M.E.(cvs)-wetenschap

december 7, 2008

Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 4:50 pm
Tags: , , , ,

De ‘Clinic of Infectious Diseases’ van de ‘G. D’Annunzio’ Universiteit te Chieti is één van de belangrijkste ‘National Reference Centres’ voor de studie van CVS in Italië. De onderzoeksgroep o.l.v. Professor Eligio Pizzigallo (in het ‘Department of Medicine and Science of Aging’) heeft over de jaren enkele interessante papers gepubliceerd die niet altijd werden opgemerkt. Er bestaan dus ook referentiecentra waar degelijk biomedisch onderzoek wordt verricht!

Het team was zo vriendelijk een aantal van hun studies te bezorgen…

Hieronder een stuk dat, reeds jaren geleden, veranderingen in de spieren bij CVS-patiënten op morfologisch, biochemisch en molekulair vlak aantoonde en bevestigde. “Bij CVS lijken mitochondriale en/of spier-veranderingen dus bij te dragen aan de symptomen maar schade aan het centraal zenuwstelsel kan ook niet worden uitgesloten. Een myopathie van waarschijnlijk mitochondriale oorsprong zou de daling in funktionele mogelijkheden van de spier kunnen verklaren, zowel als een vermindering in kracht maar, vooral, een vermindering in weerstand.”

[Met ‘parietaal’ wordt hier bedoeld: van het bewegingsapparaat]

Neurosci Lett. 1996 Apr 19;208(2):117-20

Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome

Vecchiet Leonardo, Montanari Giuseppe, Pizzigallo Eligio, Iezzi Sabina, de Bigontina Paolo, Dragani Luca, Vecchiet Jacopo, Giamberardino Maria Adele

Institute of Medical Pathophysiology & Clinic of Infectious Disease, ‘G. D’Annunzio’ University of Chieti, Italy

Studie gesponsord door de ‘Italian National Research Council’; Projekt ‘Preventie en Controle van Ziekte Factoren’, Subprojekt ‘Stress’, ‘Neurofysiologische en Psychologische Aspekten van Fibromyalgische Syndromen’.

De symptomatologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ligt vooral in het musculoskeletale domein: onverklaarde ernstige en invaliderende chronische of terugkerende vermoeidheid, verlaagde tolerantie voor fysieke inspanning en, zeer frequent, diffuse spierpijnen. De pathofysiologie van het syndroom, waarvan het begin dikwijls samengaat met an acute virale ziekte, is nog steeds ongekend, alhoewel meerdere hypothesen werden geuit. Eén zo’n hypothese is dat CVS-symptomen van puur centrale origine zijn, nl. de uitdrukking van een veralgemeende verhoogde perceptie van fysiologische signalen komende van alle lichaamsgebieden in plaats van significante perifere abnormaliteiten van het spierweefsel. Dit wordt ondersteund door auteurs die de afwezigheid van enige selektieve spier-overgevoeligheid en specifieke morfostrukturele veranderingen van spiervezels uit biopten bij CVS-patienten claimen.

Wat betreft pijngevoeligheid werden echter nooit pogingen ondernomen om de spieren van CVS-patiënten selektief te karakteriseren en om te differentiëren tussen spier- en cutane/ subcutane gevoeligheid. Wat betreft de morfologische veranderingen hebben de verscheidene studies die werden ondernomen tegenstrijdige resultaten opgeleverd, en samen met deze die significante afwijkingen van de norm voor spiervezels uitsloten, rapporteren andere duidelijke abnormaliteiten [Behan WMH, More IAR, Behan PO. Mitochondrial abnormalities in the post-viral fatigue syndrome. Acta Neuropathol, 83 (1991) 61-65]. Deze belangrijke controverse in de literatuur zou, ten minste gedeeltelijk, te wijten kunnen zijn aan het gebruik van verschillende diagnostische criteria voor het screenen van CVS, een pathologie die slechts recent werd gedifferentieerd van andere gelijkaardige aandoeningen, in het bijzonder fibromyalgie (FS).

In deze studie onderzochten we patiënten waarvan de diagnose CVS werd gesteld door het strikt toepassen van de 1988 CDC (Centres for Disease Control and Prevention) criteria. Het doel was om ze te karakteriseren vanuit een sensorisch standpunt door het selektief bepalen van pijndrempels in de huid, subcutis en spier in verschillende lichaamsgebieden en te kijken of een mogelijke wijziging in spiergevoeligheid correspondeert met anatomische veranderingen in spier-biopten.

21 CVS-patiënten (17 vrouwen, 4 mannen; gemiddelde leeftijd 36,14 ± 11,06 jaar) warden onderzocht in het ‘Centre for the Study of CFS’ aan de ‘G. D’Annunzio’ University of Chieti (Italië).

Hun symptomen waren 7-252 maand (gemiddelde 35,3 maand) eerder begonnen met een post-infektueuze start en aanwezigheid van spierpijnen in 48% van de gevallen. Ze hadden normale parameters bij de routine haematochemische testen en hadden geen medicijnen genomen gedurende een maand vóór evaluatie. Bij alle patiënten werden pijndrempels bij elektrische stimulatie gemeten in de trapezius, deltoid en quadriceps spieren aan één kant en de tegenoverliggende huid en subcutis. De resultaten werden vergeleken met die van corresponderende gebieden bij 30 normale individuen (15 vrouwen en 15 mannen; gemiddelde leeftijd 38,26 ± 7,31 jaar). Stimulatie […] (frequentie 310 Hz), elke 2 s op de huid via twee oppervakte-elektroden, en in de subcutis en spier via twee naald-elektroden. Met deze stimulatie-parameters en elektroden bereikt men, door een graduele toename van de stroom-intensiteit, een duidelijke pijnlijke sensatie bij de individuen, met specifieke karakteristieken, in de drie weefsels: prikkende pijn voor de huid, lineair stralende prik-pijn voor de subcutis, kramp-achtige pijn voor de spier. De drempel van deze sensaties (pijn-drempel) werd gemeten, in mA, op hetzelfde tijdstip van de dag (10:00-12:00 h) en tijdens dezelfde periode van de menstruatie-cyclus bij de vruchtbare vrouwen (vroege follikulaire fase, dag 2-6).

Bij negen patiënten (8 vrouwen en 1 man; gemiddelde leeftijd 34,33 ± 13,69 years; post-virale aanvang in vijf gevallen) werd ook een spier-bioptie uitgevoerd in de rechter quadriceps. Een equivalent aantal biopten bij normale individuen van vergelijkbare leeftijd kon, om ethische redenen, kon niet worden gedaan; slechts vier normale vrijwilligers (17, 23, 35, 60 jaar) werden onderzocht en dienden als controles. Het bioptie-beeld van de patiënten werd echter ook geanalyseerd op basis van de resultaten bij normale individuen beschikbaar in de literatuur.

Bioptie-stalen (0,1-0,3 g) werden onderverdeeld in vier stukjes. Het eerste werd onmiddellijk gefixeerd voor elektronen-microscopie (EM), het tweede werd verwerkt voor histologische en histochemische licht-microscopie (LM) studies. Bij slechts drie patiënten werden de laatste twee stukjes aseptisch in twee afzonderlijke tubes onmiddellijk ingevroren in vloeibare stikstof voor kwantitatieve bepaling van de belangrijkste mitochondriale enzymatische aktiviteiten en studie van de 4.977 bp deletie van mitochondriaal DNA (mtDNA) (exponentiële PCR lwantitative analyse).

[…]

Pijndrempels bij elektrische stimulatie bij CVS-patiënten waren normaal in de huid en subcutis maar significant lager dan normaal (hyperalgesie) in de spier op alle drie de geteste lichaamsplaatsen (P < 0.001).

Bij LM van de bioptie-stalen werd een aantal morfologische veranderingen gevonden bij alle onderzochte patiënten: hypotrofie (in het bijzonder type IIa en type IIb vezels in acht gevallen en type I vezels in één geval; vezel-fragmentatie, aanwezigheid van ‘red ragged fibers’ [RRF; rode gerafelde vezels: Als een spier-cel over minder energie beschikt, worden meer mitochondriën geproduceerd in een poging om de nodige energie te leveren. Die nieuwe mitochondriën zijn zelf defekt, zodat nog meer mitochondriën worden aangemaakt en zich opstapelen. Bij een spier-biopt dat wordt gekleurd met de ‘Gomori trichroom’ kleuring zijn de mitochondriën rood en de spiervezel heeft een karakteristiek gerafeld uitzicht onder een microscoop.] en fusies met kern-centralisatie; vette en vezel-degeneratie; endomysiale verdikking. [endomysium = bindweefselschede rond een spiercel/-vezel in een spierbundel] Bij zeven patiënten waren ook vezel-regeneratie-processen (‘striped nuclei’ [gestreepte kernen]) aanwezig samen met proliferatief weefsel rijk aan fibroblasten.

Bij EM werd de overvloed aan vezel-proliferatie en lipiden-accumulatie bevestigd, en funktionele verandering van de myofibrillen, te wijten aan degeneratie van de I-band [onder een microscoop vertoont een ontspannen myofibril afwisselend donkere banden (de A-banden) afgewisseld door lichte banden (de I-banden)], werd ook gedetekteerd, samen met poly- (acht gevallen) en, soms, pleo-morfisme [veel-/meer-vormigheid] van mitochondriën met verdikking van de cristae [instulpingen van het binnenste membraan in een mitochondrium].

Geen van de vermelde micro- of ultra-microscopische veranderingen werden ooit gedetekteerd bij de vier normale individuen. In het bijzonder werd bij LM vezel-compactheid geobserveerd, zonder hypotrofie en/of fusie; de hematoxilyne-eosine kleuring toonde een regelmatige morfologie van de van myofibrillen met perfekte en constante positie van de kernen aan de periferie. Bij EM leken de Z-lijnen perfekt uitgelijnd, met ‘wilde’ [tegengesteld van gemuteerd] mitochondriën overwegend gepositioneerd aan de uiteinden van elk sarcomeer; inter-myofibrillaire ruimten waren smal.

[Elke spiervezel bestaat uit organellen, kleine organen binnen de cel. De eiwitten die een rol spelen bij samentrekking nemen van die organellen de meeste ruimte in. Deze eiwitten zijn opgebouwd uit actine- en myosine-molekulen en liggen binnen de spiervezels in bundeltjes gerangschikt (de myofibrillen). Deze bundels vertonen in de lengtedoorsnede een dwarsgestreept patroon. De strepen noemen we Z-lijnen. De dwarse streping ontstaat door de regelmatige opbouw van de myofibrillen: actine- en myosine-filamenten wisselen elkaar af. Binnen een myofibril noemen we de afstand van een Z-lijn tot een volgende Z-lijn een sarcomeer.]

Alle patiënten vertoonden hypo-captatie of zonale capitatie [opname van kleurstof] bij NADHtr en COX [bepaalde histochemische mitochondriale] kleuringen, en hyper-captatie van succinaat-dehydrogenase (SDH), wat wijst op een vermindering van de oxidatieve eigenschappen in de spier, geëvalueerd op een enzyme van de mitochondriale matrix. Een vermindering van sommige enzymatische aktiviteiten (cytochroom-oxidase en citraat-synthetase) was ook aanwezig bij kwantitative bepaling en stijgingen van 150 tot 3.000 keer de normale waarden van de gebruikelijke deletie van 4.977 bp mitochondriaal DNA werden gevonden.

De studie toonde dat patiënten met CVS, met of zonder spierpijnen, een toestand vertonen van diffuse hyperalgesie in de spieren, in contrast met een normale pijn-gevoeligheid in de huid en subcutis, een bevinding die de aanwezigheid van een veralgemeende verhoogde perceptie van fysiologische signalen uitsluit, zoals gesuggereerd door sommige auteurs. De resultaten van de sensorische testen bij CVS zijn ook verschillend van die uit corresponderende gebieden bij patiënten met fibromyalgia (FS) [De Bigontina P, Giamberardino MA, Pizzigallo E, Vecchiet L. Chronic Fatigue Syndrome, fibromyalgia and myofascial pain syndrome: comparative sensory evaluation of parietal tissues, Proceedings of the Research Conference of the American Association for Chronic Fatigue Syndrome, October 7-9, 1994 (Abstracts Book), p.78], niettegenstaande het feit dat CVS en FS lang werden beschouwd (en door sommige auteurs nog worden beschouwd) als verschillende aspekten van dezelfde pathologie eerder dan onafhankelijke syndromen. In eerdere studies door onze groep bij patiënten met FS werd een veralgemeende verlaging van pijndrempels gevonden: niet enkel in de spieren maar ook in de huid en subcutis, binnen (‘tender spots’) én buiten de pijnlijke plaatsen.

Samen met selektieve spier-hypergevoeligheid is er de bevinding van een aantal anatomische veranderingen in de spieren die, hoewel niet specifiek, gedocumenteerd werden in alle onderzochte CVS-patiënten, terwijl ze veel minder frequent voorkomen in bioptie-stalen van gezonde individuen. Het globaal beeld van de wijzigingen suggereert een degeneratieve status van spier-weefsel, wijzend op een verminderde funktionele capaciteit. De resultaten van onze research aangaande de anatomische spier-veranderingen bij CVS komen overeen met bevindingen van ander auteurs [Gow JW, Behan WMH, Simpson K, McGarry F, Kay D, Behan PO. Mitochondrial damage in Chronic Fatigue Syndrome. Meeting on Chronic Fatigue Syndrome, Dublin. 18-20 May 1994] die veranderingen vonden (alhoewel enkel bij patiënten met post-viraal vermoeidheids syndroom) die compatibel zijn met een myopathie van waarschijnlijk mitochondriale oorsprong.

Tot bersluit: alhoewel de selektieve spier-hyperalgesie op zichzelf niet wijst op een perifere eerder dan een centrale oorsprong van spier-symptomen bij in CVS, suggereert de aanwezigheid van lokale morfostrukturele spier-veranderingen naast de hyperalgesie dat perifere mechanismen een rol kunnen spelen bij het ontstaan van de CVS-symptomatologie.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: