M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 26, 2008

CVS en het Centraal Zenuwstelsel

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 4:04 pm
Tags: , , ,

Excellente samenvatting van bewijs dat aantoont waarom M.E.(cvs) research zou moeten focussen op het centraal zenuwstelsel…

Een steeds groter wordende hoeveelheid neurologisch beelvormingsmateriaal steunt de hypothese dat CVS-patiënten strukturele of funktionele abnormaliteiten in de hersenen hebben. Bovendien werden sommige neurotrofische factoren, neurotransmitters en cytokinen geëvalueerd om het mechanisme achter de abnormale neuropsychische bevindingen in CVS te verklaren.

Journal of International Medical Research, Sep-Oct 2008; 36(5):867-74

Chronic Fatigue Syndrome and the central nervous system

R CHEN1,2 *, FX LIANG3 *, J MORIYA1, J YAMAKAWA1, H SUMINO4, T KANDA1 AND T TAKAHASHI1

1 Department of General Medicine, Kanazawa Medical University, Ishikawa, Japan;

2 Department of Traditional Chinese Medicine, Union Hospital Affiliated to Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China;

3 Department of Acupuncture and Moxibustion, Hubei College of Traditional Chinese Medicine, Wuhan, China;

4 Department of Nursing, Faculty of Nursing, Takasaki University of Health and Welfare, Gunma, Japan

[…]

Neurologische beeldvorming

Beschikbare gegevens tonen niet enkel verschillen in morfologie tussen vermoeide patiënten en normale controles, maar geven ook de respons aan van de hersenen op mentale vermoeidheid en andere ingewikkelde symptomen van CVS.

VERMINDERDE DOORBLOEDING VAN DE HERSENEN

Eerdere studies over doorbloeding van de hersenen bij CVS-patiënten gaven tegenstrijdige resultaten. Een globale hypo-perfusie werd gerapporteerd door Ichise et al. en Schwartz et al. gebruikmakend van SPECT [single photon emission computed tomography]. Daarenboven werd ook hypo-perfusie met SPECT gedetekteerd in specifieke gebieden, zoals in de ‘anterior cingulated region’ en de herstenstam van CVS-patiënten. Yoshiuchi K et al. gebruikte ‘xenon-computed tomography’ als een alternatief voor SPECT om de absolute doorbloeding van de hersenschors te onderzoeken en vond dat patiënten met CVS een verminderde doorbloeding hadden in de bilaterale middenste cerebrale arterie gebieden. Een studie bij ééneiige tweelingen leverde echter geen verschil in perfusie op tussen de tweeling-helft met CVS vergeleken met de gezonde tweeling-helft.

Bewijs voor abnormale perfusie in de hersenen heeft geleid tot research aangaande het brein-metabolisme. 18F-Fluorine-deoxyglucose PET [positron emission tomography] werd gebruikt om het brein-metabolisme te meten en er werd een significant hypo-metabolisme in de rechter mediofrontale cortex en de herstenstam van CVS-patiënten gevonden. Gecombineerd met de resultaten van een SPECT perfusie-studie, lijkt hypo-metabolisme van de hersenstam een merker voor de in vivo diagnose van CVS te zijn.

VERMINDERD HERSEN VOLUME

Er werd gevonden dat patiënten met CVS een significant abnormaal hersen-volume hebben vergeleken met gezonde controles en deze abnormaliteiten komen niet enkel in de witte hersenstof maar ook in de grijze hersenstof voor; volgens eerdere klinische rapporten waarbij gebruik werd gemaakt van MRI-scans. Natelson et al. vonden minder witte hersenstof T2-signalen [T1 en T2 zijn kenmerken van de magnetisatie; T1-gewogen beelden zijn die waarin de eigenschap T1 de overhand heeft; op deze beelden verschijnen liquor (hersenvocht) en waterrijke strukturen donker, op T2-gewogen beelden zijn die strukturen juist wit] en ventriculaire [ventrikels zijn inwendige ruimten] of sulcale [sulci zijn de plooien/gleuven zichtbaar aan het oppervlak van de cortex of hersenschors, gyri zijn windingen] vergroting bij 52 patiënten met CVS. En in een studie door de Lange et al. werden significante reducties in globaal volume van de grijze hersenstof geobserveerd bij 28 patiënten met CVS. Een gelijkaardig resultaat werd ook gerappporteerd door Okada et al. bij CVS-patiënten met een verminderd volume grijze hersenstof in hun bilaterale prefrontale cortex.

Interessant was ook dat het volume van de hippocampus, gemeten met MRI via een blinde methode, geen verschil vertoonde tussen CVS-patiënten en gezonde vrijwilligers, terwijl ‘proton magnetic resonance spectroscopy’ een significant verlaagde concentratie N-acetylaspartaat [NAA; een verlaging van de concentratie van deze stof in een bepaald hersengebied duidt mogelijk op de verminderde aanwezigheid van bepaalde zenuwcellen; gaat bij MS omlaag als de axonale schade toeneemt], een vermeende merker voor neuronale dichtheid, toonde.

SYMPTOOM-GEBONDEN VERANDERINGEN BIJ NEUROLOGISCHE BEELDVORMING

Het is nog steeds onzeker welke hersen-abnormaliteiten domineren in de bijdrage tot de verscheidene symptomen van CVS. Er werd gerapporteerd dat de afname in het volume grijze hersenstof verbonden was met een reductie in fysieke aktiviteit, een kern-eigenschap van CVS. Er werd ook gerapporteerd dat een afname in het volume van grijze hersenstof in de rechter prefrontale cortex geassocieerd is met de ernst van het vermoeidheidsgevoel. Research door Cook et al. wees echter uit dat mentale vermoeidheid significant was gerelateerd met brein-aktiviteit; waarbij grotere aktiviteit werd gedetekteerd in verscheidene corticale en sub-corticale gebieden, zoals de parietale, cingulate, inferieur frontale en superieur temporale cortexen [bepaalde gebieden in de hersenschors], cerebellum [kleine hersenen] en de cerebellaire vermis [tussenstuk kleine hersenen] tijdens een vermoeiende taak.

Psychiatrische symptomen zijn dikwijls een andere belangrijke klacht die CVS-patiënten melden. Degenen zonder huidige psychiatrische aandoeningen hadden een verminderde corticale doorbloeding in de rechter én de linker middenste cerebrale arterieën, terwijl CVS-patiënten mét huidige psychiatrische aandoeningen enkel een verminderde doorbloeding hadden in het linker gebied. Daarenboven hadden de CVS-patiënten zonder psychiatrische symptomen een significant groter aantal hersen-abnormaliteiten op T2-genormeerde beelden vergeleken met die mét psychiatrische symptomen en gezonde controles. Cerebrale veranderingen – meestal bestaande uit kleine, gespikkelde, subcorticale hyper-intensiteiten in de witte stof – werden hoofdzakelijk in de frontale kwabben gevonden bij CVS-patiënten zonder psychiatrische symptomen maar niet in degenen met psychiatrische symptomen.

Pathofysiologische mechanismen

HYPOTHALAMUS-HYPOFYSE-BIJNIER AS EN CORTICOSTEROIDEN

De eerste studie die chronische vermoeidheid linkte met hypo-cortisolisme werd uitgevoerd door Poteliakhoff in 1981. Daaropvolgend testten vele studies deze hypothese, en lage concentraties corticosteroïden en versterkte terugkoppeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as werd een gebied van intense studie bij CVS. Tegengesteld bewijs voor verminderde funktie van de HPA-as in een deel van de patiënten met CVS heeft deze studies in vraag gesteld. Het is nog steeds onzeker of deze stoornissen een primaire of secundaire rol spelen in fe pathogenese van CVS. Zelfs als de HPA-as dysfunkties secundair zijn aan andere factoren, dan zijn ze waarschijnlijk nog een relevante factor in symptoom-verspreiding bij CVS. De ondefinieerbare relatie tussen de HPA-as en CVS werd vij recent nog besproken door Cleare, dus dit gaan we in dit overzicht niet herhalen.

BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR

‘Brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) werd voor het eerst gezuiverd uit de hersenen van een varken door duitse neurowetenschappers in 1982 en heeft een sterke expressie in het centraal zenuwstelsel, inclusief de hippocampus, cerebrale cortex en basale voorhersenen. Recent vonden we dat de expressie van BDNF mRNA in de hippocampus in een muis-model voor CVS was gedaald, vandaar dat we postuleerden dat BDNF mogelijks een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van CVS.

Een verlaagd BDNF-gehalte, bijzonderlijk in de hippocampus, is dikwijls geassocieerd met de voornaamste symptomen van CVS. Gebrek aan beweging, bijvoorbeeld, is één van de belangrijkste manifestaties van CVS en inspanning is een belangrijk facet qua gedrag bij het verbeteren van de gezondheid en funktie van het brein. Verhoogde expressie van de plasticiteitsmolekule BDNF [een zenuwcel-stimulerende factor of neurotrofine; een belangrijke stof voor het overleven van neuronen] als een respons op inspanning is mogelijk een centrale factor bij de voordelen van inspanning op de hersen-funktie. Bij mensen is er een voorbijgaande verhoging van de serum BDNF-concentratie onmiddellijk na korte inspanning. Bij knaagdieren verhoogt dagelijks wiel-lopen de BDNF gen- en proteïne-gehaltes in de hippocampus.

Andere symptomen van CVS, zoals depressie en onrust, kunnen gedaalde expressie van BDNF mRNA in de hippocampus doen verminderen. Cognitieve dysfunktie kan ook het BDNF-gehalte bëinvloeden, niet enkel in ratten maar ook in cellulaire modellen. Bij slaap-arme ratten vond men dat de expressie van BNDF in de hippocampus was gedaald. Samengevat: de voornaamste symptomen van CVS kunnen leiden tot een vermindering van BDNF mRNA expressie in de hippocampus.

De relatie tussen BDNF in de hippocampus en CVS, of ten minste de belangrijkste symptomen van CVS, zou intenser onderzocht moeten worden. BDNF ondersteunt de overleving en groei van vele neuronale subtypes en, aangezien het onderzoeksveld van de neurotrofinen verder is ontwikkeld, is BDNF tevoorschijngekomen als een sleutel mediator voor synaptische doeltreffendheid, neuronale connectiviteit en gebruiksafhankelijke plasticiteit.

[Voor experten:] BDNF-signalisering wordt gemedieerd door twee verschillende klassen receptoren, namelijk: de p75 neurotrofine-receptor en de TrkB receptor tyrosine-kinase en, tot nu toe, werden vrijwel alle synaptische effekten van BDNF toegeschreven aan TrkB. BDNF-binding aan TrkB lokt auto-fosforylatie van tyrosine-residuen in zijn intracellulair domein uit, wat leidt tot aktivatie van één van de drie belangrijke signaliseringsmechanismen waarbij mitogen-geaktiveerd protein-kinase (MAPK), fosfatidylinositol 3-kinase (PI-3K) en fosfolipase Cγ31 of interaktie met N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptoren zijn betrokken. Inspannings-geïnduceerde expressie van BDNF in de hippocampus is geassociaeerd met de verhoogde expressie van meerdere of intermediairen van MAPK, het PI-3K/Akt mechanisme en NMDA-receptoren. Deze mechanismen zijn ook gedeeltelijk betrokken bij slaapstoornissen, long-term potentiation [LTP, is the lang-durende verbetering in communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps] en depressie. Niettemin is het nog steeds niet duidelijk hoe deze mechanismen bijdragen tot BDNF-expressie bij CVS en verdere studies zijn noodzakelijk.

SEROTONINE SYSTEM

Cleare et al. leverden bewijs voor een gedaald aantal van of verminderde affiniteit voor 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) receptoren bij CVS, wat een belanrijk kenmerk van CVS en mogelijk gelinkt met zijn onderliggende pathofysiologie kan zijn; of een bevinding die secundair is aan andere processen, zoals een voorafgaande depressie, andere biologische veranderingen of gedragsmatige gevolgen van CVS. Het serotonerge neurotransmitter-systeem bij CVS-patiënten werd ook onderzocht en de resultaten wezen er op dat een verandering van het serotonerge systeem in de rostrale anterieure cingulate regio een sleutelrol speelt in de pathofysiologie van CVS.

[Voor experten:] Bij studies van serotonine-transporter (5-HTT) gen-promotor polymorfismen, vertoonden CVS-patiënten een significante stijging in varianten met langere allelen die hogere transcriptionele aktiviteit behouden dan de korte allelen. Daarenboven was een selektieve 5-HT reuptake inhibitor, fluvoxamine, voldoende effektief om ongeveer een derde van de CVS-patiënten in staat te stellen terug aan het werk te gaan.

In een rat-model van vermoeidheid geïnduceerd door polyriboinosine:polyribocytidine zuur (poly I:C), werd aangetoond dat 5-HTT betrokken is bij de centrale mechanismen van vermoeidheid, wat suggereert dat de daling in de werking van 5-HT op 5-HT1A receptoren ten minste gedeeltelijk kan bijdragen tot poly I:C-geïnduceerde vermoeidheid.

Dergelijk klinisch en experimenteel bewijs wijst er op dat een defekt in serotonerge funktie geassocieerd is met het mechanisme dat leidt tot CVS. Het serotonine-system is ook geassocieerd met veranderingen aan de hippocampus, prefrontale cortex en HPA-as in sommige neurodegeneratieve ziekten. Het is echter nog onzeker of het serotonine-systeem een rol speelt bij dergelijke veranderingen bij CVS.

CYTOKINEN

Er werd gerapporteerd dat de meeste patiënten met CVS een infektie hebben doorgemaakt. In respons op een perifere infektie, produceren aangeboren immuun-cellen pro-inflammatoire cytokinen die een effekt op het brein hebben. Wanneer de aktivatie van het perifeer immuunsysteem overminderd voortduurt, kan de resulterende immuun-signalisering naar de hersenen leiden tot een verslechtering van het ziektegevoel. Het is goed bekend dat cytokinen geproduceerd in de hersenen verscheidene centrale werkingen uitoefenen, inclusief aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel en HPA-as, aantasting van het leer-geheugen, enz.; dit duidt op de mogelijkheid dat hersen-cytokinen een rol kunnen spelen in de pathogenese of CVS.

Natelson et al. detekteerden 11 cytokinen in het lumbaalvocht van CVS-patiënten en vonden: (i) waarden van granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor lager bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles; (ii) waarden van interleukine (IL)-8 hoger bij CVS-patiënten die een plotse, griepachtige aanvang van hun ziekte hadden gekend vergeleken met controles en patiënten met een graduele aanvang; en (iii) IL-10 waarden hoger bij CVS-patiënten met abnormale lumbaalvochten dan in deze met normale lumbaalvochten of gezonde controles.

[Voor experten:] In een poly I:C-geïnduceerd rat-model voor vermoeidheid, was de expressie van interferon-α (IFN-α) mRNA in de hersenen significant verhoogd in de cortex, het cerebellum, het mediaal preoptisch gebied, het lateraal hypothalamisch gebied en de paraventriculaire hypothalamische nucleus, maar IL-6 en tumor necrose factor-α (TNF-α) mRNA expressie was dat niet. Verder was in dit model ‘transforming growth factor’ [TGF]-β gestegen in het cerebrospinaal vocht en dit was geassocieerd met koorts.

Sommige cytokinen zijn betrokken bij het uitlokken of de verslechtering van stemmings- en gedragsaandoeningen bij CVS, zoals depressie, onrust en vermoeidheid. Bijvoorbeeld pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6 en TNF-α kunnen vermoeidheid en symptomen zoals onrust en depressie veroorzaken of verergeren, en IL-2 en IFN-α kunnen depressieve symptomen aanmoedigen die worden verminderd door antidepressieve behandeling. De meest voorkomende slaapstoornis bij CVS-patiënten is overmatige slaperigheid tijdens de dag en nachtelijke slapeloosheid, die kan worden verergerd door IL-6 en/of TNF-α.

[…]

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: