M.E.(cvs)-wetenschap

juni 29, 2008

Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 3:51 pm
Tags: , , ,

Onlangs verscheen in het wetenschappelijk tijdschrift ‘Journal of Muscle Research and Cell Motility’ een mijns inziens zeer interessant ‘review-artikel van de onderzoeksgroep van Stefania Fulle van de Universita ‘G. d’Annunzio’ in Chieti-Pescara, Italië. Een groep die al enkele jaren buiten de ‘spotlights’ werkt maar nu-en-dan veelbelovende visies etaleert. We geven hiervan de meest relevante stukken door om dan in een later stadium eventueel in te pikken met verwante ideëen en gegevens, en mogelijke onderzoekspistes en therapieën.

De tekst zal voor sommigen nogal moeilijk overkomen maar vulgariseren, vereenvoudigen zou de ideëen tekort doen. We proberen hier en daar een term uit te leggen […] maar kan hier moeilijk volledige cursussen fysiologie, biochemie, histologie, pathologie gaan doceren. Het moet ook (vooral) interessant blijven voor de dames en heren onderzoekers en artsen die hopelijk ooit voor een oplossing van het probleem kunnen zorgen. Laat ons hopen dat ze dit ook aandacht zullen schenken en na lezing hun paardekleppen afgooien en bevindingen van mede-onderzoekers werkzaam op ander terreinen dan het hunne gaan samenvoegen en zich zo laten kruis-bestuiven! Patiënten kunnen dit gebruiken om wetenschappers te overtuigen waar nodig…

Voor meer uitleg, referenties, enz. kan men de gebruikelijke wegen bewandelen.

Lees ook: Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med. (2000) 29: 1252-9.

————————-

J Muscle Res Cell Motil. (2007) 28: 355-62

Specific correlations between muscle oxidative stress and Chronic Fatigue Syndrome: a working hypothesis

Stefania Fulle, Tiziana Pietrangelo, Rosa Mancinelli, Raoul Saggini, Giorgio Fanò

De definitie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom

[Dit zal iedereen ondertussen wel al bekend zijn. Fulle en collegas beklemtonen hierbij nog eens twee belangrijke zaken: nl. dat elke aktieve medische conditie die een verklaring geeft voor de aanwezigheid van de gekende symptomen de diagnose van CVS uitsluit (Fukuda et al. 1994; Reeves et al. 2003); en dat er tot op heden geen enkele specifieke diagnostische test met voldoende gevoeligheid en specificiteit beschikbaar is.]

CVS is een ziekte met fysische oorsprong

Niettegenstaande sommige researchers CVS beschouwen als een psychologische i.p.v. een fysische ziekte (Sakudo et al. 2006), suggereren verscheidene studies een organische oorzaak. Verhoogde waarden van bio-aktief ‘transforming growth factor-beta’ werden vastgesteld in sera van patiënten met chronische moeheid (Bennett et al. 1997) en vele CVS-patiënten hebben atypische lymfocyten en immuun-complexen in hun bloedsomloop (Bates et al. 1995), alsook verhoogde concentraties aan C-reaktief proteïne [een inflammatie-merker] en b-2 microglobuline [een eiwit dat normaal voorkomt op het oppervlak van verschillende cellen in het lichaam, verhoogde serumspiegels komen voor bij ontstekingsziekten] (Buchwald et al. 1997). De aanwezigheid van andere immunologisch significante factoren (Linde et al. 1992; Hanson et al. 2001), wijzen impliciet op significante immuun-stoornissen bij CVS-patiënten. Bovendien zijn specifieke neurologische veranderingen evident: o.a. letsels in de witte hersenstof in het centraal zenuwstelsel (Lange et al. 1999), cerebrale hypo-perfusie [slechte doorbloeding] en significante reductie in globaal volume van de grijze hersenstof, vergeleken met ‘gematchte’ controles (de Lange et al. 2005). Andere bevindingen die betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel ondersteunen omvatten vestibulaire [met betrekking tot het evenwichtsorgaan] dysfunktie en gang-abnormaliteiten (Saggini et al. 1998). Centrale aktivatie is verminderd bij CVS-patiënten, wat een mogelijke oorzaak van fysiologisch gedefinieerde veranderingen, zoals variaties in corticospinale [vezels belangrijk voor de fijnregulatie van loopbewegingen] exciteerbaarheid en neurotransmitter-concentraties (Schillings et al. 2004), presenteert.

Consistent met deze bevindingen, is de hersen-aktiviteit van CVS-patiënten veranderd tijdens vrijwillige bewegings-akties (isometrische handgrip-contracties bij 50% maximale vrijwillige samenstrekkingsgraad), vergeleken met gezonde individuen, in het bijzonder wanneer die bewegings-aktiviteiten tot vermoeidheid leiden (Siemionov et al. 2004). De meest opvallende symptomen omvatten afmattende vermoeidheid, spierpijn en spierzwakte, die wijzen op neuromusculaire dysfunktie. Serum-acylcarnitine tekorten in CVS-patiënten (Kuratsune et al. 1994) induceren mogelijks een vermindering van het oxidatief metabolisme (Wong et al. 1992) en hogere waarden aan lactaat in het plasma. Bovendien zijn, serum creatine-kinase [creatinefosfaat is een energierijke verbinding waaruit ATP gevormd kan worden m.b.v. het enzym creatine(fosfo)kinase] waarden soms licht gestegen (Archard et al. 1988). Deze metabole defekten kunnen bijdragen tot het verminderd fysisch uithoudingsvermogen van CVS-patiënten. Tijdens dynamische oefeningen, vertonen individuen met CVS gelijkaardige metabole patronen in de skelet-spieren als controle-individuen maar ze raken veel sneller uitgeput (in de aanwezigehid van gereduceerde ATP-concentraties in het sarcoplasma [vloeistof die de myofibrillen van dwarsgestreepte spiervezels omgeeft]). Deze gegevens impliceren defekten in het oxidatief metabolisme, resulterend in een versnelde glycolyse in de werkende skelet-spieren. McCully en collegas (McCully et al. 1996) kwamen tot een zelfde conclusie in een 31P magnetische resonantie spectroscopie studie bedoeld om te bepalen of CVS wordt gekarakteriseerd door abnormaliteiten in het oxidatief spier-metabolisme. Nochtans, de vermindering in de oxidatieve capaciteit van spier-vezels van CVS-individuen is mogelijks het gevolg, tenminste gedeeltelijk, van verminderde zuurstof-toelevering. Deze theorie wordt ondersteund door de abnormale autonome controle van de doorbloeding in patiënten. In feite is het bereiken van the ‘age-predicted target’ hartslag een beperkende factor voor het bereiken van de maximale inspanning, mogelijks te wijten aan autonome stoornissen (De Becker et al. 2000). Spieren van CVS-patiënten vertonen niet-specifieke histologische abnormaliteiten (Edwards et al. 1993) en, occasioneel, veranderingen in de verhoudingen van spier-vezel type en grootte (Lane et al. 1998).

Besluit: niettegenstaande het moeilijk is om onderscheid te maken tussen de initiële factoren die CVS triggeren en andere pathogenitische factoren die het onderhouden, is er significant bewijsmateriaal dat de ziekte verbonden is met verscheidene veranderingen in verschillende weefsels en organen.

De pathofysiologie van CVS moet nog worden verduidelijkt en het huidig tekort aan biologisch plausibele mechanismen voor de pathologie belemmert de ontwikkeling van effektieve medische strategieën. Meerdere etiopathogenitische hypothesen worden voorgesteld, te beginnen vanaf 1988 toen Holmes et al. dit syndroom beschreven. CVS wordt waarschijnlijk niet veroorzaakt door persisterende infekties, hoewel een aantal infektueuze agentia geassocieerd zijn met de aandoening. Naar CVS wordt ook gerefereerd als Chronische Vermoeidheid en Immuun Dysfunktie Syndroom (CFIDS) (Gerrity et al. 2004) of Chronisch Epstein-Barr Virus (CEBV) (Katz 2002). Coxsackie, Rubella en Varicella virussen zijn sporadisch geïmpliceerd in enkele goed-gedocumenteerde gevallen van CVS (Koelle et al. 2002). Er blijkt echter niet één specifiek virus geassocieerd met dit syndroom en daarom is het mogelijk dat CVS wordt getriggerd door een aantal virussen. In andere gevallen schijnen bakteriële of parasitaire infekties de vermoeidheids-respons op te roepen, wat leidt tot de overkoepelende theorie van post-infektueus vermoeidheids syndroom (Nicolson et al. 2003). Enterovirussen zijn goed-gekende veroorzakers van acute respiratoire en gastro-intestinale infekties met tropisme voor het centraal zenuwstelsel, de spieren en het hart. In vitro experimenten en dier-modellen stellen duidelijk een toestand van chronische persistentie vast door de vorming van dubbel-strengig RNA, analoog met de bevindingen in spier-biopten van patiënten met CVS. Dit bewijsmateriaal ondersteunt een geloofwaardige rol voor enterovirussen in de etiologie van deze pathologie (Chia 2005). Hierdoor wordt een immuun-stoornis gemedieerd door de centrale, autonome en/of perifere zenuwstselsels geuggereerd, overeenkomstig met rapporten over overmatige cytokine-release (Quan and Herkenham 2002). Bovendien is er een indicatie van gereduceerd perforine [eiwit dat een rol speelt in het immuunsysteem, boort een gaatje in het celmembraan van zieke cellen waardoor deze kunnen worden vernietigd] -waarden in de cytotoxische T-cellen [subgroep witte bloedcellen, hebben op antistoffen gelijkende eiwitten in hun celmembraan waarmee ze geïnfekteerde cellen kunnen vernietigen] van CVS-individuen, wat een T-cel geassocieerd cytotoxisch tekort in CVS suggereert. Aangezien perforine betrokken is bij de homeostase van het immuunsysteem, is een tekort hieraan een belangrijke factor de pathogenese van CVS (Maher et al. 2005). Bovendien wijzen de huidige gegevens erop dat individuen met CVS veranderingen in de immuun-respons vertonen die buiten de normale grenzen vallen. Er is momenteel geen definitief bewijs of deze immuun-abnormaliteiten oorzaak of gevolg van de ziekte zijn.

Meer recent werd een genetische component in de ontwikkeling van CVS voorgesteld. Een aantal studies tonen een mogelijke associatie tussen humaan leukocyt antigeen (HLA) klasse II [komen vooral voor op antigeen-presenterende cellen, met name op monocyten/ macrofagen en B-lymfocyten; zijn de voornaamste doelwitstrukturen bij de afstotingsreakties en spelen een belangrijke rol in de immuunrespons] en chronische vermoeidheid immuun-dysfunktie. Smith et al. (2005) rapporteerden dat CVS mogelijks gelinkt is met het HLA-DQA1 gen, alhoewel een rol voor andere klasse II allelen niet kan worden uitgesloten. Om de gen-markers voor post-exertionele vermoeidheid voorkomend bij CVS te identificeren, onderzochten Whistler en collegas de gen-expressie-profielen in perifeer bloed van vrouwen met CVS en overéénkomstige controles voor en na oefening. De expressie van inspanning-responsieve genen verschilde tussen CVS-patiënten en controles, vooral deze die tussenkomen in chromatine- en nucleosoom-opbouw, cytoplasmitische vesikels, membraan-transport, ion-transport, ion-kanaal-aktiviteit en G-proteïne gekoppelde receptor ontologie (Whistler et al. 2005). De ‘U.S. Centres for Disease Control and Prevention’ in Atlanta, Georgia kondigden in een editoriaal in ‘Science’ (Kaiser 2006) aan: “CVS is een pathologie die een biologische en, waarschijnlijk, genetische basis heeft. Deze beweringen hebben enorme media-aandacht getrokken. Nochtans, zoals de meeste aspekten van CVS, blijven deze studie en bevindingen controversieel. Sommige wetenschappers vinden dat het CDC het verband tussen het syndroom en genetische mutaties overdrijft. Niettegenstaande de expressie-patronen van meerdere genen in het perifeer bloed van patiënten met CVS werden bestudeerd gebruik makend van PCR, blijven de precieze genen en metabole mechanismen die betrokken zijn nog ongekend. Het is belangrijk er zeker van te zijn dat zo’n gen specifiek is voor CVS, en niet voorkomt bij andere ziekten en infekties.”. Details van deze studies zijn beschikbaar via het tijdschrift ‘Pharmacogenomics’ (Vol 7 2006).

Het is duidelijk: CVS kan niet worden begrepen op basis van enkelvoudige metingen van genetische, immuun-, endocriene, cardiovasculaire dysfunkties of ontregeling van het autonoom zenuwstelsel (Prins et al. 2006). Het blijft een afmattende ziekte met onzekere etiologie die gekenmerkt wordt door onverklaarde, ernstige vermoeidheid geassocieerd met een aantal typische symptomen. Een nieuw multi-factorieel model voor de etiologie van de ziekte, dat nog niet geanalyseerde aspekten omvat, is vereist.

De rol van oxidatieve stress in CVS

Oxidatieve stress is een nieuw research-onderwerp en dit dank zij recente bevindingen dat het bijdraagt tot de pathologie en klinische symptomen van CVS (Fulle et al. 2000; Steinberg et al. 2005; Fulle et al. 2003; Pall and Satterlee 2001).

Theoretisch: oxidatieve stress wordt veroorzaakt door een stijging in de produktie van reaktieve zuurstof (‘reactive oxygen species’, ROS), waarvan mitochondriale dysfunktie als belangrijkste bron wordt gezien. Aan de andere kant, wordt de aandoening misschien geïnduceerd door een daling van de efficiëntie van anti-oxidant enzyme-systemen. In de meeste gevallen zijn beide betrokken (Sen 2001). Verschillende studies hebben beide mogelijkheden onderzocht (voornamelijk de eerste) door te proberen merkers van oxidatieve stress en beschermende anti-oxidant systemen in vitro en in vivo (Steinberg et al. 2005; Vecchiet et al. 1996) te identificeren. Experimenten ontworpen om malondialdehyde, methemoglobine, gemiddeld erythrocyt-volume en 2,3-diphosphoglyceraat te meten in sera van 33 patiënten met de diagnose CVS, openbaarde een stijging in al deze parameters, vergeleken met 27 controles gematcht voor leeftijd en geslacht. Interessante gegevens werden bekomen door de analyse van de lipiden-peroxidatie in het plasma van CVS-patiënten, een aangewezen doelwit om de schade, veroorzaakt door accumulatie van ROS, vast te stellen. Keenoy en collegas toonden aan dat patiënten met deze pathologyie verhoogde LDL en VLDL hebben, en gevoelig zijn voor koper-geïnduceerde peroxidatie, die gerelateerd is met lagere concentraties aan of serum-transferrine en andere niet-geïdentifieerde pro-oxiderende effekten bij of CVS (Manuel y Keenoy et al. 2001). Onlangs publiceerden Kennedy et al. (2005) resultaten verkregen uit een groot aantal CVS-patiënten onderverdeeld in twee groepen (met en zonder vooraf geïdentifieerd cardiovasculair risico). Beide groepen vertoonden significant verhoogde concentraties aan isoprostanen en geoxideerde lage-densiteit lipoproteïnen, wijzend op lipiden-peroxidatie veroorzaakt door accumulatie van ROS. Bovendien correleerden CVS-symptomen met isoprostaan-waarden in patiënten met een laag cardiovasculair risico. Dit is het eerste rapport over gestegen waarden van de gouden-standaard meting van oxidatieve stress in vivo en zijn verband met CVS symptomen.

Proteïn-carbonyl concentraties, een maat voor proteïne-oxidatie, waren significant verhoogd in de sera of CVS-patiënten, vergeleken met controles (Smirnova and Pall 2003). Besluit: de gestegen proteïne-carbonyl waarden, verandering in lipiden-peroxidatie in sera van CVS-individuen en de algemene afwezigheid van tegenstrijdige gegevens ondersteunen de eerdere meldingen dat oxidatieve stress geassocieerd is met dit syndroom.

Oxidatieve schade in de spier

Spier-zwakte en pijn zijn de primaire symptomen van CVS, suggererend dat spieren het voornaamste doelwit van eventuele oxidatieve stress zijn (Fig. 2). De sarcolemmale en sarcoplasmitische membranen vertonen duidelijk tekenen van oxidatieve schade veroorzaakt door een stijging van de produktie van ROS in afwezigheid van de mogelijkheid dat de anti-oxidante enzyme-systemen dit gebeuren tegenwerken (Fulle et al. 2000; Steinberg et al. 2005; Fulle et al. 2003). De mitochondriale respiratoire keten is de voornaamste plaats van ROS-produktie in de spiercellen. Elektronen geproduceerd bij het metaboliseren van glucose en vetzuren gaan door de elektronen-transport-keten en leiden tot de vorming van ATP. Mitochondriale spier-dysfunktie is mogelijks betrokken bij het ontstaan van de CVS pathologie. In de vroege jaren ‘90, toonden Kuratsune en zijn team (Kuratsune et al. 1994) aan dat de lage acylcarnitine-waarden in het serum van CVS-patiënten gerelateerd is met de verminderde energie-produktie door spier-mitochondria. Pall (2000), gevolgd door meerdere andere auteurs (Nijs et al. 2005), stelde voor dat verhoogd peroxynitriet in CVS-spieren op een directe manier mitochondriale dysfunktie induceert en/of door positieve feedback ten gevolge gestegen cytokine-concentraties.

Verhoogde cytokine-waarden triggeren de produktie van nieuw stifstof-oxide (NO), dat zich verbindt met het superoxide-anion, om het krachtiger oxidant peroxynitrtet te vormen, dat leidt tot mitochondriale dysfunktie in CVS-spieren. In dit geval is een omgekeerde correlatie mogelijk tussen gestegen NO-concentraties in het sarcoplasma – ontstaan door ex novo NO-vorming door stikstof-oxide-synthase (NOS) – en arbeid geproduceerd in spieren van CVS-patiënten. In vitro experimenten uitgevoerd in aanwezigheid van 95% pO2 tonen aan dat NOS-inhibitie en de daaruitvolgende daling in intracellulaire waarden aan NO, op een positieve manier de samentrekbaarheid van de spieren reguleert (Eu et al. 2003). Nochtans is deze observatie inconsistent met de gangbare opinie dat nieuwe aanmaak van NO wordt aangezet gedurende aktiviteit van skelet-spieren. Deze bevinding kan wijzen op een positieve trend in het mechanisme voor kracht-ontwikkeling in trage en snelle skelet-spieren bij zoogdieren (Murrant and Barclay 1995). De resultaten zijn consistent met de positieve aktie van andere reaktieve zuurstof intermediairen op excitatie-contractie (EC) koppeling in onvermoeide skelet-spieren. Interessant is dat wanneer skelet-spieren van amfibieën werden gestimuleerd in vitro in de aanwezigheid van NO-donoren en onverzadigd pO2 – wat de frequentie (2 Hz) vertraagt – vermoeidheid voortijdig optreedt, maar enkel na een voorbijgaande stijging in de eerste samentrekkingen – te wijten aan een stijging in de Ca2+ release door het sarcoplasmatisch reticulum (Belia et al. 1998). Dit resultaat werd bevestigd door Eu et al. (2003). Die groep demonstreerde een significante versterking van de spier-performantie bij lage fysiologische pO2 (1%) en inhibitie bij hogere fysiologische pO2 (20%), direct beïnvloed door nNOS aktiviteit.

Een aantal onderzoekers hebben zich gericht op de vraag of CVS geassocieerd is met een gebrekkig oxidatief metabolisme van de skelet-spieren. Het is moeilijk om dit vast te stellen omwille van de tegenstrijdige resultaten en meldingen over verschillende methodes en patiënten-populaties. Een aantal rapporten tonen een verlaagde maximale zuurstof-consumptie en/of -afgifte (McCully et al. 1996), en/of abnormaliteiten in het spier-metabolisme (Belia et al. 1998; McCully et al. 2004), in tegenstelling tot anderen (Gibson et al. 1993). Een bijkomende mogelijkheid is dat een abnormale funktie van het autonoom zenuwstelsel leidt tot een gereduceerde doorbloeding van aktieve spieren, wat resulteert in verminderde O2 afgifte en/of gebruik door de spieren, wat op zijn beurt de mitochondriale capaciteit en ispanningsperformantie onderdrukt (Sargent et al 2002).

Als besluit: ondanks de vele twijfels wat betreft de aanwezigheid van ultrastrukturele mitochondriale abnormaliteiten bij CVS-patiënen (Plioplys and Plioplys 1995), suggereren meerdere vormen van bewijs dat aspekten van mitochondriale veranderingen vastgesteld in de spieren (Vecchiet et al. 1996) niet gerelateerd zijn met een tekort in energie-produktie. Nochtans kan een contractie-deficiet of wijziging van de aanvang van vermoeidheid in skelet-spieren voortkomen uit een energetisch tekort te wijten aan mitochondriale aktiviteit, naast verschillende andere factoren, waarvan sommige aanwezig zijn in dezelfde spieren.

Ons team toonde eerder specifieke oxidatieve veranderingen aan in de vastus lateralis spier van CVS-patiënten, zowel door een verhoogd niveau van merkers voor oxidatieve schade (8OH-dG, MDA) en membraan-fluïditeit, en een onevenwicht in het oxidant/anti-oxidant systeem (Fulle et al. 2003). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de hypothese dat een stoornis in de mitochondriale aktiviteit aan de basis ligt van een stijging van de ROS-produktie die leidt tot spier-vermoeidheid, gelijkaardig als bij to normaal ouder-worden (Mecocci et al. 1999). Deze theorie wordt ondersteund door een magnesium-tekort in CVS-spieren, een mogelijke bijkomende oorzaak van oxidatieve stress (Manuel y Keenoy et al. 2000).

Perspektieven

De beschikbare gegevens impliceren een onevenwicht in de redox-status in sommige CVS spieren. Als dit interfereert met het samentrekkingsmechanisme van skelet-spieren, dan zouden ten minste drie verschillende niveaus van struktuur-/funktie-veranderingen kunnen gerelateerd zijn met persistente aanwezigheid van ROS:

* E-C coupling (Sarcoplasmatisch reticulum)

* Krachtontwikkeling (Vezels en filamenten)

* Herstel-mechanisme (Satelliet-cellen).

Afgifte van Ca2+ door het sarcoplasmatisch reticulum cisternae gemedieerd door ryanodine-receptor (RyR) afgifte-kanalen is essentieel voor spier-samentrekking. RyR kanalen in skelet-spieren worden gereguleerd door membraan-potentialen en vereisen geen inlaat van Ca2+. In plaats daarvan is Ca2+ afgifte nodig om de hartspier aan te zetten tot samentrekken. Endogene redox-molekulen gevormd via verscheidene mechanismen die S-nitrosylatie of S-glutathionisering [chemische reakties aangaande de zwavel-molekulen] van meerdere RyR-cysteines induceren, kunnen receptor-funktie veranderen (Hidalgo et al. 2005). Die modifikaties kunnen aktivatie en inhibitie zijn, en zijn afhankelijk van de concentratie aan sulfhydryl-veranderende stoffen aanwezig in de spier, de duur van de de blootstelling aan deze agentia en de aard van de chemische reaktie met sulfhydryl-groepen (Pessah et al. 2002). In het bijzonder: in skelet-spieren is de oxidatie-status van thiolen in de RyR1 kanalen (de RyR-isoform is hoofdzakelijk in dit weefsel actief) direct gecorreleerd met de funktionele status van de kanalen. Oxidatie van ca. 10 van deze thiolen had weinig effekt op de kanaal-aktiviteit, terwijl een meer uitgebreide oxidatie (resulterend in 13 overblijvende vrije thiolen per subunit) de kanalen onomkeerbaar inaktiveerde en zo de openingsstatus reduceerde (Sun et al. 2001). In vitro studies uitgevoerd met sarcoplasmatische membranen van CVS-spieren geven aan dat bij RyR-van pathologische spieren een verminderde capaciteit bestaat om in de open status te blijven. Deze bevinding werd bevestigd in experimenten waarbij caffeïne (een alkaloïd dat het openen van SR Ca2+ kanalen stimuleert) niet in staat was de volledige Ca2+ afgifte door RyR te aktiveren (Fulle et al. 2003).

Vergeleken met gezonde sedentaire mensen, vertonen CVS-patiënten een significant verminderde inspanningscapaciteit, vergelijkbaar met die waargenomen in een oudere populatie (CVS = oude spier in een jong lichaam). Ouder worden is een complex proces dat gewoonlijk gepaard gaat met een vermindering van massa, kracht en contractie-snelheid (sarcopenie) van de spieren. Dit proces is het resultaat van meerdere cellulaire veranderingen, zoals reductie van het aantal of bewegings-units, modifikatie van de vezel-type samenstelling, verminderde synthese van of myofibrilaire componenten, atrofie te wijten aan onbruik en accumulatie van bindweefsel. Sarcopenie [afname van spier-massa] wordt mogelijks getriggerd door ROS die zich hebben opgestapeld gedurend het leven van een individu.

Initiële in vivo gegevens over de samentrekkingseigenschappen van spieren van CVS-patiënten openbaarden geen consistente verbanden tussen symptomen en veranderingen in voorkomen van een bepaald vezel-type, vezel-grootte, degeneratieve of regeneratieve eigenschappen. Bovendien waren de samentrekkingseigenschappen van de quadriceps (maximale isometrische kracht, krachtontwikkelingsmechanisme en relaxatie) – bestudeerd gebuik makend van door symptomen beperkte oefen-testen – niet significant veranderd in vergelijking met normale controles (Edwards et al. 1993). Gegevens van andere experimenten uitgevoerd op naald-biopten van de quadriceps in een grotere CVS-populatie (n = 105) zijn gedeeltelijk inconsistent met dit besluit (Lane et al. 1998). De auteurs onderzochten de aantallen type 1 en type 2 spiervezels en de graad van spiervezel-atrofie in patiënten met CVS om de omvang te bepalen van de abnormaliteiten te wijten aan inaktiviteit (inaktiviteit wordt verwacht te resulteren in een verschuiving naar een overwegen van type 2 vezels en vezel-atrofie). Er waren geen evidente veranderingen, zelfs wanneer patiënten met een abnormale lactaat-respons een significant lager aandeel aan mitochondria-rijke type 1 spier-vezels hadden. Jammer genoeg zijn geen resultaten uit spier-biopten van CVS-patiënten beschikbaar die de mechanismen van kracht-ontwikkeling verduidelijken. Door het ontbreken van directe mechanische metingen in experimenten met enkelvoudige vezels, moet schade aan filamenten betrokken bij het samentrekkingsmechanisme, veroorzaakt door by accumulatie van vrije radikalen, nog worden bevestigd.

Gedurende het volwassen leven ondergaan skelet-spier-vezels drastische strukturele en funktionele veranderingen en, als een gevolg daarvan, aktiveren skelet-spieren indien nodig een herstel-mechanisme, gebaseerd op de rekrutering van satelliet-cellen. Deze cellen zijn gewoonlijk verbonden met een myogeen fenotype en bevinden zich in een sluimer-toestand tussen de basale lamina en het plasma-membraan van spiervezels. Satelliet-cellen verantwoordelijk voor pre- en post-natale spiergroei zijn in staat tot én proliferatie én differentiatie om skelet-spier-vezels te herstellen na beschadiging of andere dergelijke stimuli (Zammit et al. 2002). Onze recente observaties tonen dat de schade, veroorzaakt door ROS-produktie en -accumulatie tijdens het leven van een spier, ook sluimerende satelliet-cellen, die hun leven doorbrengen in nabij anatomisch en funktioneel contact met volwassen vezels, aantast. Deze status, die kan worden afgeleid van een daling in de anti-oxidatieve capaciteit van deze cellen tijdens het verouderen, kan de mogelijkheid van verouderende satelliet-cellen om spier-herstel te bewerkstelligen negatief beïnvloeden (Fulle et al. 2005). Behalve een reeds geciteerd artikel, meer dan 10 jaar geleden gepubliceerd (Edwards et al. 1993), dat onthult dat er geen veranderingen zijn in de regeneratieve capaciteit van spieren bij CVS-patiënten, zijn geen gegevens beschikbaar en, in het algemeen, werden geen experimenten uitgevoerd op satelliet-cellen afkomstig van CVS-spieren. In onze opinie is er een beduidende mogelijkheid dat oxidatieve stress satelliet-cellen aantast en dat deze toestand het funktioneel deficiet van deze patiënten verhoogt (Fig. 3).

Besluiten

In conclusie: echte vooruitgang bij het vaststellen dat de etiopathogenese van CVS een ROS-afhankelijk proces is, zal alleen mogelijk zijn als er een definitief bewijs wordt gevonden dat een overmaat aan vrije radikalen in CVS-spieren (niet in evenwicht gehouden door een adequate verhoging in aktiviteit van het endogeen opruim-systeem) direct gecorreleerd is met veranderingen in kritische factoren zoals E-C koppeling, kracht-ontwikkeling en het satelliet-cel herstel-mechanisme.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: