfismen & respons op infektie

Filed under: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 4:06 pm
Tags: , , , ,

Ongeveer 10 jaar geleden begonnen de Australische onderzoekers Dr Andrew Lloyd, Dr Ian Hickie en Dr Ute Vollmer-Conna post-infektueuze vermoeidheid te bestuderen als een model om de mechanismen bij of CVS te begrijpen. In 2006, publiceerden ze een artikel getiteld ‘Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study’ waarin beschreven werd dat CVS in ca. 12% van de gevallen volgt op een infektie en grotendeels wordt voorspeld door de ernst van de acute ziekte. Het feit dat iemand chronisch ziek blijft, houdt dus geen verband houdt met virale aktiviteit of cytokine-produktie ná de acute fase. [Cytokinen zijn, eenvoudig uitgedrukt, hormonale eiwit-boodschappers van het immuunsysteem die helpen verdedigen tegen infektie.] Sommige patiënten betwisten het feit dat CVS (M.E. is overigens niet helemaal hetzelfde) geen relatie met het soort infektie blijkt te hebben. Dit wil echter niet zeggen dat er geen organische oorzaak is! Ellen Goudsmit schrijft: “Verschillen tussen patiënten die herstellen van virale infekties en zij die dat niet doen, blijken reeds in een vroege fase; en de ernst van de acute ziekte voorspelt de slechte uitkomst, psychiatrische factoren NIET.” Lees ook de commentaren op de BMJ site…

Nogmaals: de analyse van de invloed van psychosociale en omgeving-factoren op de ziekte (inclusief demografische kenmerken, socio-economische status, persoonlijkheid, hoe iemand met problemen omgaat, stemming en psychiatrische voorgeschiedenis) toonde dat deze geen significante effekten hadden. Psychiaters die de biopsychosociale school aanhangen worden hier dus tegengesproken: psychologische factoren zijn niet de belangrijkste reden voor het aanhouden van vermoeidheid na infektie.

Sindsdien heeft dit team (‘Dubbo Infection Outcomes Study Group’) proberen bepalen wáárom sommigen een ernstiger ziekte na acute infektie doormaken dan anderen.

De researchers onderzochten genetische variaties in genen van pro- en anti-inflammatoire cytokinen. Individuen met het gen-polymorfisme [natuurlijk voorkomende genetische variatie] IFN-γ +874 TT (hoge produktie van het pro-inflammatoire cytokine interferon-γ) of IL-10 592 CA of AA (lage produktie van anti-inflammatoir interleukine-10) reageren heviger op een infektie en hebben een veel groter risico om chronisch ziek te blijven. Dit is nog meer het geval als beide polymorfismen gecombineerd zijn. Dit profiel werd het ‘hoog risico genotype genoemd’.

Merk ook op dat bij er bij drie specifieke infekties (Mononucleose, Ross River of Q-koorts) geen invloed is op de intensiteit van de acute fase en het verder verloop. De aard (viraal, bakterieel of parasitair) van of het type pathogen speelt GEEN rol! Een waaier aan pathogenen kan CVS triggeren en het onevenwicht in de immuun-respons doet CVS voortduren.

Of microglia ook bij M.E.(cvs) een rol spelen en perifere cytokine-signalen effektief cerebraal kunnen worden doorgegeven dient nog te worden aangetoond. In elk geval is er aanzienlijk en groeiend bewijs voor een rol bij tal van neurologische ziekten. Perifere immun-stimulatie kán microglia in het CZS aktiveren. In het artikel ‘Chronic Microglial Activation and Excitotoxicity Secondary to Excessive Immune Stimulation: Possible Factors in Gulf War Syndrome and Autism’ worden bv. mechanismen opgesomd die deze 2 aandoeningen linken met immuun-stimulatie secundair aan over-vaccinatie…

In een interview (www.theage.com.au December, 2008) zei Dr Vollmer-Conna dat de individuen met de kwetsbaarheid een “buitensporige immuun-respons” hebben. “Sommige mensen zullen ernstiger symptomen hebben bij een acute ziekte dan anderen met dezelfde infektie omdat hun lichaam meer intens reageert, wat te wijten is aan hun genetische opmaak.” “De bevindingen zouden er uiteindelijk kunnen leiden tot een betere identificatie van kwetsbare mensen om hen van geïndividualiseerde preventie en behandeling voor gewone infekties te voorzien.” “In sommige gevallen zou het zelfs mogelijk hun leven kunnen redden.”

Clin Infect Dis. 2008 Dec 1;47(11):1418-25

Cytokine polymorfismen hebben een synergistisch effekt op de ernst van de acute ziekte-respons op infektie

Vollmer-Conna U, Piraino BF, Cameron B, Davenport T, Hickie I, Wakefield D, Lloyd AR; Dubbo Infection Outcomes Study Group

Collaborators (8): Dunckley H, Geczy A, Harris R, Khanna R, Marmion B, Rawlinson B, Reeves WC, Vernon S

School of Psychiatry and Centre for Infection and Inflammation Research, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, Australia

ACHTERGROND: Funktionele polymorfismen in immuun-respons genen worden meer en meer erkend als een belangrijke bijdrage aan de uitgesproken individuele verschillen in gevoeligheid voor en gevolgen van infektueuze ziekten. De acute ziekte-respons is een stereotypische set ziekte-manifestaties gemedieerd door de pro-inflammatoire cytokinen die worden geïnduceerd door veel verschillende pathogenen. De genetische determinanten voor de ernst van de acute ziekte-respons werden eerder nog niet onderzocht.

METHODEN: We bekeken de impact van funktionele polymorfismen in cytokine-genen die een kritieke rol spelen in de vroege immuun-respons (tumor necrosis factor-alfa, interleukine-6, interleukine-10 en interferon-gamma) op de ernst en de duur van de ziekte na acute infektie met Epstein-Barr virus, Coxiella burnetii (het organisme dat Q-koorts veroorzaakt) of Ross River virus.

RESULTATEN: We vonden dat de interferon-gamma +874T/A en de interleukine-10 -592C/A polymorfismen significant de ernst en de duur van de ziekte beïnvloeden, alsook de cytokine proteïne-concentraties. Deze cytokine-genotypes werken samen om hun invloed op de gevolgen van de ziekte te versterken.

BESLUITEN: Deze bevindingen suggereren dat genetisch bepaalde variaties in de intensiteit van de inflammatoire respons aan de basis liggen van de ernst van de acute ziekte-respons en voorspellen de herstel-tijd na uiteenlopende infekties.

Acute infekties komen universeel voor en zijn een hoofd-oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Desondanks is er weinig gekend over de redenen waarom sommige individuen sneller herstellen van een ziekte, terwijl anderen ernstige acute ziekte en soms een langgerekt klinisch verloop ervaren na acute infektie. In de meeste (dier-)soorten triggert de immuun-respons op acute infektie door een brede waaier aan pathogenen, een stereotypische set klinische manifestaties – koorts, vermoeidheid, hypersomnie, hyperalgesie, anorexie, vertroebelde stemming en cognitieve stoornissen – genaamd acute ziekte-respons. Deze respons gaat gepaard met verschijnselen voortkomend uit lokale weefsel-schade en vormt de symptomen van of acute infektie.

Het universele karakter van de of acute ziekte-respons, werd door ons team bevestigd bij een onderzoeksgroep die werden geobserveerd van bij het begin van een gedocumenteerde acute infektie te wijten aan Epstein-Barr virus (EBV; de veroorzaker van infektiueuze mononucleosie), Coxiella burnetii (veroorzaker van Q-koorts) of Ross River virus (RRV; epidemische polyarthritis), tot volledig herstel. In twee afzonderlijke stalen was een kern-set acute symptomen evident bij alle indivduen, onafhankelijk van het micro-organisme verantwoordelijk voor de infektie (EBV, een DNA-virus dat B-lymfocyten infekteert; RRV, een door muggen meegedragen RNA-virus dat synoviale [in gewrichtsvocht] macrofagen [type witte bloedcellen] infekteert en C. burnetii, a zoönotische [die kan worden overgedragen van dieren op mensen] bakterie die weefsel-macrofagen infekteert). De gerapporteerde ernst van deze symptomen en hun funktionele impact varieerden echter significant tussen individuen: van relatief mild tot een ernstige, invaliderende ziekte leidend tot hospitalisatie. De ziekte-graad correleerde sterk met de concentraties aan IL-1b en IL-6 in ongestimuleerde PBMC-culturen, wat in het verlengde ligt van bestaand bewijs uit dieren-studies en een sleutel-rol voor pro-inflammatoire cytokinen bevestigt als determinanten van de individuele verschillen in symptomatisch respons op infektie in mensen. In tegenstelling hiermee toonde analyse van de invloed van psychosociale en omgeving-factoren op ziekte-uitkomst (inclusief demografische kenmerken, socio-economische status, persoonlijkheid, ‘coping’-stijl, stemming en psychiatrische voorgeschiedenis) geen significante effekten aan.

Tweelingen- en familie-studies wezen er op dat er significante genetische bijdragen zijn aan de verschillen in de gastheer-respons op immunogene stimuli. Schattingen van de erfelijkheid van door lipopolysaccharide (LPS) gestimuleerde produktie van pro-inflammatoire cytokinen door PBMCs bleken bijvoorbeeld 53%, 57% en 87% voor TNF-a, IL-6 en IL-1b, respectievelijk. Originele research van de ‘Danish Adoption Register’ identificeerde een relatief risico van 5,8 voor een geadopteerd kind om te sterven door infektie als de biologische ouder ook was gestorven aan infektie voor de leeftijd van 50 – het vergelijkbare relatieve risico voor sterfte door kanker of cardiovasculaire ziekte was 1,2 en 4,5 respectievelijk.

Funktionele ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs) in de pro-inflammatoire cytokine genesn IL-6 (-174G/C) en TNF-a (-308G/A), alsook SNPs die de produktie van anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL-10 (-1082G/A, -819C/T, en -592C/A beïnvloeden), worden geassocieerd met vatbaarheid voor én uitkomsten van infektie-ziekten, met inbegrip van EBV, mycobacteriële infekties (lepra en tuberculose), malaria, leishmaniasis en bakteriële sepsis. Polymorfismen in cytokine-genen die adaptieve immuun-responsen reguleren, werden ook geassocieerd met ziekte-respons. Bijvoorbeeld: een SNP in het eerste intron [een stukje DNA in een gen dat niet codeert, niet in het messenger-RNA of eiwit terecht komt maar wel een invloed kan hebben op de transcriptie] van het IFN-γ gen (+874T/A) – waarvan is aangetoond dat het gen-expressie moduleert – werd geassocieerd met uitkomsten na tuberculose, malaria, lepra en ernstig acuut respiratoir syndroom, alsook met der ernst van infektie met respiratoir syncytiaal virus.

Deze gegevens suggereren dat polymorfismen in cytokine-genen die pro- en anti-inflammatoire cytokine-produktie veranderen, een sterke invloed uitoefenen op de gastheer-respons op een diversiteit aan infekties, waarbij ze de ernst en het verloop moduleren van de acute ziekte-respons. In deze studie onderzochten we de impact van funktionele polymorfismen in de TNF-α, IL-6, IL-10 en IFN-γ genen op de ernst en de duur van ziekte bij patiënten met een gedocumenteerde infektie met EBV, RRV of C. burnetii.

PATIËNTEN EN METHODEN

Deelnemers. 300 caucasische individuen (gemiddelde leeftijd 34, tussen 16 en 77; 47% vrouwen) uit de ‘Dubbo Infection Outcomes Study’. Dit is een onderzoekgsgroep samnegesteld uit individuen met serologisch bevestigde acute EBV, RV orf Q-koorts die werden geobserveerd van kort na de aanvang van de symptomen tot het herstel. […]

Afleiding van het ‘ernstigheid’-fenotype. Een index die de ernst van de acute ziekte-respons kwantificeert werd empirisch afgeleid via een ‘principal components’ analyse van de data verkregen tijdens acute infektie door gebruikt te maken van de ‘Somatic and Psychological Health Report’ en een ‘Physical Symptoms Checklist’, die een brede waaier aan fysieke en psychologische symptomen omvatten. Deze index omvatte o.a. koorts, vermoeidheid, slaapstoornis, pijn, verlies van eetlust, verstoorde stemming en verslechterde concentratie. Statistische analyse toonde geen substantiële voorspellende relatie tussen het type infektie of demografische factoren (leeftijd en geslacht) en ernst van de ziekte. […]

DNA-verzameling en genotypering. […]

Cytokine-kwantificatie. […]

Statistische analyses. […]

RESULTATEN

Individuen. […]

Kenmerken van acute infektueuze ziekte voor individuen qua ernst-fenotype extremen. Er waren substantiële verschillen tussen individuen met hoge versus lage ernstfenotypes qua symptomen van de acute ziekte-respons. Er waren consistente en statistisch significante verschillen qua koorts, slaap, vermoeidheid, pijn, verminderde eetlust, verstoorde stemming en verslechterde concentratie, zowel als wat betreft de graad van futloosheid tijdens de acute ziekte, wat wordt weerspiegeld door het aantal dagen in bed of in ziekteverlof doorgebracht. Een zeer gelijkaardig patroon was evident wanneer de ernst voor elk type infektie afzonderlijk werd vergeleken.

Cytokine-genotype en Ernst van de acute infektueuze ziekte. […] Er was een significant verband tussen het fenotype met hoge ziekte-ernst en het IFN-γ +874T allel [Een gen op een bepaalde plaats van een homoloog chromosoom kan een licht verschillende vorm hebben; bij een SNP is slechts één nucleotide anders. Nucleotiden worden aangegeven met de letters A, C, T of G.]. Een meer bescheiden relatie werd gevonden tussen het SNP op IL-10 -592C/A en het fenotype met lage ziekte-ernst. Individuen homozygoot voor het IL-10 -592C allel (IL-10 -592CC genotype) hadden een lager risico op ernstige symptomen tijdens de acute ziekte dan de individuen met de IL-10-genotypes -592CA of -592AA. Deze associaties waren geldig voor alle 3 sub-cohorten [verschillend type infektie]. […]

IL-10 592C/A SNP versterkt het effekt van het IFN-γ genotype op ziekte-ernst. Individuen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel (IFN-γ +874TT genotype; hoge IFN-γ produktie) die ook een A allel op IL-10 -592 hadden (IL-10592 CA of AA genotype; lage IL-10 produktie) hadden een opmerkelijk verhoogd risico op het doormaken van een ernstige ziekte, vergeleken met individuen homozygoot voor én het IFN-γ +874A (IFN-γ +874AA genotype) én het IL-10 -592C allel (IL-10 -592CC genotype). Het risico op het doormaken van een ernstiger acute ziekte was voor individuen met ‘hoog risico’ IFN-γ +874TT en IL-10 -592 CA of AA genotype meer dan het dubbel dan dat geassocieerd met het IFN-γ +874TT genotype alleen.

Impact van genetische variatie op produktie van cytokine-proteïne. Om eerdere rapporten over genetisch bepaalde verschillen in IFN-γ en IL-10 produkie te bevestigen, werd de cytokineproduktie bestudeerd in een subgroep van de studie-onderzoeksgroep (n=35). Er werden significant hogere waarden voor IFN-γ produktie gevonden in gestimuleerde culturen van PBMCs bij personen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel (hoge ziekte-ernst), vergeleken met een IFN-γ +874 AA of AT genotype […]. Getimuleerde cel-culturen van personen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel bevatten ook hogere waarden pro-inflammatoire cytokinen IL-1b en TNF-α, vergeleken met een IFN-γ +874 AA of AT genotype […]. Er waren geen significante verschillen in cytokine-produktie bij ongestimuleerde PBMC-culturen.

[…]

Ziekte-ernst voorspelt ziekte-duur. Analyses van de tiid-tot-herstel toonden een sterke relatie tussen het ziekte-ernst fenotype en de totale duur van de symptomatische ziekte. Individuen met een lage ziekte-ernst fenotype hadden symptomen gedurende 20 dagen (mediaan), terwijl die met het hoge ziekte-ernst fenotype 135 dagen symptomatisch bleven. De combinatie van IFN-γ en IL-10 genotypes hadden ook een impact op de duur van de ziekte. Personen met het ‘laag risico’ genotype (IFN-γ +874AA en IL-10 -592CC) waren 34 dagen symptomatisch maar personen met het ‘hoog risico’ genotype (IFN-γ +874TT en IL-10 -592 AA or CA) hadden ziekte-symptomen gedurende 80 dagen.

BESPREKING

Funktionele polymorfismen IFN-γ en IL-10 beïnvloeden de cytokine-produktie, alsook de ernst en duur van ziekte na infektie met EBV, RRV of C. burnetii op significante wijze. Deze bevindingen versterken het bewijs voor een sleutel-rol van een gebalanceerde cytokine-respons in het verwerken van acute infekties en van sterke genetische regulerende effekten op die respons. Bovendien hebben we gedocumenteerd dat met risico geassocieerde cytokine-genotypes samenwerken om hun impact op de ernst van ziekte te versterken. Omwille van de zeer gevarieerde karakteristieken van de bestudeerde pathogenen, mogen deze bevindingen vermoedelijk worden veralgemeend tot de gastheer-respons van vele infektueuze agentia. Het moet worden opgemerkt dat, bij acute infekties, complicaties resulterend uit lokale weefsel-beschadiging (verbonden met de directe effekten van het pathogen of met immunopathologie) ook aanleiding kunnen geven tot ziekte-verschijnselen. In sommige gevallen kunnen dergelijke verschijnselen het ziekte-complex domineren (bv. veranderingen in de kleine bloedvaten die leiden tot coma bij cerebrale malaria), alhoewel deze typisch worden vergezeld door de systemische kenmerken van de acute ziekte-respons (zoals koorts). Het zijn deze laatste die stereotyperend zijn bij verscheidene infekties en de focus van deze analyse. Verder worden, in vele gevallen, allebei de lokale en systemische verschijnselen gemedieerd door dezelfde pro- en anti-inflammatoire cytokinen.

Deze bevindingen zijn in overeenstemming met substantieel bewijs voor de centrale rol van IFN-γ én IL-10 in het bepalen van de karakeristieken van de aangeboren en adaptieve gastheer-responsen op een brede waaier aan pathogenen en, daardoor, de vatbaarheid voor vele intracellulaire bakteriële, parasitaire en virale infekties. In verband met de acute ziekte-respons, zijn de krachtige inhiberende effekten van IL-10 op IL-1b en TNF-α produktie bij geaktiveerde macrofagen het opmerken waard, omdat deze cytokinen dikwijls samenwerken bij de inductie van inflammatie. Daarnaast is aangetoond dat de toediening van IL-10 in vivo de produktie van pro-inflammatoire inhibeert.

Het T-allel van de IFN-γ +874T/A SNP vertoont niet enkel een sterke associatie met de ernst van de acute ziekte-respons maar het risico op het doormaken van een ernstige acute ziekte is ook wezenlijk verhoogd voor homozygote dragers van het T-allel, vergeleken met heterozygote dragers, wat een gen-dosage effekt [gen-dosage = aantal copieën van een bepaald gen-locus in het genoom, meestal één of twee; voorkomen van meerdere copieën van een gen kan leiden tot over-expressie] suggereert. Dit is consistent met de observatie dat de toediening van IFN-γ tot symptomen leidt die doen denken aan de acute ziekte-respons. Associaties tussen het hoge-aktiviteit IFN-γ +874TT genotype en ernst van de ziekte bij patiënten met tuberculose en infektie met respiratoir syncytiaal virus [RSV] werden elders reeds gemeld. Verder werd verhoogde produktie van IFN-γ en pro-inflammatoire cytokinen geassocieerd met ernstige infektueuze mononucleose en tuberculose. IFN-γ en TNF-α zijn ook betrokken bij bij het aansturen van het immunopathologisch proces dat leidt tot levensbedreigende cerebrale complicaties bij ernstige malaria, terwijl IL-10 dit proces leek tegen te werken.

De studie hier toonde een verband tussen het genotype voor lage IL-10 produktie en het SNP bij de nucleotide-positie -592 maar niet het SNP bij -1082. Eerdere studies die de impact onderzochten van de 3 prevalente SNPs (bij nucleotide-posities -1082, -819 en -592) in de IL-10 promotor op uitkomsten van infektueuze ziekten, leverden inconsistente resultaten op die mogelijks toe te schrijven waren aan verwarrende immunogenetische invloeden. […]

Hoewel de bijdrage van het IL-10 -592C/A SNP tot de ernst van de ziekte bescheiden was, hadden individuen met een A-allel op positie -592 en het IFN-γ -874TT genotype 8 keer meer kans op een ernstige ziekte-respons. Deze ontdekking van een beduidend hoger risico voor de ‘hoog risico’ genotype-combinaties wijzen op het belang, in het gebied van immunogenetica; van verder te kijken dan het bestuderen van individuele cytokinen bij onderzoek van de complexe micro-omgeving resulterend uit de interaktie van meerdere genen en gen-produkten.

Onderzoek van de produktie van cytokine-proteïnen bevestigde de funktionele significantie van de gerapporteerde genetische associaties. Bovenop de verwachte veranderingen in de concentraties van IFN-γ en IL-10, vertoonden cel-culturen van individuen met genotypes die een meer intense inflammatoire respons zouden begunstigen (hoge IFN-γ, lage IL-10 produktie) ook hogere waarden aan pro-inflammatoire cytokinen, inclusief IL-1b, TNF-α en IL-6. Dit suggereert een feedback-mechanisme van IFN-γ (geproduceerd door T-lymfocyten) die de produktie van deze pro-inflammatoire cytokinen (waarschijnlijk vooral geproduceerd door monocyten) beïnvloedt.

Deze stelling is consistent met onze bevindingen van een ernstiger acute ziekte en vertraagd herstel geassocieerd met het IFN-γ +874T allel. Deze uitkomsten verschillen een beetje van deze in het lymfocytisch choriomeningitis virus model bij muizen, waar experimentele vermindering van IL-10 aktiviteit T-cel-responsen ondersteunde (inclusief IFN-γ produktie) en snelle verwijdering van het micro-organisme bleek te vergemakkelijken, wat leidde tot een kortere ziekte-duur. Voor de hier beschreven gegevens, was het genotype met de hoge IFN-γ en lage IL-10 produktie geassocieerd met een ernstiger acute fase en een langere ziekte-duur. Dit is in overeenstemming met bewijsmateriaal uit de ‘Dubbo Infection Outcomes Study’ onderzoeksgroep, waar werd gevonden dat langdurige ziekte niet was geassocieerd met aan de gang zijnde virale aktiviteit of cytokine-produktie in het perifeer bloed.

De acute ziekte-respons wordt in gang gezet door de produktie van pro-inflammatoire cytokinen maar wordt uiteindelijk gemedieerd door neurochemische veranderingen in de hersenen. De mechanismen waardoor perifere cytokine-signalen worden doorgegeven naar het brein worden niet volledig begrepen maar omvatten directe neurale wegen (via primaire afferente zenuwen van het autonoom zenuwstelsel) en binnenkomen van cytokinen in hersen-gebieden waar de bloed-hersen-barrière onvolkomen is. Dier-studies wijzen er op dat perifere cytokinen daar de synthese door microglia [immuuncellen – macrofagen – van het centrale zenuwstelsel] en astrocyten [stervormige, vertakte gliacel met uitlopers; steuncellen in de zenuwbaan die liggen tussen een bloedvat en een zenuwcel] van nieuwe cytokinen induceren. [Microglia en astrocyten zou op zijn minst gedeeltelijk aan de basis kunnen liggen van de pathogenese van een aantal klinisch belangrijke neurodegeneratieve aandoeningen van het centraal zenuwstelsel zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, e.a.] De mechanismen voor de vertaling van deze cytokine-signalen in veranderde neurale transmissie blijven onduidelijk. Van belang voor de geobserveerde associatie tussen ernst van de acute ziekte-respons en de duur van de ziekte is de groeiende bewustwording van een overwegende respons van microglia op een waaier van infekties en inflammatoire stimuli via Toll-like receptoren [‘Glial toll-like receptor signaling in central nervous system infection and auto-immunity’; Toll-Like Receptoren = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren; aktivatie van TLR’s – 10 types geïdentificeerd – leidt tot aktivatie van de transcriptie-factor NF-κB en vervolgens tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen als IL-1 en TNF-α] en de erkenning dat een enkelvoudige blootstelling aan door LPS geïnduceerd TNF-α aktivatie van microglia kan triggeren die 10 maand bleef aanhouden in afwezigheid van systemische inflammatie. We vermoeden daarom dat bij individuen met een langdurige post-infektueuze ziekte, een prominente cytokine-respons in de acute fase sensitisatie verzoorzaakt in deze ZNS-mechanismen, wat leidt tot aanhoudende neurologische fenomenen die zich manifesteren met blijvende symptomen in afwezigheid van aanhoudende perifere cytokine-produktie.

De uitdaging voor het immuunsysteem van een geïnfekteerde gastheer is om te antwoorden met voldoende intensiteit en duur om het pathogen te controleren of te elimineren, maar om er tegelijk voor te zorgen dat korte-termijn én aanhoudende immunopathologische schade minimaal blijft. Onze resultaten tonen dat gewone polymorfismen in respons-genen van de gastheer een impact hebben op de acute ziekte-respons op infektie. De individuen wiens genetische opmaak een meer intense inflammatoire reaktie bevoordeelt, zullen wellicht ernstiger symptomen en een langduriger ziekte ervaren bij infektueuze aandoening. Verdere studies om bijkomende immunologische en neurologsiche genen geassocieerd met de acute ziekte-respons te verduidelijken, zijn gerechtvaardigd. Uiteindelijk zullen de ontdekking van combinatie-haplotypes geassocieerd met de acute ziekte-respons en het onderzoek van de gerelateerde biologische processen, de identifikatie toelaten van individuen met een hoog risico op ernstige en langdurige ziekte na infektie, om geïndividualiseerde preventie en behandeling voor courante infektie-ziekten te kunnen voorstellen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: