M.E.(cvs)-wetenschap

september 20, 2008

Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 1:12 pm
Tags: , , , ,

In een artikel, getiteld ‘Chronic Fatigue Syndrome: altered physiology and genetic influences’ dat Dr F. Nye (Consultant Physician, Chronic Fatigue Syndrome Service, Royal Liverpool University Hospital) & Dr E. Crawley (Consultant Paediatrician, Royal National Hospital for Rheumatic Diseases, Bath & Medical Adviser to Action for Young people with ME) schreven voor ‘the Royal College of Physicians of Edinburgh and Royal College of Physicians and Surgeons of Glasgow’ (zie http://behindthemedicalheadlines.com), lazen we als één van de sleutelpunten dat nervus vagus aktiviteit de afgifte van vermoeidheid-inducerende cytokinen mogelijks kan moduleren.

Het is aangetoond dat (aktivatie van) de nervus vagus systemische inflammatie kan verminderen door de synthese van tumor necrose factor (TNF) in macrofagen te reduceren via de afgifte van acetylcholine. Acetylcholine inhibeert de afgifte van TNF en andere pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6 en IL-18 significant maar niet van IL-10 (dat een anti-inflammatoir cytokine is (ref.: Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420(6917):853-9). Vele van de symptomen van M.E.(cvs) – inclusief de vermoeidheid zelf – zouden theoretisch kunnen worden veroorzaakt door verhoogde produktie van IL-6 en TNFα.

Altijd geïnteresseerd in het verwerven van nieuwe inzichten en op zoek naar nieuwe mogelijke benaderingswijzen voor (onderzoek naar) de diagnostoek en behandeling M.E.(cvs) hebben wij hierover één en ander nageplozen…

Wat is die ‘inflammatoire reflex’? Hoe kan een deel van het zenuwstelsel onze immuniteit beïnvloeden? We kwamen er meer over te weten door het werk van Kevin Tracey, MD (neurochirurg; directeur van ‘The Feinstein Institute for Medical Research’) wat nader te bekijken. Ontdekkingen gedaan in zijn lab leidden tot de theorie dat stimulatie van de nervus vagus mogelijks een defekte inflammatoire respons zou kunnen blokkeren. Men zou kunnen spreken over een “directe route van de hersenen naar het immuunsysteem”. Hij ontdekte dat de nervus vagus [‘zwervende zenuw’, de 10° hersenzenuw, verbonden met de hersenstam die van het brein naar beneden naar het hart en verder in het abdomen gaat – bezenuwt o.a. hart, longen, slokdarm en ingewanden] rechtstreeks met het immuunsysteem ‘spreekt’ via de neurotransmitter acetylcholine. Het stimuleren va de nervus vagus zorgt er voor dat het immuunsysteem stopt met het afgeven van inflammatoire merkers.

“Inflammatie is een plaatselijke, beschermende respons op invasie van microben of beschadiging. Het moet goed afgesteld en precies geregeld zijn omdat tekortkomingen of overmaten van de inflammatoire respons ziekte en een verkorte levensduur kan veroorzaken. De ontdekking dat cholinergische neuronen [De neurotransmitter van het parasympathisch zenuwstelsel is acetylcholine, m.a.w. de signaaloverdracht is cholinergisch. Acetylcholine bindt op een nicotine-receptor, een ionkanaal-receptor die werkt via een wijziging van de celmembraan-permeabiliteit.] acute inflammatie inhiberen heeft ons begrip van hoe het zenuwstelsel immuun-responsen moduleert sterk uitgebreid. Het zenuwstelsel reguleert reflex-matig de inflammatoire respons ‘in real time’, net zoals het de hartslag en andere vitale funkties controleert.” (‘The inflammatory reflex’: Nature; 2002 Dec 19-26;420(6917):853-9)

Die ‘inflammatoire reflex’ heeft hij ‘het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme’ genoemd: “De regulering van de aangeboren immuun-respons is kritiek voor het controleren van inflammatie en voor de preventie en behandeling van ziekten. We toonden recent aan dat de efferente nervus vagus [efferente neuronen brengen prikkels van het centraal zenuwstelsel naar de spieren/organen; afferente – omgekeerd] pro-inflammatoire cytokine-afgifte verhindert en beschermt tegen systemische inflammatie, en noemden deze vagale funktie ‘het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme’. De ontdekking dat de aangeboren immuun-respons gedeeltelijk door dit neural mechanisme wordt geregeld, verstrekt een nieuw begrip van de mechanismen die inflammatie controleren.” (‘The cholinergic anti-inflammatory pathway’: Brain Behav Immun. 2005 Nov;19(6):493-9)

“Onze recente observaties hebben getoond dat aktivatie van centrale (brein) cholinergische transmissie door selektieve muscarinische receptor-liganden [De cholinerge muscarine receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor. De signaaloverdracht gebeurt via een trans-membranair systeem, de G-eiwit receptor. De extracellulaire ligand, bv. de neurotransmitter, wordt specifiek herkend door een receptor-bindingsplaats die zich op de celmembraan bevindt. Deze bindingsplaats induceert de signaaloverdracht.] resulteren in lagere systemische TNF-waarden in knaagdieren en wijzen er op dat de efferente nervus vagus een funktionele hersenen – immuniteit verbinding kan verstrekken. […] Vooruitgang in het begrijpen van de receptor- en molekulaire mechanismen van de cholinergische anti-inflammatoire signalisering wijzen er op dat selektieve alfa7 nicotine receptor agonisten [7-nAChR zijn gelegen in hersengebieden die belangrijk zijn voor de cognitie. Selektieve aktivatie van 7-nAChR kan een cholinergisch tekort verminderen zonder de ongewenste nevenwerkingen veroorzaakt door over-aktivatie van andere nAChRs of muscarinische acetylcholine receptoren.] en centraal-werkende cholinergische versterkers kunnen worden gebruikt bij de behandeling van pathologische aandoeningen gekarakteriseerd door cytokine-overproduktie.” (‘Controlling inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway’: Biochem Soc Trans. 2006 Dec;34(Pt 6):1037-40)

Regulering van perifere funkties door de nervus vagus wordt gecontroleerd door hersen-kernen en neurale netwerken maar niettegenstaande het aanzienlijk belang, is slechts weinig gekend over de molekulaire basis voor centrale regulering van het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme. […] Onze gegevens wijzen er ook op dat klinisch een centraal-werkende acetylcholinesterase-remmer [Spierzwakte vermindert tijdelijk na IM of IV toediening van een acetylcholinesterase-remmer bij myasthenia gravis; voorbeelden: pyridostigmine of galantamine (verbetert cognitie bij Alzheimer).] kan worden gebruikt om abnormale inflammatie te onderdrukken. (‘Brain acetylcholinesterase activity controls systemic cytokine-levels through the cholinergic anti-inflammatory pathway’; Brain Behav Immun. 2008 Jun 27.)

De nervus vagus wordt ook gestimuleerd door – het door Dr Tracey ontdekte – CNI-1493, een synthetische tetravalent guanylhydrazone molekule. Dit is een inhibitor van macrofaag-aktivatie, de synthese van TNF en andere cytokinen [en produktie van stikstofoxide]; het beschermt tegen weefsel-inflammatie. (‘Pharmacological stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway’; J Exp Med. 2002 Mar 18;195(6):781-8.) Het bedrijf Cytokine PharmaSciences ontwikkelde Semapimod (CNI-1493), een mitogen-geaktiveerde protein-kinase (MAP) inhibitor, als een potentiële behandeling voor Crohn’s en andere inflammatoire aandoeningen. Een fase I klinische studie demonstreerde de veiligheid van de stof en fase II trials voor psoriasis en Crohn’s zijn aan de gang. (Curr Opin Investig Drugs. 2003 Nov;4(11):1363-8.)

Me dunkt dat hier mogelijks een aantal aanknopingspunten te vinden zijn waar onderzoekers eventueel mee aan de slag kunnen… Vragen aan Dr Tracey naar de toepasbaarheid van dit alles op M.E.(cvs) bleven tot op heden onbeantwoord.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: