Op het ‘International Conference on Fatigue Science’ (31 januari 2005) in Japan warden 3 interessante presentaties voorgesteld aangaande een dier-model voor vermoeidheid en TGF-β in de hersenen:
* Mechanismen voor de manifestatie van een gevoel van vermoeidheid door TGF-β in de hersenen – Kazuo Inoue
* Effekten van of intra-craniale toediening van TGF-β op neurotransmitter-release in de hypothalamus – Teppei Fujikawa
* Centrale vermoeidheid geïnduceerd door TGF-β: Lokalisatie van receptoren voor TGF-β in de hypothalamus – Shigenobu Matsumura
Het team o.l.v. Prof. Kazuo Inoue van de ‘Graduate School of Agriculture’ van de Kyoto University, Japan, onderzoekt reeds lange tijd het fenomeen vermoeidheid. Deze groep laat ratten zwemmen tot ze uitgeput zijn. Ze produceren dan een waaier aan substanties waarmee het lichaam communiceert met het brein. Dit genereert ‘Transforming Growth Factor ‘beta (TGF-β).
De TGF-β isoformen: TGF-β1, TGF-β2 and TGF-β3 komen tot expressie in meerdere cel-types van het CZS: neuronen, astrocyten en microglia. TGF-β2 en TGF-β3 mRNAs zijn ook aanwezig in alle hersengebieden: de cerebral cortex, hippocampus, striatum, cerebellum en hersen-stam. Er bestaat een pan-specifiek anti-TGF-β antilichaam, dat bindt met TGF-β1, -β2, -β3 en -β5.
Inoue’s onderzoeksgroep testte het cerebrospinaal vocht (CSF) van de uitgeputte ratten. Het bevat veel TGF-β. Als ze dit ruggemerg-vocht injekteerden in muizen – direct in een met CSF gevulde ruimte achter het cerebellum genaamd de ‘cisterna magna’ – dan verminderde hun motor-aktiviteit [fysieke aktiviteit van een organisme als gedragsfenomeen] tot zelf 75% (in vergelijking met muizen die ‘controle’-vloeistof zonder TGF-β. Ze werden VERMOEID.
Mensen produceren ook TGF-β. Inspanning induceerde significant verhoogde TGF-β concentraties; een bevinding die ook werd opgemerkt bij gezonde maar on-fitte mannen bij inspanning.
De onderzoeksgroep produceerde een antilichaam tegen TGF-β. Als ze dit injekteerden in uitgeputte muizen dan veerden die op en herstelden van de vermoeidheid. Het zou interessant zijn te bekijken of medicijnen kunnen worden ontwikkeld die interageren met TGF-β bij mensen en of biotechnologisch grote hoeveelheden van het antilichaam kunnen worden aangemaakt. Het zou ook interessant zijn te bestuderen of de vermoeidheid-categorieën, waar iedereen het over heeft (bv. gelokaliseerd, algemeen, cerebraal, enz.), kunnen ontleden en hun relatie met elkaar beter kunnen begrijpen. Inoue’s werk heeft het potentieel onze inzichten hieromtrent enorm te verbreden. Het zou een betekenisvolle ontwikkeling zijn voor het begrijpen van het ontstaan van vermoeidheid.
Prof. Inoue zegt: “TGF-β is een primaire kandidaat voor het moduleren van spontane motor-aktiviteit in de hersenen.”. Het zou mogelijk moeten zijn antilichamen te produceren tegen de menselijke variant en te beschikken over direct tegenmiddel voor onze vermoeidheid, op voorwaarde dat het dezelfde rol speelt bij mensen als bij muizen. We zijn ongeveer 90% genetisch gelijkaardig dus het lijkt een goeie gok.[Anderen betwisten dit dan weer...] We moeten afwachten. Het enige waar we zeker van zijn is dat het heel zeker duur zal zijn.
Vertrekpunt: Het brein coördineert de energie-behoeften van elk deel van het lichaam en reguleert het metabolisme van het ganse lichaam op gepaste wijze. De betrokkenheid van de bv. hypothalamus en het sympathisch zenuwstelsel bij energie-metabolisme bij inspanning met hoge intensiteit is bekend. Ook verhogingen van de expressie van corticotropine-releasing factor (CRF) mRNA werden aangetoond. Deze bevindingen impliceren dat inspanning met hoge intensiteit een soort stressor is.
Het cytokine ‘transforming growth factor’ β (TGF-β) reguleert cel-proliferatie, differentiatie en apoptose [zie: ‘TGF-beta - vermoeidheid, neuro-protektie’] en speelt een sleutel-rol bij de ontwikkeling en weefsel-homeostase. De fysiologische rol in de hersenen is echter onduidelijk.
De literatuur…
Physiol Behav. 1998 May;64(2):185-90
Release of a substance that suppresses spontaneous motor activity in the brain by physical exercise
Inoue K, Yamazaki H, Manabe Y, Fukuda C, Fushiki T
Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Japan
Injektie van het cerebrospinaal vocht (CSF) van (door verplicht zwemmen) vermoeide ratten in de cisterna magna van muizen onderdrukte de spontane motor-aktiviteit van de muizen. De onderdrukkende werking werd opgegeven door hitte-denaturatie van het CSF en we vonden dat de CSF-fraktie met een molekulair gewicht boven 10.000 na ultra-filtratie hier verantwoordelijk voor was. Deze bevindingen suggereren de aanwezigheid van (een) substantie(s), afgegeven door de hersenen van de vermoeide dieren, die hun spontane motor-aktiviteit onderdrukt en de sensatie van vermoeidheid genereert.
Brain Res. 1999 Nov 6;846(2):145-53
Transforming growth factor-beta activated during exercise in brain depresses spontaneous motor activity of animals. Relevance to central fatigue
Inoue K, Yamazaki H, Manabe Y, Fukuda C, Hanai K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto, Japan
Intra-cerebroventriculaire [in de hersenventrikels] toediening aan sedentaire muizen van de CSF-fraktie met een hoog-molekulair gewicht van door inspanning uitgeputte ratten resulteerde in een afname van de spontane motor aktiviteit [zie hierboven]. CSF van sedentaire ratten had dit effekt niet. Dit suggereert de aanwezigheid van een substantie die de bewegingsdrang als reaktie op moeheid reguleert. Een bio-assay systeem gerbuik-makend van hydra [een zoetwater-poliep van de klasse van de holtedieren] toonde een aktiviteit aan die niet te onderscheiden is van ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) in het CSF van door inspanning vermoeide ratten, terwijl dit ziet zo was in dat van sedentaire ratten. De toename in de concentratie van aktief TGF-β in het CSF van door inspanning vermoeide ratten werd ook bevestigd met een ander bio-assay systeem (gebruikmakend van epitheliale cellen uit de longen van nertsen, Mv1Lu). Injektie van TGF-β in de hersenen van sedentaire muizen veroorzaakte een gelijkaardige afname van spontane motor-aktiviteit op een dosis-afhankelijke wijze. Opvoeren van de inspanningsgraad voor de ratten verhoogde de waarden van aktief TGF-β én de onderdrukkende werking in het CSF van ratten op spontane motor-aktiviteit van muizen. Alles te samen, suggereren deze resultaten dat inspanning aktief TGF-β in het brein doet stijgen en het gevoel van vermoeidheid creëert, en dat zo spontane motor-aktiviteit wordt onderdrukt.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002 Feb;26(2):307-12
Effects of intracranial injection of transforming growth factor-beta relevant to central fatigue on the waking electroencephalogram of rats: comparison with effects of exercise
Arai M, Yamazaki H, Inoue K, Fushiki T
Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Japan
Om de werking van ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) in de hersenen, dat stijgt bij vorderende inspanning, in detail te onderzoeken, ondernamen de auteurs elektro-encefalogram (EEG) spectrale analyses van 2 h na intra-craniale injektie [in de schedel] van TGF-β bij ratten en vergeleken die met de effekten van inspanning door zwemmen. Relatieve ‘power-values (power-percent)’ van de theta frequentie-band (4-7 Hz) verhoogde en ‘power-percent’ van de alfa frequentie-band (7-13 Hz) daalde na intra-craniale injektie van TGF-β. [Absolute EEG-power van een frequentie-band geeft aan hoeveel variantie in het EEG-signaal toe te schrijven is aan cyclische variaties met frequenties die in die band vallen. Relatieve EEG-power drukt uit wat het relatieve belang van die frequentie-band is ten opzichte van de andere frequentie-banden.] De richtingen van deze EEG-veranderingen intra-craniale injektie van TGF-β waren consistent met deze na inspanning. Het EEG-patroon opgewekt door leucine-encefaline [Leu-enk; natuurlijke onstekingsremmer met morfine-achtige aktiviteit, vermindert pijn], een typisch brein-peptide verbonden met inspanning, was compleet verschillend van dat na inspanning. De resultaten suggereren dat de toename van de TGF-β concentratie in de hersenen is, ten minste gedeeltelijk, relevant voor de verandering van neuronale aktiviteit na inspanning.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Sep;283(3):E536-44
Intracranial administration of transforming growth factor-beta3 increases fat oxidation in rats
Yamazaki H, Arai M, Matsumura S, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto 606-8502, Japan
De effekten van intra-craniaal ‘transforming growth factor’ (TGF) -β3 op de spontane motor-aktiviteit en het energie-metabolisme werden onderzocht bij ratten. Na injektie van TGF-β3 in de cisterna magna van ratten, daalde de spontane motor-aktiviteit significant gedurende 1 h. De intra-craniale injektie van of TGF-β3 leverde een onmiddellijke daling van de ‘respiratory exchange ratio’ [RER; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust, kan groter dan 1 worden bij intense inspanning] op. Er werden geen significante verschillen geobserveerd in het energie-verbruik. TGF-β3 induceerde een significante stijging van de totale vet oxidatie en een daling van de totale koolhydraten oxidatie. Verder waren de serum-substraten geassocieerd met het vet-metabolisme significant veranderd bij ratten geïnjekteerd met TGF-β3. De aktiviteit van lipoproteïne-lipase [LPL; enzyme dat triglyceriden (vetten) uit de voeding helpt afbreken tot vrije vetzuren en zo energie voor de spieren genereert] in skelet-spieren én de concentratie van serum keton-lichamen [molekulen met C=O-groep (bv. aceton), die in het lichaam gemaakt worden als vet moet worden afgebroken als gevolg van een tekort aan koolhydraten (suikers)] stegen, suggestief voor het feit dat de verhoogde vet-oxidatie veroorzaakt door TGF-β3 wellicht gebeurde in de lever en de spieren. Intra-craniale injektie van TGF-β3 leek een omschakeling van de energie-substraten die worden aangesproken bij energie-verbruik op te roepen. Deze resultaten suggereren dat de afgifte van TGF-β3 in de hersenen door inspanning een signaal is voor het reguleren van de energie-consumptie.
[[[Uit de ‘discussie’: Het vermoeidheid-gevoel in de hersenen is wellicht niet enkel een ongemak maar het kan ook een verdedigingsmechanisme vormen tegen uitputting; de aktieve vormen van TGF-β in het brein zouden positief kunnen werken om perifere uitputting te voorkomen en herstel te bespoedigen.
De metabole veranderingen geïnduceerd door de injektie van of TGF-β3 lijken erg op de toestand van het energie-metabolisme na fysieke inspanning. Gezien het energie-verbruik niet veranderde, zou intra-craniale injektie van TGF-β3 een switch van energie-substraten kunnen veroorzaken. Tijdens langdurige inspanning vertoont het gebruik van energie-substraten een graduele overgang van koolhydraten naar vetten. Andere studies rapporteerden dat er een significante verschuiving naar vet-oxidatie na hoge-intensiteit inspanning. Dit is een gangbaar fenomeen in inspanning-fysiologie maar het volledige mechanisme van de omschakeling werd nog niet verduidelijkt. TGF-β3 vrijgegeven in de hersenen tijdens inspanning zou de vet-oxiatie kunnen verhogen om glucose te conserveren. We meldden ook al dat de veranderingen in EEG na intra-craniale injektie van TGF-β consistent waren met die na inspanning. Dit suggereert dat de toename in TGF-β in het brein gedeeltelijk relevant is voor de verandering van neuronale aktiviteit na inspanning. Het lijkt aannemelijk dat TGF-β3 afgegeven in de hersenen tijdens inspanning spontane motor-aktiviteit onderdrukt om rust aan te moedigen en een verandering veroorzaakt in de energie-substraten van het perifeer systeem.
Er werd aangenomen dat de permeabiliteit van TGF-β door de bloed-hersen-barrière wellicht heel laag of vrijwel onbestaande is. Daarom kan worden gesteld dat TGF-β3 vrijgegeven door de hersenen direct de spontane motor-aktiviteit en de energie-status beïnvloedt. Dit impliceert dat de effekten van TGF-β3 op perifere weefsels qua energie, worden gemedieerd door het CZS.]]]
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Dec;291(6):E1151-9.
Transforming growth factor-beta in the brain regulates fat metabolism during endurance exercise
Ishikawa T, Mizunoya W, Shibakusa T, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Sakyo, Kyoto, Japan 606-8502
We hebben eerder gemeld dat de concentratie van ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) verhoogt in het cerebrospinaal vocht van ratten tijdens inspanning en dat er een stijging is in ‘whole body’ vet-oxidatie an de toediening van TGF-β in de cisterna. Deze resultaten leidden er ons toe te postuleren dat TGF-β in de hersenen de verhoging van vetzuur-oxidatie tijdens inspanning reguleert. Om deze hypothese te testen, voerden we analyses uit van respiratoire gassen tijdens loopband-inspanning na de inhibitie van de TGF-β aktiviteit in rat-hersenen door toediening van anti-TGF-β antilichaam of SB-431542, een inhibitor van de type 1 TGF-β receptor [TβR1] in de cisterna. We vonden dat elk reagens de verhoging van de vetzuur-oxidatie gedeeltelijk blokkeerde. We vergeleken ook de plasma-concentraties van energie-substraten in de groep die anti-TGF-β antilichaam kreeg toegediend met de controle-groep tijdens het lopen. We vonden dat de plasma-concentraties van niet-veresterde vetzuren [non-esterified fatty acids, NEFA; vrije vetzuren, afgegeven door vetweefsel als metabole brandstof] en keton-lichamen in de groep die anti-TGF-β antilichaam kreeg, lager waren dan in de controle-groep bij het einde van het lopen. Op dezelfde manier voerden we analyses van respiratoire gassen uit tijdens een loopband-inspanning na het onderdrukken van de aktiviteit van corticotropine-releasing factor [CRF of CRH (hormoon); vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; expressie verhoogt bij inspanning] gebruikmakend van intra-cisternale toediening van astressine [CRF-antagonist, blokkeert CRF-receptoren 1 & 2, inhibeert de HPA-as], een inhibitor van de corticotropine-releasing factor receptor. Er waren echter geen significante verschillen qua RER of zuurstof-verbruik bij gematigde inspanning (60% maximum zuurstof-consumptie) [om de lactaat-drempel niet te overschrijden] [CRF houdt dus wellicht geen verband met de regulering van het energie-metabolisme.]. Deze resultaten suggereren dat TGF-β in de hersenen een rol speelt bij het verhogen van de vetzuur-oxidatie tijdens uithoudingsinspanning en dat deze regulering zich, ten minste gedeeltelijk, voltrekt via het type 1 TGF-β receptor signaal-transductie-systeem.
[[[Uit de ‘discussie’: Hoe beïnvloedt de toename van TGF-β in de hersenen de perifere weefsels en verhoogt het ’t vet-verbruik? Gezien de plasma-concentraties aan insuline en glucagon [hormonen die de glucose-spiegel regelen] niet veranderden door de inhibitie van TGF-β aktiviteit in het brein (via intra-cisternale toedeining van anti-TGF-β antilichaam), lijkt het effekt van TGF-β in de hersenen niet te worden doorgegeven via deze 2 hormonen. Het is goed bekend dat catecholaminen via β-adrenoreceptoren werken in vetweefsel en lipolyse [afbraak van triglyceriden] induceren tijdens uithoudingsinspanning. Ons laboratorium toonde eerder aan dat intra-cisternale toediening van TGF-β niet resulteert in significante veranderingen van de concentraties adrenaline en noradrenaline in serum in een sedentaire toestand. Hoewel de catecholaminen in deze studie niet werden bepaald, vertoonde glucagon en insuline – die gelijkaardige effekten hebben op catecholaminen – geen verandering. Dit suggereert dat de aktie van TGF-β in de hersenen wordt doorgegeven via het autonoom zenuwstelsel en niet via humorale factoren [antistoffen, component, enz.].]]]
Biomed Res. 2006 Dec;27(6):297-305
The physiological and behavioural effects of subchronic intracisternal administration of TGF-beta in rats: comparison with the effects of CRF
Shibakusa T, Iwaki Y, Mizunoya W, Matsumura S, Nishizawa Y, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Japan
We bestudeerden de fysiologische en gedragsmatige effekten van sub-chronische intra-cisternale toediening van ‘transforming growth factor’ beta (TGF-β) gedurende 7 dagen. Dergelijke toediening van TGF-β inhibeerde significant de toename aan lichaamsgewicht van ratten maar beïnvloedde de voedsel-inname niet. De locomotor-aktiviteit [LMA; beweging van plaats naar plaats; bij dier-proeven wordt dit dikwijls gemonitord om de gedrag-effekten van medicijnen te bepalen] na de laatste intra-cisternale toediening op dag 7, steeg voor een meet-periode van 1,5 h significant in de TGF-β groep vergeleken met de controle-groep. Die voor een meet-periode van 10 h was echter niet verschillend tussen beide groepen. [7 dagen TGF-β veroorzaakt dus wellicht niet het chronisch gevoel van vermoeidheid] Verder werden significante verhogingen van het zuurstof-verbruik geobserveerd in de TGF-β groep tijdens lichte én donkere fase. Sub-chronische TGF-β behandeling induceerde een significante daling van het aantal totale leukocyten en lymfocyten, het relatieve gewicht van de thymus [thymus-atrofie, oor zaak van het verminderd aantal lymfocyten], en een significante stijging van het gewicht aan vet-weefsel. Corticotropine-releasing factor (CRF) is de primaire neuro-endocriene factor die wordt afgegeven in respons op stress. [CRF werkt als een neuro-endocriene factor in de HPA-as waar ’t ACTH vrijgeeft, én als een neurotransmitter in verscheidene hersengebieden om het sympathisch zenuwstelsel te stimuleren] Sub-chronische behandeling met CRF, als positieve controle, beïnvloedde significant het lichaamsgewicht, de voedsel-inname, zuurstof-consumptie, totaal aantal leukocyten en lymfocyten, en het gewicht van thymus en bijnieren. Sub-chronische toediening van TGF-β imiteerde gedeeltelijk de stress-responsen, wat een rol voor TGF-β in de hersenen bij stress impliceert.
[[[Uit de ‘discussie’: Sub-chronische intra-cisternale toediening van TGF-β gedurende 7 dagen gaf geen aanleiding tot hypertrofie van de bijnieren en het resultaat van acute TGF-β toediening suggereert dat TGF-β in de hersenen de HPA-as niet aktiveert. TGF-β is verschillend van CRF en aktiveert wellicht enkel het sympathisch zenuwstelsel maar de details zijn nog onduidelijk.
Thymus-atrofie door chronische stress of CRF-behandeling wordt beschouwd te wijten te zijn aan chronisch verhoogd corticosteron, ten gevolge langdurige stimulatie van de HPA-as. Anderzijds werd ook al aangetoond dat de thymus sterk sympatisch bezenuwd is…]]]
Neuroscience. 2007 Feb 9;144(3):1133-40
Increase in transforming growth factor-beta in the brain during infection is related to fever, not depression of spontaneous motor activity
Matsumura S, Shibakusa T, Fujikawa T, Yamada H, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Oiwakecho, Kitashirakawa, Sakyo-ku, Kyoto, Japan 606-8502
Bij virale infektie wordt deze informatie doorgegeven naar de hersenen, en symptomen zoals koorts en moeheid worden opgewekt. Eén van de oorzaken van deze symptomen is de secretie van pro-inflammatoire cytokinen in het bloed en het brein. In deze studie werd de intra-peritoneale [IP; injektie in de buikholte] toediening van of poly-inosine:poly-cytidine zuur (poly I:C), een synthetisch dubbel-strengig RNA, aan ratten gebruikt als infektie-model. Poly I:C deed de spontane motor-aktiviteit (SMA) dalen 2 h na intra-peritoneale toediening, en deze daling bleef daarna behouden. De concentratie aan aktief ‘transforming growth factor’ (TGF-β) in cerebrospinaal vocht (CSF) steeg 1 h na de toediening [maar niet in het bloed]. Deze toename gebeurde vroeger dan deze van de concentraties van andere pro-inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-6 (IL-6) en tumor necrose factor alfa (TNF-α), in serum. De intra-cisternale toediening van een anti-TGF-β antilichaam inhibeerde gedeeltelijk koorts geïnduceerd door de toediening van poly I:C; deze behandeling beïnvloedde de daling van de SMA echter niet. Verder deed intra-cisternale toediening van TGF-β de lichaamstemperatuur stijgen. Deze resultaten wijzen er op dat TGF-β in de hersenen, dat was verhoogd door toediening van poly I:C, geassocieerd is met koorts maar niet met een daling qua SMA.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 May;292(5):R1851-61
Transforming growth factor-beta in the brain is activated by exercise and increases mobilization of fat-related energy substrates in rats
Shibakusa T, Mizunoya W, Okabe Y, Matsumura S, Iwaki Y, Okuno A, Shibata K, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto Univ, Kitashirakawa, Sakyo, Kyoto, Japan
We rapporteerden dat inhibitie van ‘ transforming growth factor’ (TGF) beta in de hersenen de concentraties van vet-gerelateerde energie-substraten reduceerde in respons op inspanning. We onderzochten de relevantie tussen de mobilisatie van vet-gerelateerde energie-substraten (niet-veresterde vetzuren en keton-lichamen) tijdens inspanning en de effekten van TGF-β in de hersenen. Lage-intensiteit inspanning [in tegenstelling tot uithouding op bv. een loopband; melkzuur lager dan de lactaat-drempel] werd gesimuleerd door samentrekking van de achterpoten, geïnduceerd via elektrische stimulatie bij 2 Hz in verdoofde ratten [Sim-Ex = ‘simulated exercise’]. Zoals bij eigenlijke inspanning, werd bevestigd dat mobilisatie van koolhydraten-gerelateerde energie-substraten (glucose en melkzuur) onmiddellijk na het begin van Sim-Ex gebeurde, en mobilisatie van vet-gerelateerde energie-substraten volgde daarna. De timing van de mobilisatie van vet-gerelateerde energie-substraten correspondeerde met die van de toename in TGF-β in cerebrospinaal vocht (CSF) in Sim-Ex. Het niveau van TGF-β in CSF verhoogde significant na 10 min Sim-Ex en bleef gestegen tot 30 min Sim-Ex. Intra-cisternale toediening van TGF-β veroorzaakte snelle mobilisatie van vet-gerelateerde energie-substraten. Ondertussen waren er geen effekten op de veranderingen in koolhydraten-gerelateerde substraten. De waarden van catecholaminen waren lichtjes verhoogd na toediening van TGF-β en, hoewel niet statisch significant, denken we dat ten minste een deel van het TGF-β signaal werd doorgegeven via het sympathisch zenuwstelsel omwille van deze verhogingen. Deze gegevens wijzen er op dat TGF-β in de hersenen nauw verwant is met de mobilisatie van vet-gerelateerde energie-substraten tijdens inspanning met lage intensiteit. We hypothiseerden dat het centraal zenuwstelsel een rol speelt bij de regulering van het energie-metabolisme [over het ganse lichaam] tijdens lage-intensiteit inspanning en dat dit mogelijks gemedieerd wordt door TGF-β.
[[[Uit de ‘discussie’: TGF-β in het CSF steeg significant 10 min na het begin van Sim-Ex... Het is onduidelijk wat die toename aan TGF-β induceerde. We overwegen meerdere mogelijkheden: 1) de veranderingen in de plasma-concentraties van energie-substraten (bv. verhoogd melkzuur of verminderde concentratie keton-lichamen), 2) de veranderingen in de weefsel-waarden van of hoog-energisch fosfaat, de aktiviteit van AMP-geaktiveerd kinase of de concentratie glycogeen in werkende spieren, of 3) de veranderingen in de intensitiet of duur van de spier-contractie.]]]
Brain Res. 2007 Oct 10;1173:92-101
Transforming growth factor-beta in the brain enhances fat oxidation via noradrenergic neurons in the ventromedial and paraventricular hypothalamic nucleus.
Fujikawa T, Matsumura S, Yamada H, Inoue K, Fushiki T
Laboratory of Nutrition Chemistry, Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto 606-8502, Japan
We hebben gemeld dat intra-cisternale toediening van TGF-β een stijging van de vet-oxidatie induceert en dat intra-cisternale toediening van anti-TGF-β antilichaam gedeeltelijk een verhoging van de vet-oxidatie tijdens een loopband-inspanning bij ratten inhibeert. Deze resultaten wijzen op een regulerende rol van TGF-β in de hersenen op vet-oxidatie tijdens inspanning. Het is echter niet duidelijk hoe TGF-β in het brein vet-oxidatie verhoogt. We hypothiseerden dat TGF-β in het brein zijn regulerende effekten op vet-oxiatie opwekt via hypothalamische noradrenergische neuronen, omdat sommige rapporten de belangrijke rol van hypothalamische noradrenergische neuronen bij de regulering van vet-oxidatie tijdens en na inspanning hebben aangetoond. Om deze hypothese te onderzoeken, maten we de extracellulaire noradrenaline (NA) concentraties in de paraventriculaire hypothalamische nucleus (PVH), de ventromediale hypothalamische nucleus (VMH) en het lateraal hypothalamisch gebied – die vooral belangrijk zijn bij de regulering van het energie-metabolisme – na intra-cisternale toediening van TGF-β, door middel van in vivo hersen-microdialyse [Een procedure om chemische stoffen te analyseren die aanwezig zijn in het hersenvocht, via een klein buisje gemaakt uit een semi-permeabel membraan, dat in de hersenen wordt ingeplant. De vloeistof die uit het dialyse-buisje komt wordt dan geanalyseerd.]. Microdialyse-onderzoek reveleerde dat intra-cisternale toediening van TGF-β3 stijgingen van de NA-waarden in de PVH en VMH veroorzaakte. Dan onderzochten we de impact van de verstoring van noradrenerge neuronen in de PVH en VMH door neurotoxine 6-hydroxydopamine micro-injektie (NA-letsel) op de werking van intra-cisternaal toegediend TGF-β. Het NA-letsel deed het regulerend effect van TGF-β op vet-oxidatie volledig teniet. Deze resultaten suggereren dat TGF-β in de hersenen vet-oxidatie verhogen via noradrenerge neuronen in de PVH en VMH.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008 Jan;294(1):R266-75
Intracisternal administration of transforming growth factor-beta evokes fever through the induction of cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells
Matsumura S, Shibakusa T, Fujikawa T, Yamada H, Matsumura K, Inoue K, Fushiki T
Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto, Japan
[[[Uit de ‘inleiding’: Koorts is een courante manifestatie bij infektueuze ziekte. Tijdens infektie aktiveren verscheidene types pyrogenen [koorts-verwekkers] monocyten of macrofagen om pro-inflammatoire cytokinen af te geven als endogeen pyrogeen. Pro-inflammatoire cytokinen induceren cyclo-oxygenase-2 (COX-2) en microsomaal PGE synthase-1 in de microglia rond de bloedvaten, macrofagen in de meninges [membranen/vliezen die het centraal zenuwstelsel omgeven] en endotheliale cellen van of hersen-bloedvaten in het centraal zenuwstelsel, en long- en lever-macrofagen in perifeer weefsel. Deze enzymen synthetiseren uiteindelijk PGE2 uit arachidon-zuur. PGE2 werkt op het warmte-regelend centrum in de hypothalamus en veroorzaakt een stijging van de lichaamstemperatuur. Een hoge lichaamstemperatuur (koorts) onderdrukt virale proliferatie en bakteriële groei, en aktiveert en induceert de proliferatie van of immuun-cellen. Koorts heeft dus een beschermende rol tegen infektie.
TGF-β vermindert de produktie en aktiviteit van pro-inflammatoire cytokinen in perifere weefsels en onderdrukt de aktivatie van of lymfocyten en microglia. Op basis van die funkties wordt TGF-β beschouwd als een anti-inflammatoir cytokine. Er werd echter gesuggereerd dat TGF-β macrofagen aktiveert en inaktiveert, én nucleaire factor-κB (NF-κB), een lid van het pro-inflammatoir signaal-transductie mechansime, aktiveert. Dit wijst er op dat de effekten van TGF-β bidirectioneel zijn [zie: ‘TGF-beta - vermoeidheid, neuro-protektie’], d.w.z. pro-inflammatoir of anti-inflammatoir naar gelang het type en de status van de cel.]]]
‘Transforming growth factor’ beta (TGF-β), een pleiotroop cytokine [met meerdere effekten op verschillende celsoorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend], reguleert cel-proliferatie, differentiatie en apoptose, en speelt een sleutel-rol bij ontwikkeling en weefsel-homeostase [vermogen van het lichaam, een weefsel of een cel om het interne milieu in evenwicht te te houden]. TGF-β werkt als een anti-inflammatoir cytokine omdat het de funktie van microglia en B-lymfocyten onderdrukt, alsook de produktie van pro-inflammatoire cytokinen. We toonden echter al aan dat de intra-cisternale toediening van TGF-β koorts, zoals die voorkomt door pro-inflammatoire cytokinen, induceert. In dit onderzoek bestudeerden we het mechanisme van door TGF-β geïnduceerde koorts. De intra-cisternale toediening van TGF-β verhoogde de lichaamstemperatuur op een dosis-afhankelijke manier. Voor-behandeling met een cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selektieve inhibitor [nimesulide of NS398] onderdrukte significant door TGF-β geïnduceerde koorts. COX-2 staat bekend als één van de beperkende enzymen [‘rate-limiting’ => Bij elk metabool mechanisme is er ten minste één reaktie die, in de cel, ver verwijderd is van het evenwicht omwille van de relatief lage aktiviteit van het enzyme die de reaktie katalyseert. De reaktie is niet beperkt door de beschikbaarheid van het substraat maar enkel door de aktiviteit van dit enzyme. De reaktie wordt dan ‘enzyme-beperkt’ genoemd en omdat deze stap de ganse reaktie-sequentie beperkt, wordt het de ‘rate-limiting’ stap genoemd. Het is veelal de stap die de meeste energie vergt.] van het PGE(2)-synthese mechanisme, wat suggereert dat koorts geïnduceerd door TGF-β afhankelijk is van COX-2 en PGE(2). TGF-β verhoogde PGE(2)-waarden in het cerebrospinaal vocht en de expressie van of COX-2 in de hersenen. Dubbele immuno-kleuring voor COX-2 en von Willebrand factor (vWF, een endotheliale cel-merker) reveleerde dat cellen met COX-2 expressie hoofdzakelijk endotheliale cellen waren [niet in astrocyten, microglia of macrofagen]. Hoewel niet alle COX-2-immuno-reaktieve cellen de TGF-β receptor tot expressie brengen, brengen ze de ‘activin receptor-like kinase-1’ (ALK-1, een endotheliale cel-specifieke TGF-β receptor) tot expressie; wat suggereert dat TGF-β direct of indirect een uitwerking heeft op endotheliale cellen en COX-2 expressie induceert. Deze bevindingen suggereren dat een nieuwe funktie voor TGF-β als een pro-inflammatoir cytokine in het centraal zenuwstelsel.
[[[Uit de ‘discussie’: De Bevindingen wijzen er op dat TGF-β waarschijnlijk wordt geaktiveerd in de hersenen (hoogstwaarschijnlijk in het CSF) en dat het werkt op de endotheliale cellen [bedekkende cellen van bloed-/lymfe-vaten en lichaamsholten] van hersen-bloedvaten vanaf het basis-membraan i.p.v. langs de kant van het lumen. […] Hoewel expressie van de TGF-β receptor (ALK-1) en inductie van COX-2 werden gezien in de vasculaire endotheliale cellen, lijken factoren in het bloed niet betrokken te zijn. Daaarom kunnen andere factoren mogelijks het brein signaleren wat betreft perifere inflammatie of infektie. Eén kandidaat daarvoor zou de nervus vagus kunnen zijn [zie: ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’]. Perifere informatie zou kunnen worden doorgegeven via de nervus vagus en and TGF-β in de hersenen zou als een mediator kunnen fungeren.
TGF-β aktiveert NF-κB en MAPK [zie: ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’] in verscheidene cel-types. […] Het is waarschijnlijk dat TGF-β COX-2 expressie in de endotheliale cellen van de hersen-bloedvaten induceert via aktivatie van NF-κB en MAPK mechanismen.
Doelgerichte deletie van het TGF-β gen resulteert in bovenmatige inflammatoire responsen, en verhoogt sterfte van neuronale cellen en ernstige microgliose [zie: ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’]. Meerdere in vitro studies hebben aangetoond dat TGF-β de aktivatie van microglia onderdrukt. In al deze studies leken de effekten van TGF-β in het centraal zenuwstelsel direct tegenstrijdig te zijn met de effekten van of pro-inflammatoire cytokinen.
TGF-β werkt als een pro-inflammatoir cytokine op de endotheliale cellen van de hersen-bloedvaten. Het is zeldzaam dat een cytokine zijn werking verandert naar pro-inflammatoir of anti-inflammatoir afhankelijk van het cel-type waarop het werkt of van variaties in andere factoren; het blijft gissen naar het waarom van fenomeen. [zie: ‘TGF-beta - vermoeidheid, neuro-protektie’ … Th17 ?] Sommige van de bidirectionele effekten van of TGF-β kunnen te wijten zijn aan de diversiteit van de TGF-β receptor.
Bij neurodegeneratieve ziekten – zoals ischemie, Alzheimer’s en Multipele Sclerosie; waarbij de inflammatoire reaktie problematisch is – werd gerapporteerd dat TGF-β expressie in de hersenen én de TGF-β concentratie in CSF verhoogd zijn. Dit kan het begrip van pro-inflammatoire akties van TGF-β ondersteunen. Anderzijds werd aangetoond dat het feit dat TGF-β neuro-protektieve rol speelt bij dergelijke aandoeningen en impairment vanTGF-β signalisering ernstige pathologie veroorzaakt, in een vitro studie én een dier-model. […] TGF-β speelt dus zeer uitéénlopende rollen in het centraal zenuwstelsel. Verduidelijking van het werkingsmechanisme van TGF-β zal niet enkel leiden tot het begrijpen van de fysiologische rol van dit cytokine maar ook tot de ontwikkeling van behandelingen voor verscheidene ziekten.]]]
*************************
<<Wat betreft M.E.(cvs), werd een directe link tussen TGF-β [nog] niet bewezen. Enkele groepen toonden echter wel een verhoging van TGF-β in sera van patiënten. We weten echter niet of dit een gevolg of een oorzaak is. Wij verduidelijkten dat de stijging van TGF-β in cerebrospinaal vocht (CSF) inspanning met medium-intensiteit vereist en dat emotionele stress zonder fysieke inspanning geen TGF-β stijging veroorzaakt in CSF. Over de betrokkenheid van TGF-β bij centrale vermoeidheid in bij niet aan inspanning gerelateerde stress weten we [nog] niets.>> (Prof. Kazuo Inoue; persoonlijke communicatie 2009)
