M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 19, 2008

Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie

Filed under: Diagnostiek,Immunologie — mewetenschap @ 8:01 am
Tags: , ,

Onderstaande ‘review’ (verslag van een bijeenkomst gehouden op 28 en 29 Mei 2007 in Bordeaux, Frankrijk over inflammatie, neurowetenschappen en psychoneuro-immunologie, bijgewoond door experten uit de VS, Frankrijk, het VK en Israel) mag dan misschien niet specifiek over cvs/M.E. gaan, het kan zeer zeker interessant en van belang zijn voor de internationale cvs/M.E.-gemeenschap. Velen zullen zich wel bewust zijn van het feit dat er bewijs is voor een niet onbelangrijke graad van inflammatie in cvs/ME (zie bv. ‘Low grade inflammation and arterial wave reflection in patients with CFS’; Spence VA et al., Clin Sci 2007: “Niettegenstaande rapporteringen dat merkers voor post-infektueuze vermoeidheid-syndromen niet aanhouden tot in de chronische fase van de ziekte en geen rol spelen bij het voortduren van symptomen, zijn hsCRP-waarden in cvs/ME wel degelijk indicatief voor een chronische, ‘low-grade’, sub-klinische (door sommigen als onbelangrijk beschouwde) inflammatie [hsCRP: ‘high sensitivity’ immuno-assay voor CRP, test met hogere gevoeligheid (kan waarden lager dan 10 mg/l meten) dan het gewone C-Reaktief Proteïne — hsCRP > 10 mg/l duiden op een acute ontsteking en sluiten inflammatie uit.]

Het stuk bevat o.a. aanbevelingen voor een gestandardiseerde set van testen voor inflammatoire bio-merkers (die door sommige nationale authoriteiten – zoals in de britse ‘NICE Guideline on CFS/ME’ uitgegeven Augustus 2007 – specifiek worden verworpen) en om tot een verbeterd begrip over de relatie tussen inflammatie en subjectieve gezondheidsklachten te komen.

Zoals de ‘INVEST in ME community’ (een britse onafhankelijke aktiegroep voor bio-medische research naar Myalgic Encephalomyelitis) noteerde: <<Omdat met inflammatie geassocieerde ziekte-symptomen een belangrijk beletsel voor onze gezondheid zijn, zou research naar de mechanismen en behandeling van dergelijke symptomen in fysisch zieke patiënten sterk moeten worden aangemoedigd; zouden klinische instrumenten voor het beoordelen van met inflammatie geassocieerde ziekte-symptomen moeten worden gestandardiseerd; zou er een minimum set aan inflammatoire biomerkers moeten zijn en zouden neuro-imaging technieken moeten worden gebruikt voor het blootleggen van de hersen-strukturen die worden beïnvloed door perifere inflammatoire processen en waarvan de mogelijkheid om informatie te verwerken is aangetast (NIET – zoals psychiaters van de Wessely School beweren – veroorzaakt door een afwijkend focussen op normale lichaamssensaties maar door inflammatoire processen). De sterke aanwezigheid van met inflammatie geassocieerde ziekte-symptomen verstrekt een achtergrond waartegen het mogelijk wordt om effekten van therapieën gericht op immuniteit-hersen communicatiekanalen te testen. Er is op dat gebied vooruitgang geboekt maar er is nog maar weinig ondernomen om deze kennis naar de kliniek te vertalen.>>.

Dit werkstuk mag dan wel complex overkomen. Het is vooral van belang om artsen die een degelijke diagnose willen stellen en (mogelijke) onderzoekers richtingen aan te wijzen… De hieronder vermelde diagnostische en therapeutische aanwijzingen komen nl. ook van pas bij M.E.(cvs).

*************************

Psychoneuroendocrinology. 2008 Jan;33(1):18-29

REVIEW

Identification and treatment of symptoms associated with inflammation in medically ill patients

Robert Dantzera, Lucile Capuronb, Michael R. Irwinc, Andrew H. Millerd, Helene Ollate, Victor Hugh Perryf, Sarah Rouseya and Raz Yirmiyag

a) Integrative Immunology and Behaviour Program, 212 ERML, 1201 W Gregory Drive, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA

b) PSYNUGEN INRA-CNRS, Université de Bordeaux II, Bordeaux, France

c) Cousins Centre for Psychoneuro-immunology, University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

d) Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University, Atlanta, GA, USA

e) Association pour la Neuropsycho-pharmacologie, Paris, France

f) School of Biological Sciences, University of Southampton, Southampton, UK

g) Department of Psychology, The Hebrew University of Jerusalem, Mount Scopus, Jerusalem, Israel

1. Inleiding

De meest schadelijke en kostelijke gezondheidsproblemen in de Westerse Wereld vloeien voort uit ziekten zoals coronair hart-lijden, kanker, obesitas, type II diabetes, fysieke handicaps en neurodegeneratieve aandoeningen gepaard gaand met het ouder-worden. Bovenop de specifieke symptomen die voor elke van deze aandoeningen kenmerkend zijn, ervaren de meest patiënten a-specifieke symptomen die in al deze aandoeningen gelijkend zijn: bedrukte stemming, veranderde cognitie, vermoeidheid en slaapstoornissen.

De mogelijke mechanismen voor deze gemeenschappelijke symptomen komen geleidelijk te voorschijn uit de resultaten van twee convergerende onderzoekslijnen. Research uitgevoerd op het gebied van ziekte-gedrag, geïnduceerd door de aktivatie van het aangeboren immuunsysteem in laboratorium-knaagdieren, heeft aangetoond dat de hersenen een cellulair en molekulair beeld van de perifere inflammatoire respons, van de gastheer op pathogenen, vormt (Dantzer 2006; Dantzer et al. 2007). De pro-inflammatoire cytokinen die worden geprocuceerd door geaktiveerde macrofagen en monocyten induceren de expressie van dezelfde cytokinen in het brein. Deze hersen-cytokinen zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling en duur van de a-specifieke gedragstekenen die gepaard gaan met ziekte en bekend staan als ziekte-gedrag. Resultaten van experimenten uitgevoerd bij patiënten getroffen door hepatitis-C of met kanker, en behandeld met recombinante cytokinen stemmen overéén met de gegevens van laboratorium-dieren. Aktivatie van het immuunsysteem resulteert niet alleen in de ontwikkeling van ziekte-gedrag maar ook in het voorkomen van neuro-vegetatieve (d.i. vermoeidheid, verminderde eetlust, slaapstoornissen) en psychologische (bedrukte stemming, veranderde cognitie, anhedonia) tekenen van depressie (Raison et al. 2006). Deze veranderingen van de mentale gezondheid hebben waarschijnlijk een impact op het immuunsysteem, resulterend in een verschuiving naar TH1 immuniteit die de inflammatie verder doet stijgen.

De mogelijkheid dat immuniteit-brein communicatie-kanalen het belangrijkste biologische mechanisme voor symptoom-belasting ervaren door medische zieke patiënten is, heeft nu geloofwaardigheid gewonnen in de medische gemeenschap. Deze hypothese wordt momenteel getest in de context van verscheidene klinische aandoeningen die een chronische inflammatoire component hebben. Nochtans houdt dit type onderzoeken een enorme taak in, te wijten aan de diversiteit van deze klinische aandoeningen voor een bepaald symptoom. Bovendien draagt het aantal verschillende ziekte-stadia voor een bepaalde klinische aandoening bij tot de complexiteit. Deze heterogeniteit op klinisch vlak wordt nog vergroot door de diversiteit aan psychologische schalen die kunnen worden gebruitk om de subjectieve gezondheidsklachten te beoordelen en het gebrek aan consensus over de beste biologische merkers voor inflammatie, en de tussenliggende mechanismen die betrokken zijn. Omdat deze klinische studies substantiële hoeveelheden tijd en geld vergen, bestaat dikwijls de verleiding om de onderzoeken te beperken tot enkel één tijdspunt. Dit maakt dat longitudinale studies een uitzondering zijn, niettegenstaande het voordeel om bij dezelfde individuen de relatie tussen de tijdsdimensie van de aktivatie van het immuunsysteem en het begin en evolutie van de symptomen te beoordelen. Daarenboven laten de gewoonlijk lage aantallen individuen die worden onderzocht niet toe een kritische analyse te maken van de kwetsbaarheid (bv. genetische variatie in de expressie van inflammatoire cytokinen). ‘Last but not least’: de voorgestelde interventies hebben de neiging de wetenschappelijke en commerciële belangen van de onderzoekers te weerspiegelen in plaats van een geconcerteerde inspanning te zijn, bedoeld om de basis-processen, die tussenkomen in de relaties tussen inflammatie en subjectieve gezondheidsklachten, aan te wijzen.

Omwille van alle voorafgaandelijk uitgetekende redenen is het duidelijk dat het succes van vertalend onderzoek en vooruitgang in kennis, over de relaties tussen inflammatie en symptomen bij medisch zieke patiënten, kritisch afhankelijk zijn van de mogelijkheid om een zekere consensus te bereiken over onderzoeksmethodes en over de voorgestelde interventie-doelwitten. Als een eerste stap in die richting werd een discussie-bijeenkomst, getiteld ‘Cytokinen en Depressie III: Identifikatie en Behandeling van Symptomen Geassocieerd met Inflammatie in Ziektes met Inflammatie bij Medisch Zieke Patiënten’, gehouden in Bordeaux, Frankrijk op 28 en 29 Mei, 2007; dank zij de sponsoring door de ‘Vereniging voor Neuropsychofarmacologie’ (Parijs, Frankrijk). Deze bijeenkomst bracht clinici en fundamentele wetenschappers bijeen met de gemeenschappelijke interesse voor het begrijpen van inflammatie en gerelateerde symptomen in medisch zieke patiënten, samen met hun verwante expertise in immunologie, psychiatrie, neurowetenscahppen en psychoneuro-immunologie. De bijeenkomst was onderverdeeld in vijf sessies die zich richtten op: (a) overheersende symptomen geassocieerd met inflammatie, (b) merkers voor perifere inflammatie, (c) mogelijke merkers voor brein-inflammatie gessociaeerd met ‘low grade’ perifere inflammatie in mensen, (d) dier-modellen voor inflammatie-geassocieerde symptomen en (e) interventie-domeinen voor het controleren van inflammatie-geassocieerde symptomen. In dit rapport worden de opinies van de deelnemers aangaande deze kwesties weergegegeven en aanbevelingen naar voor gebracht voor toekomstige studies gericht op het identificeren en behandelen van symptomen.

2. Karakterisatie van symptomen geassocieerd met inflammatie

Onder de hele hoop klinische vragenlijsten die beschikbaar zijn om depressie, vermoeidheid, slaapstoornissen, veranderde cognitie en pijn te categoriseren of kwantitatief te beoordelen, is er geen enkele die specifiek refereert naar inflammatie-geassocieerde neurologische gedragsveranderingen. Liever dan nieuwe diagnostische of psychometrische instrumenten te ontwikkelen die meer geschikt zijn voor het beoordelen van symptomen geassocieerd met inflammatie, hebben alle wetenschappers die in dit domein werken gebruik gemaakt van de instrumenten waarmee ze vertrouwd zijn, zelfs al was dit in een verschillende context. De diagnostische instrumenten die worden geprefereerd door psychiaters zijn duidelijk niet de beste. Zoals aangehaald door Joel Dimsdale (San Diego, CA): het concept somatisatie dat wordt gebruikt voor het karakteriseren van symptomen in afwezigheid van enig opspoorbare ziekte is van weinig operationele waarde – als het al niet misleidend is. Bijvoorbeeld kan de aanhoudende vermoeidheid zoals ervaren door de grote meerderheid van vrouwen die borstkanker overleefden, makkelijk worden gelabeld als een somatisatie volgens de 4e editie van het ‘Diagnostisch en Statistisch Handboek voor Mentale Aandoeningen’. Dit zou a priori bruikbaar lijken omdat zo’n categorisering het feit bevestigt dat vermoeidheid leed kan veroorzaken en de capaciteit van het individu om normaal te funktioneren schaadt. Nochtans: van vermoeidheid een somatisatie-aandoening maken, gaat voorbij aan het feit dat vermoeidheid een mentale én een fysische component heeft, daarbij ontkent men een mogelijke organische etiologie om een dergelijke vermoeidheid te verklaren (Dimsdale et al. 2007). Verder: deze klemtoon op het gebrek aan organische basis begunstigt niet erkende of gemiste diagnosen (bv. vermoeidheid en schildklier-abnormaliteiten of vermoeidheid en inflammatie).

Een diagnose van majeure depressie is niet noodzakelijk nuttiger. Gedurende verscheidene jaren van klinische studies in verband met depressie geïnduceerd door immunotherapie met recombinante cytokinen bij kanker en hepatitis-C patiënten, was Capuron (Bordeaux, France) in staat het nut aan te tonen van het deconstrueren van deze vorm van depressie in twee hoofd-dimensies: de neurovegetatieve (vermoeidheid, verminderde eetlust, slaapstoornissen) en de psychologische (bedrukte stemming, bezorgdheid, veranderde cognitie) (Capuron et al. 2002; Raison et al. 2006). Terwijl het neurovegetatieve syndroom zich snel ontwikkelt in de meeste individuen blootgesteld aan systemische cytokinen, gebeurt dat bij de stemmings- en cognitieve symptomen enkel bij kwetsbare patiënten met chronische immuunsysteem-aktivatie en/of chronische blootstelling aan pro-inflammatoire cytokinen (Capuron et al. 2002; Raison et al. 2006). Waar het stemmings- en cognitieve syndroom zeer ontvankelijk is voor farmacotherapie met antidepressiva, is dit niet het geval vooor het neurovegetatieve syndroom; meest waarschijnlijk omdat deze twee syndromen verschillende pathofysiologische mechanismen hebben. Het blijft onduidelijk of deze operationele categorisering kan worden toegepast op symptomen die worden gerapporteerd bij patiënten die lijden aan pathologieën met een inflammatoire component.

Een belangrijke factor bij het overwegen van relaties tussen inflammatie en depressie is tijd. Inflammatie is geen stabiele conditie. Bij een bepaald individu kan het snel fluctueren in overeenstemming met een aantal omgevingsfactoren (bv. microbiologische belasting, stressoren) en interne variabelen (bv. dag/nacht-variatie van cortisol). Zoals beklemtoond door Joel Swendsen (Bordeaux, France), zijn ambulate monitoring-technieken, anders bekend als de ‘Experience Sampling Method’ (ESM) of de ‘Ecological Momentary Assessment’ (EMA), geschikt voor het bestuderen van de relatie tussen korte-termijn fluctuaties in inflammatie, dagelijkse aktiviteiten en stemmingstoestanden, zonder de herinnerings-bias van psychologische vragenlijsten (Tournier et al. 2003). Ambulate data-collectie methoden laten toe een representatief staal van mentale en fysische condities in ‘real time’ te bestuderen door het gebruik van elektronische apparaatjes die individuen het exact tijdpunt aangeven om specifieke informatie over tijdsverhoudingen te geven. […]

Tijdens de algemene discussie werd nog eens benatdrukt dat de grootste uitdaging aangaande research gericht op het linken van inflammatie met gedragssymptomen en/of -syndromen is dat basis-aspekten van de diagnose van gedragsaandoeningen controversieel blijven en tekortschieten qua solide wetenschappelijke grondvesten. Specifiek: vele gedragsaandoeningen en psychiatrische diagnoses relevant voor inflammatie hebben te lijden onder: (a) een tekort aan biologische merkers; (b) een tekort aan specifieke behandelingen (d.w.z. behandelingsspecificiteit is de uitzondering eerder dan de regel); (c) hoge ‘co-morbiditeit’ (d.w.z. individuen zijn moeilijk te klassificeren); (d) een tekort aan longitudinale stabiliteit en (e) een extreme diversiteit in de diagnostische of psychometrische instrumenten die gewoonlijk worden aangewend om ze te beoordelen. Vandaar: om te begrijpen of inflammatie zou kunnen bijdragen tot gedragsaandoeningen, zou de nadruk eerst moeten worden gelegd op het genereren van verbeterde fenotypische definities die specifieke gedragsstoornissen verduidelijken en kwantificeren.

Aan de verdere uitdaging om inflammatoire gedragsfenotypes te begrijpen, zal worden tegemoetgekomen door research die: (a) de conventionele diagnostische begrenzingen overstijgt en (b) fenotypische gedragsvariaties bij verschillende soorten onderzoekt. Door multipele syndromen  te bestuderen die gedragskenmerken en -symptomen (bv. vermoedheid, lusteloosheid, slaapstoornissen) delen, zou een pathologie met mogelijks gemeenschappelijke etiologieën makkelijker kunnen worden beoordeeld. Zelfs als syndromen een kenmerk delen dat verschillende pathologische grondvlakken weerspiegelt, zal het tesamen bestuderen van de syndromen de unieke inflammatoire mechanismen, die leiden tot een gemeenschappelijke weg tussen specifieke cytokinen en symptomen, beter isoleren. Terwijl bij sommige syndromen ‘uniek menselijke’ kenmerken betrokken zijn (bv. bedrukte stemming), overlappen bovendien vele gedrragspatronen (bv. slaapstoornis) substantieel met niet-menselijke. Vandaar dat het begrijpen van de rol van inflammatoire mechanismen bij gedragssymptomen bij mensen afhangt van de mogelijkheid om die overlapping tussen mens en dier te onderzoeken.

3. Selektie van geschikte biomerkers voor perifere inflammatie

Peter Ward (Ann Arbor, MI) besprak de drie stadia van de acute inflammatoire respons: (a) verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid leidend tot lekkage van vocht en proteïnen in de extravasculaire ruimte, (b) vasthechting van leukocyten aan endotheel-cellen gevolgd door hun migratie in de extravasculaire ruimte en (c) aktivatie van weefsel-macrofagen, die via een nucleaire factor kappa B (NF-kB)-afhankelijk mechanisme pro-inflammatore cytokinen en chemokinen produceren en afgeven (Ward and Lentsch 2002). De inflammatoire respons kan worden geblokkeerd, onderdrukt of gemoduleerd door ten minste vier mechanismen: (a) neutralisatie of vernietiging van de pro-inflammatoire mediatoren door enzymen in plasma en weefsels, (b) produktie van anti-inflammatoire mediatoren (bv. IL-4, IL-10) door weefsel-macrofagen en T-cellen die interfereren met NF-kB-aktivatie, (c) aktivatie van de adrenerge en cholinerge wegen en (d) het ingang zetten van intracellulaire signaliseringsmechanismen betrokken bij de inflammatoire respons die – via receptor-communicatie – voor een negatieve regulatie zorgen. Het evenwicht tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen is een essentiële determinant voor het controleren van de inflammatoire reaktie en de gevolgen ervan voor de integriteit van de beschadigde weefsels.

Biomerkers voor inflammatie kunnen worden geselekteerd uit de effector-componenten van de inflammatoire respons (bv. cytokinen en hun receptoren) of hun doelwit-molekulen (bv. acute fase proteïnen zoals C-reaktief proteïne – CRP). Door de rol van inflammatie bij atherothrombogenese is het domein van de cardiovasculaire aandoeningen zeker het meest geavanceerde in de zoektocht naar biomerkers voor inflammatie. Zoals gerapporteerd door Wolfgang Koenig (Ulm, Germany), is de grootste epidemiologische database die voor CRP en fibrinogeen, alhoewel hun bijdrage tot behandel-strategieën en risico-voorspelling nog wordt getest (Koenig 2007). Andere opkomende biomerkers omvatten meer proximale factoren betrokken bij de pathogenese van het ziekte-proces: cellulaire adhesie-molekulen en IL-18 die beide lijken te zijn geassociaeerd met plaque-ontwikkeling en ziekte-aktiviteit, en lipoproteïne-geassocieerd fosfolipase-A2 dat inflammatoire mediatoren genereert uit geoxidieerde lage-densiteit lipoproteïnen. Volgens Browning (Cambridge, UK), hebben het circulerend cytokine IL-6 en de acute fase merker siaalzuur het grootste potentieel om zwaarlijvige vrouwen te onderscheiden, zoals blootgelegd door de discriminatie-verhouding-analyse van meerdere inflammatie-biomerkers (Browning et al. 2004). Zo’n discriminatie-verhouding kan enkel worden berekend via herhaalde staalname bij de studie-populatie omdat het correspondeert met de verhouding van de inter- tot de intra-individu variatie. Al deze benaderingen vertrouwen op factoren die al gekend zijn voor hun potentieel als biomerker of hun rol in de pathogenese. De toevlucht tot technieken afgeleid van genomische biologie vergt zo geen a priori hypothese. Differentiële gen-expressie kan betrokken genen helpen identificeren door hun expressie te vergelijken in patiënten en in controles. De grenzen voor deze en andere benaderingen is de enorme hoeveelheid gegevens die deze technieken kunnen genereren. Volgens Costas Mitsoupoulos (London, UK) is bio-informatica het geschikte instrument om informatie om te zetten in kennis en dit werd geïllustreerd door studies over de communicatie tussen intracellulaire signaliseringsmechanismen (Ng et al. 2006). Analyse van signaliseringsnetwerken omvat het opzetten van modellen over mechanismen van belang, het noteren van proteïne/gen-informatie, het identificeren van wederzijds exclusieve interakties en het in kaart brengen van mutaties op bindingsplaatsen.

Julie Bower (Los Angeles, CA) gaf een praktisch voorbeeld van het relateren van symptomen met perifere inflammatie. In een studie van vermoeidheid in individuen die borstkanker overleefden, toonde ze aan dat deze een verhoogde plasma-spiegel van IL-1ra en de IL-6 receptor (sIL-6R) vertoonden (Bower 2007). Verhogingen in plasma sIL-6R zijn het resultaat van ‘shedding’ van de receptor en gingen gepaard met een significante reductie in expressie van IL-6R op het cel-oppervlak van CD14+ monocyten bij vermoeide deelnemers. Analyse van het cellulair immuunsysteem openbaarde verlagingen van de frequentie van circulerende dendritische cellen en geaktiveerde T-cellen bij vermoeide ‘overlevers’, alsook een selektieve stijging in CD4+ T-lymfocyten. Meer traditionele merkers voor inflammatie zoals CRP waren niet in deze studie opgenomen, terwijl IL-6 enkel onderscheidend was indien gebruikt werd gemaakt van flow-cytometrie om gestimuleerde intracellulaire produktie van dit cytokine in monocyten-populaties te meten.

Als een consensus moet worden bereikt over optimale strategieën om perifere inflammatoire biomerkers in verband met ontwikkeling en expressie van gedragsaandoeningen te identificeren, is een meer systematische benadering vereist. Jammer genoeg werd tot nu toe een ‘shotgun’ of toevallige benadering gebruikt qua karakterisatie van biomerkers. Vandaar dat bij de algemene discussie vier strategieën werden geïdentifieerd om deze beperking te addresseren, gaande van: (a) gestandardiseerde beoordelingen die vergelijkingen tussen studies toelaten, (b) beoordelingen die focussen op specifieke mechansimen die van belang zijn, (c) oriënterende beoordeligen die worden ontworpen om hypothesen te genereren en nieuwe biomerkers te identificeren, en (d) nieuwe benaderingen die worden ontworpen om nieuwe middelen te verstrekken om inflammatoire biomerkers in selekte populaties te beoordelen.

Gestandardiseerde beoordelingen: Om voor consistentie te zorgen over verschillende studies van diverse klinische stalen en toe te laten om gegevens te delen, moeten alle studies die de potentiële impact van inflammatoire mechanismen op gedragsveranderingen onderzoeken een standaard-set van inflammatoire biomerkers omvatten. Er werden aanbevelingen gedaan om de volgende hierin op te nemen: de acute fase proteïnen CRP – gemeten met een hoge-gevoeligheids (hs)-enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in plasma, siaalzuur en haptoglobine; de inflammatoire mediatore prostaglandinen E2 en C3A; en het cytokine IL-6. Van deze biomerkers, vooral hs-CRP en IL-6 werd gevonden dat ze reproduceerbaar de aanwezigheid identificeren van een geaktiveerd aangeboren immuun-respons in een aantal aandoeningen, inclusief gedragsaandoeningen zoals depressie (Browning et al. 2004; Raison et al. 2006; Ridker 2003; Ridker et al. 2000; Schmidt et al. 1999; Zorrilla et al. 2001). Bovendien kunnen de meeste van de bepalingen (bv. acute fase proteïnen) in gecertificeerde commerciële of zienkenhuis-laboratoria worden gedaan, waardoor de variabiliteit over onderzoeksplaatsen verder wordt verminderd. Daarenboven werden, in het geval van hs-CRP, drempelwaarden vastgesteld waarvan werd aangetoond dat ze en voorspellende waarde in cardiovasculaire aandoeningen (Ridker, 2003).

Gezien de bekende fluctuaties in gedrag zowel als immunologische status, werd gesuggereerd dat waar mogelijk, gestandardiseerde bepalingen van inflammatoire biomerkers longitudinaal moeten worden uitgevoerd in combinatie met longitudinale gedragsmatige vaststellingen. Dit aspekt is belangrijk aangezien de betrouwbaarheid van een enkelvoudige meting er onder gebukt gaat als deze op een willekeurig tijdspunt wordt gedaan. Er zijn slechts enkele longitudinale studies waar herhaalde stalen werd genomen bij dezelfde individuen over een periode waar ze vermoedelijk vrij van inflammatie waren. Variabele resultaten werden verkregen voor IL-6 met betrouwbaarheidscoëfficienten tussen 0.87 to 0.37 (Cava et al. 2000; Rao et al. 1994; Tsirpanlis et al. 2004). De intrinsieke biologische variabiliteit van inflammatoire biomerkers kunnen een ernstige waarschuwing in cross-sektionele studies aangeven als er niet wordt op gecontroleerd d.m.v. geschikte validatie-procedures. En omgekeerd: deze variabiliteit kan zeker van nut zijn bij longitudinale studies.

Gestandardiseerde inflammatoire biomerkers worden ook beschouwd als een essentiële component bij het definiëren van patiënten-populaties in klinische proeven en zouden moeten worden gebruikt voor stratificatie-doeleinden of als inclusie/exclusie-criteria. Zo’n merkers zouden ook referentiepunten kunnen verstrekken voor het meten van de immunologische respons in klinische proeven die zich richten op inflammatoire mechanismen voor de behandeling van gedragsaandoeningen. Ten laatste werd het routinematig gebruik van ‘multiplex bead’ bepalingen voor het meten van inflammatoire molekulen afgeraden totdat bepalingen met een hogere gevoeligheid en grotere specificiteit beschikbaar worden. Resultaten bekomen met ‘multiplex’ bepalingen zouden moeten worden bevestigd via standaard ELISA bepalingen. Maar ‘multiplex’ assays werden wel ideaal geacht voor het bepalen van relevante inflammatoire molekulen in supernatants van gestimuleerde cellen in de context van het genereren van hypothesen (zie hieronder).

Mechanisme-gebaseerde beoordelingen: Het tweede niveau van beoordeling omvat de analyse van specifieke molekulen die relevante, interessante mechanismen weerspiegelen. Zo’n beoordelingen zou kunnen kapitaliseren op basis van een brede serie van immunologische technieken (inclusief ELISA (met selektieve, fosfo-specifieke antilichamen), flow-cytometrie, ‘pathway-arrays’, DNA-binding ELISA, elektromobiliteit-gel-shift bepalingen en de bepaling van specifieke polymorfismen of epigenetische veranderingen in kandidaat-genen) om een relatief doelgerichte set van molekulen op te sporen die deel uit maken van relevante inflammatoire mechanismen. Bijvoorbeeld: studies die de rol van TNFa en/of IL-1 onderzoeken bij gedragsmatige veranderingen zouden niet alleen deze cytokinen opsporen maar ook hun ‘oplosbare’ receptoren, de aktivatie-status van hun intermediaire signaliserinsmechanismen (bv. NF-kB of MAPK), hun ‘downstream’ produkten en polymorfismen in de geassocieerde genen. Een gelijkaardige benadering zou relevant zijn voor studies die de voorspellende waarde onderzoeken van polymorfismen in relevante inflammatoire genen, waarbij het gen en de gen-produkten samen zouden worden gemeten in combinatie met gedrag. Zo’n strategie zou ook aangewezen zijn voor behandelingsproeven waar, bijvoorbeeld, waarden van prostaglandine-E2 zouden worden gemeten voor en na behandeling met een COX-2 inhibitor. Zo’n mechanisme-beoordelingen zouden aanzienlijk waarde geven aan de resultaten van klinische proeven: er kan worden vastgesteld of een bepaalde inflammatoire biomerker aanwezig was vóórafgaand aan de behandeling, of de inflammatoire biomerker succesvol werd veranderd door de behandeling en of de verandering in de biomerker geassocieerd is met klinische verbetering. Deze gegevens kunnen worden gebruikt voor het standardiseren van klinische algoritmen voor het gebruik van op de immuniteit gebaseerde therapieën in daaropvolgende research-studies en in de kliniek.

Hypothese-ontwikkeling: Gezien de nood aan het genereren van nieuwe kennis aangaande mechanismen en molekulen betrokken bij de effekten van het immuunsysteem op de hersenen en gedrag, werd het essentieel beschouwd benaderingswijzen te onderzoeken die als hypothese-genererend zouden kunnen worden geklassifieerd. Er is een uitbarsting van technieken geweest die onder deze categorie vallen: proteomica, metabolomica, ‘micro-array’ bepalingen, genomica (vooral scans van het totale genoom) en cytokine multiplex-bepalingen. Hoewel het potentieel een opwindende mogelijkheid is om nieuwe kennis te genereren, is in veel gevallen de hoeveelheid gegenereerde gegevens toch enorm en valt de integratie in meer gerichte hypothesen tegen. Daarenboven zijn de vereiste analytische strategieën zeer complex en vergen ze dikwijls bijkomende expertise in bio-informatica. Deze beperkingen vragen een benadering met grote groepen goed-gekarakteriseerde patiënten. Inderdaad: hypothese-ontwikkeling zal het meest succesvol zijn als deze wordt gecombineerd met de aanbevelingen voor gestandardiseerde bepalingen, zoals hierboven aangegeven, zodat patiënten met gekende aktivatie van de inflammatoire respons kunnen worden geëvalueerd in relatie tot de beoogde gedragsaandoening.

Ontwikkeling van nieuwe meet-strategieën: Nieuwe benaderingen voor het meten inflammatoire biomerkers zijn nodig voor de verbetering van de efficiëntie en het vergemakkelijken van het testen van relevante klinische populaties, zowel als voor het verbeteren van het informatie-gezichtsveld dat kan worden ingewonnen uit klinische stalen. Zo’n technieken kunnen de ontwikkeling van bloed-‘spotting’ benaderingen, meting van inflammatoire merkers in zweet of speeksel en het gebruik van ‘in vitro’ provocatie-strategieën omvatten, om veranderingen in inflammatoire mechanismen bloot te leggen, die anders binnen de normale grenzen blijken te vallen. Daarnaast zou staalname en biomerker-karakterisering van andere lichaamsvloeistoffen inclusief cerebrospinaal vocht (CSV), gewrichtsvocht en amniotisch vocht relevant kunnen zijn. Wetende dat inflammatoire processen worden overgedragen naar het Centraal Zenuwtselsel, is verdere ontwikkeling van strategieën om inflammatoire biomerkers in het CSV te meten van primair belang.

4. Biomerkers voor hersen-inflammatie

Ons begrip van de rol van systemische inflammatie en zijn impact op de hersen-funktie bij gezondheid en ziekte zou aanzienlijke vooruitgang boeken als we de signaliseringsmechanismen in hersenen van levenden konden controleren of bekijken. Er werd significante vooruitgang geboekt qua beeldvormingstechnieken gedurende de voorbije tien jaar en er waren presentaties en discussie over hoe deze technieken kunnen worden gebruikt om dit probleem aan te pakken. Verscheidene beeldvormingstechnieken hebben het mogelijk gemaakt inflammatie in het brein, die geassocieerd is met meerdere pathologieën, zichtbaar te maken ‘in real time’. Nochtans is niet geweten of deze benaderingen kunnen worden gebruikt om signaliseringsmechanismen in de hersenen, geassocieerd met perifere inflammatie, te bekijken.

‘Magnetic resonance imaging’ (MRI) heeft een belangrijke rol gespeeld bij de diagnose, monitoring en research naar Multipele Sclerose (MS), de meest courante inflammatoire ziekte van het Centraal Zenuwstelsel. Bij deze ziekte wordt inflammatie in de hersenen gezien als een gevolg van weefselschade per se of schade aan de bloed-hersen-barrière (BHB) die zich uit als gadolinium-versterkende letsels (McFarland et al. 2002). Biochemie van de hersenen bij inflammatoire ziekten kan ook worden bestudeerd door gebruik te maken van magnetische resonantie spectroscopie (MRS) maar dit is enkel toepasbaar bij de studie van molekulen die aanwezig zijn aan voldoende hoge concentratie in het parenchym. Bijvoorbeeld de reductie in N-acetyl-aspartaat in de witte-stof was één van de eerste indicatoren dat inflammatie in het brein bij MS leidt to axon-degeneratie i.p.v. enkel demyelinisatie. Uitgezonderd in gevallen van ernstige systemische inflammatie, impliceert signalisering van systemische inflammatie van het gezonde brein niet het kapotgaan van de BHB, geen strukturele schade en verder waarschijnlijk ook geen molekulaire signaliseringsmechansimen die kunnen worden gedetekteerd met MRS.

Het is belangrijk het onderscheid tussen signalisering door molekulen die typisch geassocieerd zijn met inflammatie en een inflammatoire respons per se te benadrukken. Met andere woorden: het is ongepast de aktivatie van deze signaliseringsmechanismen als ‘inflammatie’ te beschrijven. Tijdens systemische inflammatie is er inductie van IL-1b en andere pro-inflammatoire cytokinen, samen met synthese van deze merkers in de hersenen; inclusief cellen van de mononucleaire fagocyten familie, perivasculaire macrofagen en microglia. Maar er is geen inflammatoire respons in de hersenen (Galea et al. 2007). Deze cytokinen zijn een component van het communicatie-mechanisme in het brein. Het is van belang dat micro-injektie van IL-1b in de hersenen aan concentraties die typisch leidt tot inflammatie in perifere weefsels of zelfs bij supra-fysiologische concentrations, geen aanleiding geeft tot typische inflammatie in het hersen-parenchym (Anthony et al. 1997). Deze eenvoudige observatie geeft aan dat de biologische betekenis van IL-1b in het hersen-parenchym verschillend is van deze in andere weefsels en daarom zou zijn aanwezigheid niet noodzakelijk moeten worden geïnterpreteerd als bewijs voor een inflammatoire respons. Als cytokinen in de hersenen worden geëexprimeerd als signaliseringsmolekulen kunnen we overwegen of er secundaire veranderingen in de hersenen zijn die mogelijks indicatief zijn voor de aanwezigheid van molekulen en/of deze vernaderingen kunnen worden gedetekteerd d.m.v. beeldvormingstechnieken in vivo. Een mogelijke kandidaat zou een verandering in het fenotype van de microglia kunnen zijn.

[…] Beperkingen in gevoeligheid en een potentieel tekort aan fenotypische specificiteit wijzen op een nood aan nieuwe liganden die fenotypische veranderingen in microglia kunnen aantonen.

Als veranderingen in fenotype van microglia waarschijnlijk een beperkte sensitiviteit hebben, kan de vraag worden gesteld of er andere cel-populaties in de hersenen voorkomen die sensitief voor systemische inflammatie zijn en een doelwit vormen voor differentiële labeling bij beeldvorming; endotheliale cellen van de cerebrale vasculatuur vormen een voordehandliggend mogelijk doelwit. Het is geweten dat het brein-endotheel molekulen exprimeert die nodig zijn voor leukocyten-adhesie en migratie in de hersenen, en dat expressie van die molekulen aangewakkerd wordt door systemische inflammatie zoals bv. na een systemische endotoxine-aanval (Bell and Perry 1995). […] Op dit moment hebben we weinig inzicht aangaande de gevoeligheid van deze benadering dat zal afhangen van de affiniteit en aviditeit van de ligand-receptor-interaktie, de aard van de contrast-stof gekoppeld aan het ligand, en de mate waarin ongebonden ligand-contrast uit de circulatie worden verwijderd. Het valt op te merken dat expressie van deze adhesie-molekulen op hersen-epitheel van muizen wordt geïnduceerd door zeer lage dosissen endotoxine (Teeling et al. 2007).

Eén zwak punt aangaande beeldvorming van het brein-endotheel tijdens systemische inflammatie is dat het niets zegt over of het signaal werd omgezet over de BHB om een signaal te genereren in het brein-parenchym. Een interessante benadering werd beschreven door Daniel Anthony (Oxford, UK) die onderzocht hoe neurochemische geïnduceerde ‘blood-oxygenation-level-dependent’ (BOLD) fMRI signalen acuut worden gewijzigd door systemische inflammatie. Nochtans hebben we tot op heden geen idee over hoe gevoelig deze benadering zal zijn voor het monitoren van signalisering in de hersenen geïnduceerd door verschillende types of gradaties van systemische inflammatie. Alhoewel we over de nodige instrumenten beschikken om inflammatie in de hersenen in beeld te brengen; lijkt het er op dat we geen voldoende gevoelige instrumenten hebben om signalisering in de hersenen volgend op een systemische inflammatoire respons in beeld te brengen. Steigingen in sensitiviteit zullen nieuwe liganden vereisen voor zowel PET- als MRI-procedures.

Een mogelijke benaderingswijze om de impact van systemische inflammatie op signaliseringsprocessen in de hersenen te bestuderen, is nota te nemen van observaties die aangeven dat de verwerkingssnelheid wijzigt door systemische infektie, zoals aangegeven door veranderingen van de reaktiesnelheid maar niet de precisie (Smith et al. 1998). Een batterij verschillende cognitieve taken heeft aangetoond dat reaktiesnelheden significant vertraagd zijn bij personen met natuurlijk voorkomende infekties van de bovenste luchtwegen. Elektrische aktiviteit in het brein kan makkelijk worden gemonitord d.m.v. elektro-encefalografie (EEG) en ontwikkelingen in magneto-encefalografie (MEG) bieden ook opportuniteiten voor het monitoren van spatiale en temporale elektrische aktiviteit in de hersenen. Deze technieken zijn echter nog niet toegepast op onderzoeken naar de communicatie tussen systemische inflammatie en het brein. Ze zouden kunnen gebruik maken van de vooruitgang in de kennis van de manier waarop lichamelijke gewaarwordingen worden waargenomen en voorgesteld in de hersenen. […]

5. Relevantie van dier-modellen voor inflammatie-geïnduceerde depressie

[…]

6. Identifikatie van mogelijke interventie-doelwitten

Tijdens de laatste twee decennia, leverde de opflakkering van de interesse voor de molekulaire basis voor inflammatie brandstof voor een intense research-inspanning voor de ontwikkeling van nieuwe anti-inflammatoire medicijnen. Hoewel deze beweging nog niet is binnengedrongen op het terrein van met inflammatie geassocieerde subjectieve gezondheidsklachten, is het potentieel van deze research en ontwikkeling zeker de moeite waard. Deze opportuniteit laten liggen voor de vele onvervulde beloften van ‘over-the-counter’ medicijnen en de grillen van alternatieve en complementaire geneeskunde zou ongelukkig zijn.

Andrew Miller (Atlanta, GA) bracht een overzicht van de mogelijke doelwitten voor tussenkomst in de ketting van gebeurtenissen die inflammatie en depressie verbinden. De produktie en werking van pro-inflammatoire cytokinen vertegenwoordigt het meest voor-de-hand-liggende doelwit aangezien ze aan het begin van de ketting gesitueerd zijn. Modulatie van cytokine-produktie en -werking kan worden bekomen door de toediening van cytokine-synthese inhibitoren, anti-inflammatoire cytokinen en receptoren. Pro-inflammatoire cytokinen werken dikwijls synergetisch, via aktivatie van gemeenschappelijke intracellulaire signaliseringsmechanismen waarbij MAP-kinasen, MyD88 of NF-kB betrokken zijn. MAP-kinasen en NF-kB vertegenwoordigen interessante doelwitten aangezien hun aktivatie niet alleen de inductie van effector-genen op hun cellulaire doelwitten medieert maar ook de synthese van pro-inflammatoire cytokinen op zichzelf. Binding van pathogeen-geassocieerde molekulaire patronen op Toll-like receptoren (TLR) in het bijzonder aktiveert de synthese van pro-inflammatoire cytokine zoals IL-1 en TN-Fa op een NF-kB-afhankelijke manier. Binding van IL-1 en TNF-a op hun receptoren aktiveert het NF-kB signaliseringsmechanisme, dat bijvoorbeeld het anti-apoptotisch effekt van TNF-a en de transcriptie van IL-1 induceerbare genen zoals cyclo-oxygenase 2, verantwoordelijk voor de synthese van prostaglandine-E2, medieert. Michael May (Philadelphia, PA) rapporteerde over de mogelijkheid om de aktivatie van dit mechansime voorbij de NF-kB-aktivatie, op het niveau van het IkB-kinase complex, specifiek te blokkeren gebruikmakend van een inhibitor van het regelend proteïne NEMO (NF-kB ‘essential modifier’) gekoppeld aan een cel-permeabel peptide (May et al. 2000). Zo’n blokkade verhindert inflammatie bij verscheidene in vivo dier-modellen, inclusief cytokine-geïnduceerd ziektegedrag (Nadjar et al. 2005). Aktivatie van stress-geaktiveerd proteïne-/mitogeen-geaktiveerd proteïne-kinase (SAPK/MAPK) mechanismen speelt ook een belangrijke rol bij inflammatie. Zoals aangegeven door Charles Malemud (Cleveland, OH), hebben inhibitoren van MAP-kinasen een krachtige anti-inflammatoire aktiviteit en meerdere worden getest in fase I klinische proeven (Malemud 2007). Een te verkiezen doelwit zou het c-Jun N-terminal kinase (JNK) kunnen zijn, aangezien inhibitie van JNK door een cel-binnendringend peptide dat TNF-a-geïnduceerde IGF-I resistentie blokkeert (Strle et al. 2006), beschermt tegen excitotoxiciteit en cerebraal zuurstoftekort (Borsello et al. 2003), en TNF-a-geïnduceerd ziektegedrag verhindert. Nochtans: als een blokkade van het SAPK/MAPK signaliseringsmechanisme inflammatie helpt verbeteren, impliceert dit niet noodzakelijk dat het inflammatie-geassocieerde depressie zal verhinderen. Er is inderdaad bewijs dat acute inhibitie van een kinase ‘upstream’ in dit mechanisme, MAPK-kinase (MEK), in feite depressie-achtig gedrag veroozaakt en de effekten blokkeert van meerdere conventionele antidepressiva (Duman et al. 2007).

Verscheidene cytokine-antagonisten worden al klinisch gebruikt of bevinden zich in een geavanceerde ontwikkelingsfase, inclusief de IL-1 receptor antagonist (Anakinra), verschillende TNF-a blokkers (inclusief etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira).) en het anti-inflammatoir cytokine IL-10. Gedurende de laatste jaren wezen preliminaire klinische studies op het potentieel van deze benadering. Bijvoorbeeld vertoonden 618 patiënten met matige tot ernstige psoriasis die gedurende 12 weken werden behandeld met etanercept, een uitgesproken verbetering van depressie-scores onafhankleijk van enig verbeterend effekt op de huid en gewrichtspijn (Tyring et al. 2006). In een studie naar de tolerantie van hoge dosissen chemotherapie bij kanker-patiënten werd gevonden dat etanercept significant de incidentie van asthenie en vermoeidheid deed dalen, terwijl terzelfdertijd de intensieve chemotherapie kon worden aangehouden (Monk et al. 2006). De verhoogde gevoeligheid voor infekties kan echter een ernstige bijwerking betekenen voor elke behandeling gericht op het antagonisme van pro-inflammatoire cytokinen.

Pro-inflammatoire cytokinen induceren de produktie van meerdere ‘downstream’ inflammatoire mediatoren, zoals prostaglandinen en stikstof-oxide, die geschikte doelwitten voor antidepressieve medicatie zouden kunnen vormen. Een recente prospektieve, dubbel-blinde studie toonde aan dat het toedienen van de non-steroïdale anti-inflammatoire drug celecoxib, een specifieke inhibitor van COX-2, de therapeutische doeltreffendheid van het conventionele antidepressieve medicijn reboxetine significant verbeterde in patiënten met majeure depressie (Muller et al. 2006). Een ander secundair proces dat betrokken is bij inflammatie-geassocieerde depressie is tryptofaan-depletie, ten gevolde de aktivatie van IDO (Capuron and Dantzer 2003). Het is nog onbekend of aktivatie van IDO tot depressie leidt omwille van de reductie van de serotonerge neurotransmissie die resulteert uit de tryptofaan-uitputting of door een verhoogde produktie van kynurenine, dat in microglia kan worden omgezet in de neurotoxische stof quinolinezuur (Schwarcz 2004). De mogelijkkeden om kynurenine-akties in de hersenen te moduleren werden besproken door Robert Schwarcz (Baltimore, MD). Specifieke inhibitoren van IDO, zowel als sommige recent ontdekte modulatoren van kynurinergische mechanismen (Schwarcz 2004), vertegenwoordigen mogelijks interessante strategieën voor het behandelen van inflammatie-geassocieerde depressie.

Pro-inflammatoire cytokinen en andere inflammatoire mediatoren worden geproduceerd door immuun-cellen zoals macrofagen en monocyten in de periferie en microglia in het centraal zenuwstelsel. Zoals aangegeven in het voorafgaande hoofdstukje, is het onwaarschijnlijk dat het zich richten op cellulair verkeer naar het centraal zenuwstelsel een zeer bruikbare benadering zou zijn, aangezien symptomen van de ziekte en depressie afhankelijk zijn van de aktivatie van cytokine-signalisering in de hersenen, onafhankleijk van enige betrokkenheid van bloedcellen. Niettemin is het mogelijk om de produktie van cerebrale pro-inflammatoire cytokinen te verminderen door het down-reguleren van macrofaag-achtige cellen en microglia in de hersenen. Dit kan worden aangewend door gebruik te maken van de tetracycline-afgeleide minocycline (e.g. Fan et al. 2007) of van blokkers van de NADPH-oxidase aktivatie, hoewel dit laatste mechanisme hoofdzakelijk is betrokken bij de schadelijke effekten van microglia op neuronen, zoals aangetoond door Michelle Block (Research Triangle Park, NC) (Block et al. 2007). Microglia-aktivatie die plaatsvindt tijdens inflammatie-geïnduceerde neuronale sterfte is een dubbel-snijdend zwaard. Zijn inhibitie is vroeg in het proces voordelig maar later schadelijk. Of het zelfde evenwicht tussen beschadiging en herstel toepasbaar is op funktionele of strukturele veranderingen in neuronen ten gevolge microglia-aktivatie is nog onbekend. Een andere strategie die toepasbaar is op inflammatoire processen, zowel in de periferie als in de hersenen, is het temperen van de cytokine-produktie door het verbeteren van de cholinerge neurotransmissie (Pollak et al. 2005; Tracey 2007).

In plaats van het simpelweg toepassen van therapeutische strategieën die reeds warden ontwikkeld voor meer traditionele inflammatoire aandoeningen op het gebied van inflammatie en depressie, zou het nuttig kunnen zijn specifieke stappen te definiëren voor het rationeel ontwerpen van nieuwe therapieën. Deze stappen zijn:

1. Identificeer mogelijke kandidaten onder de vorm van inflammatie-gerelateerde processen of molekulen die veranderd zijn in de hersenen (post-mortem), cerebro-spinaal vocht of bloed van depressieve patiënten (begin met het onderzoeken van patiënten met een duidelijke indicatie van inflammatie-geïnduceerde depressie en beoordeel dan andere populaties van klinisch depressieve patiënten).

2. Vind gelijkaardige inflammatie-gerelateerde processen of molekulen in dier-modelen voor depressie.

3. Bepaal de effekten van conventionele antidepressiva (bv. tricyclische antidepressiva of selektieve serotonine heropname inhibitoren) op deze processen of molekulen.

4. Bestudeer de effekten van specifieke inhibitoren van deze processen of molekulen in dier-modelen voor depressie.

5. Onderzoek de effekten van deze inhibitoren in klinische proeven – eerst in groepen depressieve patiënten waar inflammatie waarschijnlijk een belangrijke rol speelt, zoals patiënten behandeld met IFN-a en patiënten met auto-immune aandoeningen, en later bij andere depressieve patiënten-populaties, zoals behandelingsresistente depressie-patiënten.

Bij de interventie-studies gedefinieerd in stap 4 en 5, is het belangrijk merkers van de inflammatoire processen te meten waarvan wordt verondersteld dat ze gemoduleerd zijn, d.w.z. bevestigen dat er basale veranderingen in deze processen zijn gebeurd in de behandelde groep (in een dier-model of bij depressieve patiënten) en te verificeren dat de behandeling wel degelijk het verwachte effekt heeft op deze processen.

De meeste huidige anti-inflammatoire stoffen richten zich op perifere immuun-processen terwijl depressieve symptomen natuurlijk in de hersenen worden gegenereerd. Niettemin kunnen nieuwe anti-inflammatoire antidepressiva, omwille van de volgende redenen, mogelijks werken zelfs als hun effekten beperkt zijn tot de periferie. Als de bron van de depressieve aandoening perifeer gelegen is (bv. na een acute of chronische perifere infektie, operatie, trauma, myocard-infarct), is de rationale voor het gebruik van een perifeer werkend medicijn vanzelfsprekend. Dit is vooral belangrijk aangezien perifere infekties ook bestaande inflammatoire processen in de hersenen kunnen sensitiseren of verergeren (Perry et al. 2007). Bovendien is er bewijs dat zelfs sub-klinische dagelijkse schommelingen in immuun-aktivatie depressieve symptomen kunnen veroorzaken (Reichenberg et al. 2001). Ten slotte kunnen bij veel patiënten, niettegenstaande er bij de meeste depressieve aandoeningen geen voordehandliggende bron van perifere (of centrale) immuun-stimulatie is, de waarden van perifere inflammatoire merkers verhoogd zijn (Raison et al. 2006). Wat ook de oorzaak moge zijn, verhoogde cytokine-waarden in het bloed hebben het potentieel om centrale inflammatoire systemen te versterkenen te aktiveren. Daarom zouden, terwijl toekomstige studies zich moeten focussen op ontwikkeling van centraal aktieve anti-inflammatoire medicijnen, de breder beschikbare perifere anti-inflammatoire behandelingen nog nuttig kunnen zijn voor het verlichten van inflammatie-geassocieerde depressie.

Samenvattend: steeds meer bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van inflammatoire processen bij depressie wijst er op dat verscheidene anti-inflammatoire benaderingen nuttig kunnen zijn voor patiënten met meerdere vormen van depressie. Daarom zouden klinische studies moeten uitgevoerd worden, parallel met fundamenteel onderzoek gericht op het ophelderen van de mechanismen bij inflammatie-geassocieerde depressie, om nieuwe benaderingen voor de behandeling van de symptomen van depressie te onderzoeken.

7. Conclusies

De intense discussie die gepaard ging met de presentaties van de experten op deze bijeenkomst resulteerde in het tot stand brengen van een serie aanbevelingen voor het verbeteren van ons begrip van de relatie tussen inflammatie en subjectieve gezondheidsklachten, en de ontwikkeling van geschikte behandelingen. Deze aanbevelingen zijn als volgt:

1. Omdat inflammatie-geassocieerd ziekte-symptomen en depressie een grote hinderpaal voor gezondheid zijn en verscheidene medische aandoeningen omvat, zou research naar de mechanismen en behandeling van zo’n symptomen in fysiek zieke patiënten sterken moeten worden aangemoedigd.

2. Klinische instrumenten voor het vaststellen van inflammatie-geassocieerde symptomen zouden moeten worden gestandardiseerd en beschikbaar gemaakt voor de klinische onderzoeksgemeenschap onder de vorm van een ‘toolbox’. Geschikte monitoring-technieken zouden moeten worden ontwikkeld voor het bepalen van korte-termijn schommelingen van symptomen.

3. Merkers voor perifere inflammatie zouden op een gestandardiseerde manier moeten worden vastgelegd om zo vergelijkingen tussen studies mogelijk te maken. Een minimum set van inflammatoire biomerkers zou acute fase proteïnen (CRP, sialzuur en haptoglobine), IL-6 en inflammatoire mediatoren (prostaglandine-E2 en -C3A) moeten omvatten. Wanneer nodig, kan deze basis-set worden uitgebreid met merkers voor interessante mechanismen en voor de implementatie van nieuwe benaderingen om inflammatoire biomerkers te meten. Heil zoeken bij technieken afgeleid van genomische biologie wordt aangemoedigd.

4. Merkers van cerebrale inflammatie zijn onvoldoende gevoelig om opgenomen te worden in klinische studies naar de relatie tussen inflammatie en symptomen, door het feit dat deze relatie wordt gemedieerd door aktivatie van cytokine signaliseringsmechanismen zonder dat enige immune cellulaire invasie in de hersenen is te vinden. Niettemin wordt het exploreren van cytokinen en andere merkers in lumbaalvocht aangemoedigd.

5. Neuro-imaging technieken van de hersenen zou moeten worden gebruikt voor het blootleggen van de hersen-strukturen die worden beïnvloed door perifere inflammatoire processen en waarvan de mogelijkheid om informatie te verwerken is verminderd door overmatige interoceptieve stimuli.

6. De gevoeligheid voor inflammatoire mediatoren bij dier-modellen voor depressie maakt het onderzoek naar pathofysiologische mechanismen en doeltreffendheid van behandelingen op pre-klinisch niveau mogelijk. Zo’n research zou sterk moeten worden aangemoedigd.

7. De hoge prevalentie van inflammatie-geassocieerde symptomen bij fysiek zieke patiënten biedt voldoende achtergrond waartegen het mogelijk is om de potentiële, op immuniteit-brein communicatiemechanismen gerichte, effekten van therapieën te testen gebaseerd op positieve studies in dier-modellen. Goed georganiseerde kleine klinische proeven in een duidelijk gedefinieerde populatie van individuen met een goed gekarakteriseerde chronische inflammatoire aandoening zou moeten volstaan om de doeltreffendheid van interessante medicijnen te testen, mits de werking van dergelijke stoffen zijn onderzocht, niet enkel op vlak van klinische uitkomst (de neurologische symptomen) maar ook de inflammatoire aandoening. Dergelijke kleine klinische fase I proeven betekenen de prelude op fase III klinische proeven.

8. Hoewel niet besproken op de bijeenkomst, zijn industrie-universiteit-regering partnerships nodig om deze betrachtingen te verwezenlijken.

Rol van de sponsors

De ‘Association pour la NeuroPsychoPharmacology’, Parijs, Frankrijk; en het ‘Institut de Recherches International Servier’ sponsorden de workshop waar de discussies plaatsvonden die de basis vormden voor de aanbevelingen voorgesteld in dit overzicht.

Belangenconflicten

Geen aangegeven.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: