M.E.(cvs)-wetenschap

juli 11, 2008

Biofilms en chronische infekties (antibiotica-resistentie)

Filed under: Behandeling,Infektie — mewetenschap @ 12:52 pm
Tags: , ,

Reeds vele jaren worden M.E.(cvs)-patiënten dikwijls langdurige antibiotica-therapieën voorgeschreven voor ‘infekties’ die op basis van dubieuze diagnostische methodes werden ‘vastgesteld’. Mijn insziens (en dat wordt door meerdere onderzoekers onderschreven) is er niet één enkel organisme verantwoordelijk voor het ontstaan van de aandoening. Laat ons dus verder op subcellulair niveau zoeken wat eventuele inflammatie toelaat.

Op de website van Jacob Teitelbaum, M.D. (directeur van het ‘Annapolis Centre for Effective CFS/Fibromyalgia Therapies’; www.endfatigue-dev.com) lazen we bijvoorbeeld: “Nieuwe research geeft ons een duidelijker beeld van wat er nodig is om infekties in ’t algemeen en in ’t bijzonder bij chronische ziekten zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom en Fibromyalgie, aan te pakken. Eén van de nieuwe concepten die ons nieuwe instrumenten en inzichten aanrijkt bij het elimineren van deze infekties zijn Biofilms. Een manier om zich aan te passen tegen antibiotica, is het creëren van biofilms. Deze vertegenwoordigen een laag van bakterieën en andere organismen die samenleven in een gel-achtige film. Deze film beschermt hen tegen antibiotica, ultraviolet licht en andere ‘aanvallers’, zodat ze moeilijk te vernietigen zijn.”

“Deze biofilms lijken op een sort slijm (genaamd ‘Extracellulaire Polymerische Substanties’ of EPS) – gesecreteerd door de organismen – en zorgen er voor dat de infekties zeer resistent zijn tegen antibiotica.”

[…]

Hij licht ook een topje van de sluier op over eventueel mogelijke behandelingen: “…nieuwe benaderingen worden ontwikkeld om ze [biofilms] te bestrijden. Van het eenvoudig mineraal genaamd ‘bismut’ [bismut-dimercaptopropanol (BisBAL) – bismut-subcitraat, bismut-subsalicylaat (Pepto-Bismol), bismut-subgallaat] werd aangetoond dat het duidelijk biofilms verstoort bij een lage dosis. Interessant om weten is dat dit mineraal soms een bestanddeel van tandpasta is. Bismut wordt nu ook gebruikt in medische katheters om infekties te voorkomen. Ik vermoed dat, gezien sinusitis ook een biofilm reflekteert, bismut onder de vorm van een neusspray zal worden getest. In tussentijd: de ‘Sinusitis Nose Spray’ die ik aanbeveel (ITC Pharmacy, op voorschrift) bevat xylitol, die een gelijkaardig effekt kan hebben.” [Dit laatste komt ook voor in een patent voor een mogelijk middel tegen biofilms; alsook (apo-)lactoferrine.]

Ook het gebruik van probiotica ziet er veelbelovend uit. Een belgisch bedrijf berichtte over een succesvolle proef met hun produkt ‘PIP [Probiotica in Progress] Healthcare’ ter bestrijding van ziekenhuisinfekties veroorzaakt door biofilms…

De boodschap blijft dus: voorzichtig met (langdurige) antibiotica-behandelingen!

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/22/2682

JAMA. 2008 Jun 11;299(22):2682-4

Biofilms en chronische infekties

Randall D. Wolcott, MD; Garth D. Ehrlich, PhD

Dr Wolcott: Medical Biofilm Research Institute, Lubbock, Texas

Dr Ehrlich: Centre for Genomic Sciences, Allegheny Singer Research Institute, Allegheny General Hospital, and Departments of Microbiology and Immunology and Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Drexel College of Medicine, Allegheny Campus, Pittsburgh, Pennsylvania

Het heersend paradigma voor infektie-ziekten is gebaseerd op het werk van Koch en collegas, die meer dan 150 jaar geleden individuele bakterie-stammen isoleerden en de pure cultuur-methode ontwikkelden die heden-ten-dage nog steeds wordt gebruikt. Dat werk verlichtte de geneeskunde door stevig de kiem-theorie van overdraagbare ziekten vast te leggen en demonstreerde dat ziekten zoals dysenterie, tuberculose en anthrax worden veroorzaakt door microbiologische agentia1 Zodoende, ontwikkelde de microbiologie zich rond Koch’s methodes met klinische microbiologen die op een overweldigende manier werkten met pure log-fase culturen in nutrient-rijke media omdat dit zo’n krachtig instrument voor de studie van acute epidemische bakteriële ziekten aanleverde. Maar deze benadering bestudeert enkel planktonische bakterieën (vrij-bewegend, enkelvoudige cel fenotype) en dit zou wel es de ontwikkeling kunnen beperkt hebben van een grondiger begrip van microbiële processen. Het planktonisch fenotype bestaat in de meeste natuurlijke omgevingen en bij chronische bakteriële infekties over het algemeen enkel tijdelijk en gewoonlijk als een minderheidsrpopulatie.

Nieuw bewijsmateriaal beschrijft bakteriële populaties als overheersend poly-microbiële, verankerde, in gemeeschapsvorm levende aggregaties ingebed in een zelf-gesecreteerde matrix, wat veelvuldige voordelen voor persistentie verstrekt bij uitdagingen door de omgeving en gastheer. Daarom voorzien biofilms en het bestaan van een complexe bakteriële levenscyclus in een nieuw perspektief van waaruit infektie-ziekten moeten worden bekeken. Veel van de steun voor dit perspektief is voortgekomen uit de toepassing van nieuwe detektie- en visualiseringsmethodes die bewijs leverden voor de theorie dat chronische infekties fundamenteel verschillen van acute infekties en dat verschillende interventionele benaderingen nodig zijn om deze biofilm-infekties efficiënter te behandelen.

Wat is een Biofilm?

Een biofilm is een dunne laag micro-organismen die vastplakken aan het oppervlak van een organische of anorganische struktuur, samen met de door hen gesecreteerde polymeren. Biofilms zijn het overheersend fenotype van bijna alle bakterieën in hun natuurlijk habitat, pathogeen of niet. De biofilm verstrekt een bolwerk tegen milieu-stressors en kan organismen omvatten van verscheidene groepen zoals in het geval van gemengde bakterie-schimmel biofilms.

Dertig jaar geleden waren Costerton et al.2 de eersten om de eigenschappen van biofilms te bestuderen, door de extracellulaire polymeer-substanties (EPS) die deze bakteriële gemeenschap samen houdt te onderzoeken. Hij en andere researchers hebben sindsdien biofilms betrokken bij diverse a-biotische en biotische systemen, inclusief olie-pijplijnen, warme baden, tanden en mucosa. Daarom zijn biofilms, met hun gemeenschapsverdediging, een alomtegenwoordig kenmerk van bakterieën in de natuur en bij sommige bakteriële infekties. De in een biofilm gevestigde bakteriële gemeenschap heeft verdedigingsmiddelen en veelvuldige overlevingsmechanismen aangebracht, zoals verweer tegen fagocytose, UV-straling, virale aanvallen, mechanische stress en dehydratie; alsook tegen biocides, antibiotica en gastheer-immuniteit. Biofilms hebben het vermogen te weerstaan aan 100 tot 1000 voudige concentraties aan antibiotica en biocides die planktonische cellen kunnen inhibiren.3 Op gelijkaardige wijze zijn granulocyten, macrofagen en andere fagocyten niet in staat een biofilm in te palmen zoals ze zouden doen bij individuele planktonische cellen. De genotypische en fenotypische diversiteit van de biofilm laat adaptatie toe om meervoudige stress-factoren te overwinnen en de meeste sequentiële therapieën te overleven.

Het hoofdkenmerk van biofilms is genetische en fenotypische diversiteit, die de stevigheid van de bakteriële gemeenschap versterkt.4 Een steeds groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert dat in het laboratorium gecultiveerde bakterieën maar weinig karakteristieken gemeen hebben met infektueuze biofilms. Wanneer bakterieën op natuurlijke wijze overgaan van individuele planktonische cellen naar een gemeenschap van biofilm-weefsel, verandert de transcriptionele expressie van de bakterieën radikaal. De bakterieën scheiden beschermende polymeren uit en incorporeren omgevingsmolekulen die de bakteriële gemeenschap op een oppervlak en aan elkaar binden bij deze fenotypische transitie. De bakteriële gemeenschap van de biofilm gebruikt gesecreteerde feromonen (bv. quorum-aftastende molekulen) en andere molekulen voor cel-cel signaliserng, zelfs tussen soorten. Deze gecoördineerde aktiviteiten veranderen de biofilm in een formidabele opponent voor de gastheer.

Biofilms als een Nieuwe Focus

Er zijn 3 significante beperkingen om te blijven werken binnen het the planktonisch paradigma.

Ten eerste: omdat planktonische cellen minder verdedigingsmiddelen hebben dan biofilm-gemeenschappen, zou een behandeling zoals een antibioticum wel excellente in vitro test-resultaten kunnen opleveren, wanneer het uitgetest wordt op planktonische cellen alleen, maar povere in vivo resultaten, waar het biofilm-fenotype overheerst. Dezelfde bakterie-stam kan honderden of duizenden keren meer resistent zijn voor antibiotica wanneer deze deel uitmaakt van een biofilm-gemeenschap.3,5 Deze planktonische bias brengt ongetwijfeld ten minste iets van de discrepantie in rekening die kan optreden tussen in vitro test-resultaten en in vivo respons op een antibiotia-therapie.6

Ten tweede: de huidige cultuur-methodes identificeren de meerderheid van de bakterieën die heden ten dage bekend staan bij gastheer-infekties niet.7 Researchers hebben molekulaire, genomische, meta-genomische, transcriptomische en proteomiscshe methodes ontwikkeld omdat zij vaststelden dat slechts bij benadering 1% van de cellen die ze observeerden in ecosystemen daadwerkelijk kolonies produceerden bij conventionele cultuur-methodes.8 De conclusie van deze op DNA en RNA gebaseerde studies is: cultuur-methodes detekteren enkel een kleine minderheid van de organismen die werkelijk aanwezig zijn in natuurlijke en pathogenische bakteriële gemeenschappen. Daarom pakken behandelingen gebaseerd op conventionele culturen mogelijks enkel 1 of 2 bakteriële species aan in een complexe biofilm-gemeenschap die wellicht dozijnen andere bakterie-soorten, of zelfs schimmels, omvat.

Ten derde: planktonische technieken zoals culturen geven mogelijks aanleiding tot een onnauwkeurige of onvolledige diagnose want culturen detekteren geen biofilm-cellen (die wel levensvatbaar maar niet cultiveerbaar zijn). Van ziekten die enkel nu en dan positieve culturen opleveren (bv. otitis media, prostatitis) wordt gesuggereerd dat het ‘steriele inflammaties’ of virale infekties zijn.9 […]

Nieuwe Perspektieven, Opties voor Detektie en Behandeling

Het veranderen van de perspektieven aangaande chronische infektie-ziekten door biofilms te laten meetellen, laat 2 belangrijke inzichten toe. Ten eerste opent het nieuwe methodes voor detektie en behandeling. Ten tweede verstrekt het een globale reconceptualisering van vele chronische infektie-ziekten resulterend uit biofilms, door toe te laten dat biofilm-principes tussen disciplines worden gedeeld.

Recente studies hebben nieuwe methodes onderzocht voor de detektie van de componenten van een biofilm. Verscheidene onderzoeken maakten gebruik van moderne molekulaire methodes, zoals denaturerende gradient gel-elektroforese en denaturerende hoge-performantie vloeistof-chromatografie, tesamen met beeldvormingstechnieken met inbegrip van fluorescente in situ hybridisatie. Ook molekulaire methodes zoals polymerase ketting reaktie (PCR) en ‘pyro’-sequenering’, samen met conventionele cultuur-methodes, werden gebruikt om de bakteriële samenstelling van chronische infekties te bepalen.7

Het uitvoeren van molekulaire testen als onderdeel van een routine bakteriële analyse wordt een echte optie voor klinische laboratoria. Deze testen zouden methodes kunnen omvatten zoals PCR, reverse transcriptase PCR, micro-arrays, antigen-testen en snelle sequenering. Slechts enkele van deze methodes worden gebruikt om bepaalde pathogenen op te sporen maar cultuur-vrije identifikatie van alle pathogenen en hun corresponderende resistentie-merkers zou wel eens snel routine kunnen worden.11

Een focus op biofilms levert ook nieuwe strategieën op voor behandeling van chronissche infekties. Op biofilms gebaseerde behandelingen kunnen mogelijks initiële bakteriële vasthechting op een oppervlak verhinderen, EPS-formatie blokkeren of vernietigen, tussenkomen bij cel-cel signaliseringsmechanismen en terzelfdertijd bakteriostatische of baktericide agentia gebruiken. Bijkomende therapieën die niet enkel pogen bakterieën uit te roeien maar ook de gemeenschapsstruktuur en communicatie van de biofilms beïnvloeden, zouden wel eens veel effektiever kunnen zijn dan een enkelvoudige sequentiële strategie zoals een antibiotica-therapie.4 Deze benaderingsvorm van behandeling wordt gewoonlijk gebruikt in andere gebieden van de geneeskunde; zoals de behandeling HIV, waarvoor een combinatie anti-retrovirale therapie wordt aangewend om de beste klinische uitkomst te bereiken.

Chronische Bakteriële Ziekte als Biofilm Ziekte

Een ander groot voordeel dat het biofilm-model toelaat, is de her-conceptualisering van verscheidene chronische ziekten als biofilm-ziekten. Biofilm-ziekte werd gezien als meerdere ziekten betreffende een variëteit aan weefsels en strukturen, inclusief oren, neus, keel, mond, ogen, longen, hart, nieren, galblaas, pancreas, zenuwstelsel, huid, beenderen, zowel als bijna elk geïmplanteerd medisch apparaat. Het ‘Centres for Disease Control and Prevention’ schat dat meer fan 65% van de infekties wordt veroorzaakt door bakterieën die groeien in biofilms12 en Lewis13 suggereert dat de proportie 80% is – veruit de meerderheid aan infekties wordt geschat door biofilms veroorzaakt te zijn. Dus, wanneer biofilm-infekties worden gecombineerd in een enkelvoudige ziekte-categorie, is de prevalentie van de ziekte significant en de mortaliteit geassocieerd met biofilm-ziekte substantieel. Verder zijn de ziekte-processen en management-strategieën van biofilms verwant. Bijvoorbeeld: de biofilm-ziekten cystische fibrose, longontsteking en een geïnfekteerde knie-prosthese zijn verschillend maar strategieën gebruikt om de biofilm aan te pakken in de longen zal gelijkaardig zijn met de strategie gebruikt voor de biofilm in een geïnfekteerd knie-implantaat.

Typische en Vertrouwde Biofilms

De typische biofilm-ziekte manifesteert zich met gemeenschappelijke kenmerken. De initiële infektie is subtiel en gewoonlijk niet onmiddellijk levensbedreigend, en doorgaans worden antibiotica voorgeschreven. Daaropvolgende verergeringen komen voor, en deze worden over het algemeen weer met antibiotica en aanvullende therapieën zoals corticosteroïden behandeld. Niettemin wordt de infektie erger wanneer de behandeling wordt gestopt. Wanneer de klinische status van de patient slechter wordt of de ziekte vordert tot op het punt dat de werking van het betreffende weefsel of apparaat in die mate is aangetast, wordt dikwijls de beslissing genomen het geïnfekteerde weefsel of de component chirurgisch te verwijderen. Het doel van de arts bij het aanpakken van de ziekte is om de symptomen en signalen te beheersen, en terugval te onderdrukken, met dien verstande dat de uitroeiing van de ziekte onwaarschijnlijk is zonder chirurgische tussenkomst.

Misschien wel de meest algemeen voorkomende biofilm-ziekte is tand-plak, een toestand die efficiënt kan worden gemanaged door tandartsen. Periodontale ziekte en tandbederf werden de voorbije eeuw sterk teruggedrongen dank zij de meerdere gezamelijke strategieën die tandartsen zich hebben eigen gemaakt. De onderdrukking van biofilms in de mondholte begint met het frequent verwijderen van de biofilm door dagelijks poetsen en flossien, gekoppeld aan periodieke tandartsbezoeken voor het verwijderen van tandplak. Als de hoeveelheid bakterieën in de biofilm te groot is en de ziekte vordert, wordt de frequentie van biofilm-management opgevoerd in een poging om de ziekte te overwinnen. De tandheelkunde heeft biofilm-ziekte op een succesvolle manier geconfronteerd en gelijkaardige benaderingen kunnen worden gebruikt als een model om chronische infekties in de geneeskunde aan te pakken.

Conclusies

Het behandelen van chronische infektie-ziekten kan niet worden beperkt tot infektie-specialisten, net zoals het management van diabetes kan beperkt blijven tot endocrinologen. Door het verschuiven van het planktonisch model van de microbiologie naar het biofilm-model, komen nieuwe methodes voor de detektie en behandeling beschikbaar. Door molekulaire methodes heeft de wetenschap nu de mogelijkheid om biofilms te detekteren en de implikaties te begrijpen van de ‘interspecies chaos’ die bijdraagt tot infekties. Met deze nieuwe wetenschappelijke benaderingen, samen met de coördinatie van klinische en laboratorium-inspanningen, onderwijs en research, is het mogelijk zich in te beelden dat veel van de biofilm-ziekten zullen kunnen worden overwonnen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: