Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS

Elke contractie van het linker-ventrikel brengt een hoeveelheid bloed in de aorta. Hierdoor neemt de bloeddruk toe waardoor de arterie opgerekt wordt. Tijdens de ventrikulaire systole (Fase waarin het hart samentrekt en bloed het uit hart pompt. De linker-kamer -ventrikel- pompt zuurstofrijk bloed door de aorta naar het lichaam en de hersenen, de rechter-kamer pompt zuurstof-arm bloed naar de longen, waarna dit zuurstofrijk terugkeert naar de linker-boezem of atrium.) trekt de elastische wand van de aorta zich weer terug in zijn oorspronkelijke toestand, waardoor het bloed in het volgende deel van de arterie stroomt, welke op zijn beurt opgerekt wordt. Dit alternerend proces van uitzetten en ontspannen van de arterie-wanden verplaatst zich langs het gehele arteriële stelsel, waardoor er een puls-golf ontstaat. Elke pulsering correspondeert met een hartslag en is het resultaat van het effekt van het uitgepompte bloedvolume op de elastische wand van de arterie. De opeenvolging van drukstijgingen, die zich richting periferie beweegt, vormt een druk-golf (of druk-puls). Zowel de snelheid als de vorm van deze drukgolf wijzigen echter over de arterieën.

De snelheid van de drukgolf neemt toe waneer de viscositeit vermindert en bijvoorbeeld ook bij een verstijven van de wanden (leeftijd), bij afname van de diameter van het bloedvat of wanneer de gemiddelde bloeddruk toeneemt. De snelheid van de drukgolf stijgt dan ook richting periferie. In de aorta is de snelheid ongeveer 3-5 meter per seconde; in de perifere arterieën 8-16 m/s. Het profiel van de druk-golf wijzigt vermits de vaatwanden distaal (verder van het hart weg) progressief verstijven. Hierdoor verhoogt de systolische bloeddruk (SBP). Ook het feit dat de bloedvaten vertakken draagt bij tot de toename.

Golf-reflekties zijn een gevolg van het feit dat wanneer de arteriële golf zich voortplant, de druk in elk meer distaal punt op elk moment niet steeds lager zal zijn dan proximaal (dichter bij het hart). Daardoor kan de druk-verloop in de tegenovergestelde richting gaan zodat de golf meer pulserend wordt. Arteriële golf reflektie (‘arterial wave reflection’, AWR) is de terugkeer van de golf naar de opstijgende aorta tijdens diastole (de ritmische expansie van de hart-kamers waardoor deze zich met bloed vullen; diastolische druk, DBP = onderdruk) nadat de ventrikulaire uitstoot is opgehouden.

Bij druk-golf analyse worden op een niet-invasieve manier de arteriële druk-golf-vormen opgenomen d.m.v. ‘applanatie tonometrie’ (drukmeting waarbij een perifere arterie samengedrukt wordt tussen een sensor en de onderliggende struktuur = bot en spierweefsel). De druk-golf van de pols-slagader (arteria radialis) kan vrij nauwkeurig worden opgenomen en gekalibreerd t.o.v. de brachiale bloedruk-waarden (arteria brachialis = bovenarm-slagader); dit kan worden gebruikt om de druk-golf-vorm van de opstijgende aorta af te leiden. Deze kan belangrijke informatie geven betreffende de effekten van vroege golf-reflektie op de bloeddruk-curve van de aorta. De vorm van de druk-golf van de opstijgende aorta kan worden uitgedrukt in absolute termen als ‘augmentation-pressure, Aug’ en als ‘augmentation index, AIx’ (uitgedrukt als een percentage van de puls-druk, ‘pulse-pressure’ = PP).

Een micromanometer wordt aangebracht op de huid boven de radiale arterie en de perifere radiale puls wordt continu geregistreerd. De golf-vorm van de centrale aorta wordt afgeleid uit de druk aan de pols-slagader en de perifere brachiale bloeddruk, d.m.v. een software-pakket. De golf-vorm van de aorta wordt geanalyseerd om de centrale systolische en diastolische bloeddruk te bekomen, en de ‘augmentation’-druk en ‘augmentation index’ (die golf-reflektie en arteriële stijfheid weerspiegelen) wordt berekend.

Arteriële stijfheid wordt meer en meer erkend als een risico-factor voor cardiovasculaire aandoeningen en draagt bij tot de ontwikkeling van hoge bloeddruk (en linker ventrikulaire dysfunktie).

Als arterieën stijver worden (bv. bij hypertensie), verhoogt de snelheid van de puls-golf, wat de gereflekteerde golf eerder naar de opstijgende aorta doet terugkeren. Een dergelijke vroege golf-reflektie leidt tot verhoogde systolische bloeddruk (van de samentrekkingsfase) en puls-druk, en verminderde druk tijdens de diastole. Stijging van de SBP leidt tot verhoogde zuurstof-vraag van de hartspier (myocard), terwijl een afname van de diastolische bloeddruk leidt verminderde coronaire perfusie; beiden aanleiding gevend tot myocardiale ischemie.

‘C-Reaktief Proteïne (CRP) is gerelateerd met arteriële golf reflektie en stijfheid bij asymptomatische individuen’ (Kullo IJ et.al., American Journal of Hypertension Volume 18, Issue 8, August 2005, Pages 1123-1129): “Systemische inflammatie leidt tot endotheliale dysfunktie wat aanleidng geeft tot arteriële stijfheid en golf-reflektie. CRP, een merker voor systemische inflammatie, is geassocieerd met metingen voor arteriële stijfheid en golf-reflektie in a-symptomatische individuen. Veranderingen qua arteriële stijfheid en golf-reflektie worden vastgesteld bij acute inflammatie én chronische inflammatie. CRP-waarden voorspellen de toekomstige ontwikkeling van hypertensie. Sub-klinische systemische inflammatie is gelinkt met funktionele wijzigingen van het arterieel netwerk. Arteriële stijfheid is verhoogd bij mensen met chronische systemische inflammatie.”.

Zie ook: ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie’

Clinical Science 2007; 114: 561-6

Low grade inflammation and arterial wave reflection in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Vance A Spence, Gwen Kennedy, Jill JF Belch, Alexander Hill and Faisel Khan

Division of Medicine and Therapeutics, University of Dundee, DUNDEE DD1 9SY, United Kingdom

Samenvatting

Sommige van de symptomen die worden gerapporteerd door mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zijn geassocieerd met verscheidene cardiovasculaire fenomenen. Merkers voor cardiovasculair risico, met inbegrip van inflammatie en oxidatieve stress, werden aangetoond bij sommige CVS-patiënten maar er is weinig bekend over de relatie van deze prognostische indicatoren van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep.

We wilden onderzoeken wat de relatie is tussen inflammatie, oxidatieve stress en de ‘augmentation-index’ - een maat voor arteriële stijfheid – bij 41 goed gekarakteriseerde CVS-patiënten en bij 30 gezonde individuen.

De ‘augmentation-index’, genormaliseerd voor een hartritme van 75 slagen per minuut (AIx@75), was significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen. CVS-patiënten hadden ook significant verhoogde waarden C-reaktief proteïne [CRP] en 8-iso-prostaglandine F 2alfa isoprostanen.

Bij CVS-patiënten bleek de AIx@75 significant gecorreleerd met log C-reaktief proteïne, isoprostanen, geoxidieerd LDL en systolische bloeddruk.

In een stapsgewijs multipel regressie-model, (met inbegrip van systolische en diastolische bloeddruk, body-mass-index, C-reaktief proteïne, TNF-alfa, IL-1, geoxidieerd LDL, HDL-cholesterol waarden, isoprostanen, leeftijd en sexe, was de AIx@75 was onafhankelijk geassocieerd met log CRP, leeftijd en vrouwelijk gesalcht bij CVS-patiënten.

De combinatie van verhoogde arteriële golf reflektie, inflammatie en oxidatieve stress kunnen resulteren in een verhoogd risico voor toekomstige cardiovasculaire voorvallen. Bepaling van arteriële golf reflektie zou nuttig kunnen zijn bij het vaststellen van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een heterogene aandoening met onbekende etiologie die neurologische, immunologische en cardiovasculaire systemen aantast. Het syndroom, dat slecht wordt begrepen, wordt gekarakteriseerd door invaliderende inspanning-intolerantie met significant verminderde aktiviteit-niveaus die worden gelinkt aan intracellulaire immuun-ontregeling. Er is ook accumulerend bewijs dat het cardiovasculair systeem is gecompromitteerd bij veel CVS-patiënten; met meldingen van autonome dysfunktie, verlaagde hartslag […]; dergelijke abnormaliteiten dragen bij tot de destabilisering van bloeddruk en orthostatische intolerantie, en – bij de ernstiger CVS-gevallen – een verminderde cardiale output [aantal liter bloed dat het hart per minuut door het lichaam pompt].

Oxidatieve processen worden in stijgende mate verbonden met symptomen bij in CVS [zie: ‘Oxidatieve stress’] en we hebben aangetoond dat CVS-patiënten verhoogde in-vivo lipiden-peroxidatie hebben samen met gestegen F2-isoprostanen [zie: ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning’]die correleren met post-exertionele spier-pijn, het dominerend symptoom dat de meeste patiënten kenmerkt. We toonden ook dat onze patiënten verhoogde concentraties aktief ‘transforming growth-factor’ β1 hebben [zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’ en items over TGF-β] en we postuleerden dat CVS een pro-inflammatoire aandoening was waarbij vele patiënten in een pro-oxidante toestand consistent met significant cardiovasculair risico verkeren.

C-reactief proteïne (CRP) is een acute fase eiwit en een gevoelige maar niet-specifieke biochemische merker voor chronische inflammatie. Zeer gevoelige testen hebben consistent aangetoond dat CRP een robuste en onafhankelijke voorspeller voor cardiovasculair risico is, inclusief bij gezonde individuen zonder enig bewijs voor cardiovasculaire ziekte. Merkers voor inflammatie, inclusief verhoogde CRP-waarden, werden reeds aangetoond bij sommige CVS-patiënten [Buchwald, D., Wener, M.H., Pearlman, T. and Kith, P. Markers of inflammation and immune-activation in chronic fatigue and Chronic Fatigue Syndrome. J. Rheumatol. 24(1997): 372-376] maar er is weinig geweten over de relatie tussen chronische inflammatie en prognostische indicatoren voor cardiovasculair risico in deze patiënten-groep. In andere populaties werd verhoogde CRP consistent gelinkt met hogere puls-golf snelheid en in sommige, maar niet alle, studies met ‘augmentation-index’, wat een gecombineerde maatstaf voor arteriële stijfheid en golf-reflektie is.

Van de Putte et al. rapporteerden verhoogde arteriële stijfheid en hypotensie in een groep van 32 adolescente (12-18 jaar) CVS-patiënten, die niet kon worden verklaard door veranderingen qua karakteristieken van de arteriële wand of levensstijl. Vasculaire stijfheid beïnvloedt echter de haemodynamiek bij rust en inspanning, en kan bijdragen tot orthostatische hypotensie […] en zou ook de cardiale prestatie bij condities van verhoogde pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie] in CVS-patiënten kunnen verslechteren [Peckerman, A., Lamanca, J.J., Dahl, K.A., Chemitiganti, R., Qureishi, B. and Natelson, B.H. (2003) Abnormal impedance cardiography predicts symptom-severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. Sci. 326(2003): 55-60].

Gezien de associatie tussen inflammatie en verhoogde arteriiële stiijfheid in andere populaties en het groeiende bewijs dat verhoogde arteriiële stiijfheid een onafhankelijke voorspeller is voor ongunstige cardiovasculaire uitkomsten, wilden we de relatie tussen CRP-waarden en ‘augmentation-index’ onderzoeken bij goed gekarakteriseerde CVS-patiënten. ‘Augmentation-index’ bleek een nuttige merker voor cardiovasculair risico bij gezonde controles én bij patiënten met cardiovasculaire ziekte, en is onafhankelijk geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire incidenten.

Individuen en en Methoden

Uit een plaatselijk register van M.E.(cvs)-patiënten werden 41 individuen (19 – 63 jaar) gerecruteerd en die ondergingen een medisch onderzoek bij dezelfde arts; allen voldeden aan de CVS-klassificatie van de ‘Centres for Disease Control’ (CDC). Alle patiënten met een geschiedenis van inflammatoire of systemische ziekte werden uitgesloten. De gemiddelde ziekte-duur was 9,2 jaar (SD 5,7 jaar). […] Dertig gezonde vrijwilligers (19-63 jaar) werden ook gerecruteerd uit de plaatselijke gemeenschap en fungeerden als controle-groep. […]

Bloedstalen werden afgenomen […] op hetzelfde tijdstip van de dag. […] Plasma of serum werd bewaard bij -70°C tot het werd getest voor 8-iso-prostaglandine F2α-isoprostanen, CRP, ‘tumor necrosis factor’ α (TNF-α), interleukine-1 (IL-1), totaal en ‘high density lipoprotein’ (HDL) cholesterol, en geoxidieerd ‘low density lipoprotein’ (LDL) cholesterol. […]

Bepaling van de ‘Augmentation Index’ – ‘Pulse Waveform’ Analyse

Metingen werden uitgevoerd in een kamer met gecontroleerde temperatuur (23 ± 1°C). Individuen rustten in een rug-lig voor ten minste 10 minuten waarna de bloeddruk werd gemeten in drievoud gebruikmakend van een automatische bloeddruk-monitor.

Een index voor arteriële stijfheid werd op een niet-invasieve manier bepaald via de meting van de ‘augmentation-index’ (AIx), die een schatting is van systemische arteriële en musculaire stijfheid, gebruikmakend van het gevalideerde SphygmoCor ‘druk-golf vorm’ analyse-systeem. Perifere druk-golf vormen werden opgenomen aan de radiale arterie via ‘applanantie tonometrie’ gebruikmakend van een zeer betrouwbare micromanometer. Ten minste 15 opnames van de druk-golf vorm van hoge kwaliteit werden verkregen van waaruit de druk-golf vorm van de centrale aorta werd berekend, gebruikmakend van een gevalideerde veralgemeende omzetting-funktie. Op basis van de gemiddelde druk-golf van de aorta, werden de volgende parameters berekend:

* ‘Augmentation-index’ (AIx), gedefinieerd als de verhoogde druk gedeeld door de puls-druk, uitgedrukt als een percentage.

* ‘Augmentation-index’ genormaliseerd voor een hartslag van of 75 per minuut (AIx@75). Deze parameter werd berekend om rekening te houden met het effekt van de hartslag op AIx.

* Tijd tot terugkeer van de gereflekteerde golf (Tr). Dit werd gebruikt als een merker voor puls-golf snelheid.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten met CVS en controle-individuen werden gematcht voor leeftijd, geslacht, roken, lengte en gewicht. Systolische en diastolische bloeddruk, en hartslag waren significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P<0.005, P<0.005 en P<0.05, respectievelijk).

Totaal cholesterol was gelijkaardig in de twee groepen maar HDL-cholesterol was significant lager bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P<0.005). CVS-patiënten hadden significant gestegen CRP-waarden (P<0.01) en 8-iso-prostaglandine F2α-isoprostanen (P<0.005). Er waren geen significante verschillen tussen de twee groepen voor IL-1 en TNF-α.

De ‘augmentation-index’ (AIx) was significant hoger bij CVS-patiënten in vergelijking met controle-individuen (P=0.017). De AIx lag 52% hoger bij CVS-patiënten. Aangezien AIx wordt beïnvloed door de harstlag – die significant hoger was bij CVS-patiënten – werd echter een index genormaliseerd voor 75 slagen per minuut gebruikt om een betere vergelijking van de arteriële golf reflektie tussen CVS-patiënten en controle-individuen te bieden. Deze index, AIx@75, was ook significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P=0.002) maar het verschil (69%) was groter dan voor de niet-aangepaste AIx (52%). De tijd tot terugkeer van de gereflekteerde golf (Tr) was significant korter bij CVS-patiënten (137.6±21.4 ms) vergeleken met controle-individuen (146.5±12.3 ms), wat wijst op een hoger puls-druk snelheid (P=0.039).

Wat betreft de significante univariate associaties tussen merkers voor arteriële stijfheid, en fysieke en biochemische variabele voor CVS-patiënten: AIx@75 vertoonde de sterkste correlaties met systolische bloeddruk, logCRP, isoprostanen en oxLDL. Tr was significant gecorreleerd met logCRP en isoprostanen. Er waren twijfelachtige verbanden tussen AIx@75 en leeftijd en geslacht (P=0.099 en P=0.087, respectievelijk). In een stapsgewijs regressie-model voor de CVS-patiënten, bleken de onafhankelijke associaties met AIx@75, logCRP (P=0.006), leeftijd (P=0.022) en vrouwelijk sexe (P=0.03) te zijn. Voor Tr was de enige onafhankelijk geassocieerde parameter log CRP (P=0.012).

In de controle-groep waren de onafhankelijke associaties met AIx@75 vrouwelijke geslacht (P<0.001) en brachiale diastolische druk (P=0.026). Er waren geen onafhankelijke associaties met Tr.

Bespreking

Deze studie vond dat CVS-patiënten hogere serum hs-CRP waarden, verhoogde isoprostanen en geoxidieerd LDL en significant gestegen AIx@75, een samengestelde meting voor arteriële stijfeid en golf-reflektie, hebben. AIx@75 bleek significant gecorreleerd met CRP en isoprostanen. CVS-patiënten hadden ook hogere bloeddruk en lagere HDL-cholesterol waarden dan controle-individuen, die mogelijks de AIx@75 beïnvloeden.

De onafhankelijke determinanten van AIx@75 bij CVS-patiënten waren echter hs-CRP, leeftijd en vrouwelijk geslacht. De combinatie van verhoogde arteriële golf-reflektie, inflammatie en oxidatieve stress zou kunnen resulteren in een nadelige haemodynamiek en een verhoogd risico op een toekomstig cardiovasculair incident bij deze patiënten.

Er werden zeer weinig langdurige follow-up studies uitgevoerd bij CVS-patiënten en geen enkele over het voorkomen van andere gezondheid-aandoeningen; dus is het niet mogelijk het cardiovasculair risico voor deze patiënten-groep in te schatten. Lerner documenteerde echter herhaaldelijk abnormale T-golf [onderdeel van een ECG; laat zien hoe de ventrikels ontspannen] oscillaties die wijzen op cardiomyopathie, bij vele van zijn CVS-patiënten [Lerner, A.M., Goldstein, J., Change, C.H. et al. Cardiac involvement in patients with Chronic Fatigue Syndrome as documented with Holter and biopsy data in Birmingham. Michigan. 1991-1993. Infect Dis Clin Prac. 6 (1997): 327-33] en, gebruikmakend van radionuclide ventriculografie [zichtbaar maken van de uitstoot van het linker-ventrikel m.b.v. een radioaktieve stof], toonde hij post-exertionele abnormale beweging van de hart-wand bij ongeveer een kwart van de CVS-patiënten wat wijst op cardiale dysfunktie [Lerner, A.M., Dworkin, H.J., Sayyed, T., Chang, C.H., Fitzgerald, J.T., Beqaj, S., Deeter, R.G., Goldstein, J., Gottipolu, P. and O’Neill W. Prevalence of abnormal cardiac wall motion in the cardiomyopathy associated with incomplete multiplication of Epstein-Barr Virus and/or cytomegalovirus in patients with Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo 18 (2004): 417-24]. Bovendien werd in een recent rapport, hart-falen vastgesteld als een belangrijke doodsoorzaak in een groep van CVS-overlijdens en die bleken op een veel jongere leeftijd voor te vallen dan zou kunnen worden verwacht in de ganse populatie [Jason, L.A., Corradi, K., Gress, S., Williams, S. and Torres-Harding, S.Causes of death among patients with Chronic Fatigue Syndrome. Health Care Women Int. 27 (2006): 615-626].

Terwijl verhoogde CRP-waarden beperkte diagnostische waarde hebben bij CVS, zijn hsCRP-waarden indicatief voor chronische, lage-graad, sub-klinische inflammatie die fungeren als een potentieel hulpmiddel bij de globale voorspelling van of cardiovasculair risico . Epidemiologische studies over 30 jaar vonden dat een enkele hsCRP-meting een sterke voorspeller was voor een cardiovasculair incident […], en dat de voorspelling onafhankelijk was van traditionele risico-factoren zoals leeftijd, roken, hypertensie, dyslipidemie [verhoging en/of verlaging van één of meer van de bloedvetten = lipiden, cholesterol, triglyceriden] en diabetes. Anderen hebben gemeld dat inflammatie-merkers bij post-infektueuze vermoeidheid-syndromen niet aanhouden tot in de chronische ziekte-fase en dat ze geen rol spelen in de ontwikkeling van persistente symptomen in een Australische populatie; CVS is echter heterogeen en er is een aanzienlijke diversiteit binnen en tussen patiënten-cohorten in de research.

Onze studie is de eerste melding over hsCRP-waarden bij CVS-patiënten maar anderen hebben verhoogde arteriële golf-reflektie bij CVS gerapporteerd, hoewel bij adolescenten met de ziekte. Of chronische, sub-klinische inflammatie de oorzaak is van verhoogde arteriële golf-reflektie bij CVS-patiënten moet nog worden bepaald, hoewel het positief gecorreleerd was met indicatoren voor stijfheid bij ogenschijnlijk gezonde individuen in de algemene bevolking, bij patiënten met systemische vasculitis [verzamelnaam voor een aantal ziekten die gemeenschappelijk hebben dat de oorzaak ervan onbekend is en dat ze door het hele lichaam heen ontsteking van de bloedvaten kunnen veroorzaken], bij kinderen met Kawasaki ziekte [voornaamste oorzaak van een verworven, dus niet-aangeboren hart-aandoening bij kinderen; gekenmerkt door een veralgemeende ontsteking van de bloedvaten]; hoewel niet bij vrouwen met aktieve reumatoïde arthritis. Levensstijl-kenmerken zoals roken, obesitas en fysieke fitheid spelen ook een rol bij de ontwikkeling van arteriële stijfheid maar enkel een klein percentage van onze patiënten waren rokers, en lichaamsgewicht en BMI waren gelijkaardig bij CVS-patiënten en controle-individuen.

Een mindere fysieke conditie is verbonden met verhoogde arteriële stijfheid en, per definitie, voeren de meeste CVS-patiënten zeer weinig fysieke aktiviteit uit; zelfs vergeleken met sedentaire, gezonde individuen. Experimenteel en epidemiologisch is het evident dat langdurige fysieke aktiviteit een anti-inflammatoir effekt heeft. In een studie werd aangetoond dat inflammatie-merkers omgekeerd gerelateerd zijn met fysieke aktiviteit en fitheid bij sedentaire mannen met goed-behandelde hypertensie, en terwijl voorgeschreven wandel-regimes de fitheid verbeteren en cardiovasculair risico verminderen bij sedentaire ambtenaren, konden ze geen significante daling van CRP induceren.

Verder: terwijl fysieke aktiviteit effektief zou kunnen zijn bij het moduleren van pro-inflammatoire aktiviteit in atherosclerotische aandoeningen, zijn vele CVS-patiënten inspanning-intolerant, mogelijks omwille van oxidatieve schade in de spieren [zie eerder: Fulle, S., Mecocci, P., Fano, G., Vecchiet, I., Vecchini, A., Racciotto, D., Cherubini, A., Pizzigallo, E., Vecchiet, L., Senin, U. and Beal, M.F. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259 /// Jammes, Y., Steinberg, J.G., Mambrini, O., Bregeon, F. and Delliaux, S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle-excitability in response to incremental exercise. J. Intern. Med. 257 (2005): 299-310] of door verhoogde plasma-waarden van oxidatie zoals isoprostanen die worden geassocieerd met post-exertionele spierpijn bij andere aandoeningen.

Oxidatieve stress zou ook pro-inflammatoir kunnen zijn en bij volwasssenen die geen klinische cardiovasculaire ziekte hebben, correleren merkers voor oxidatie significant met hsCRP-waarden, onafhankelijk van andere mogelijks verstorende factoren zoals body-mass-index. Terwijl er in onze studie studie significante univariate correlaties bestaan tussen metingen voor oxidatie, zoals verhoogde waarden aan isoprostanen en oxLDL gedaalde HDL en ‘augmentation-index’, bleken geen enkele hiervan onafhankelijke determinanten van arteriële golf reflektie in het meervoudige regressie model.

Patiënten in onze studie-groep hebben significant verhoogde neutrofielen-apoptose en er is bewijsmateriaal dat CRP degradatie-produkten, gegenereerd door neutrofielen-elastase, neutrofielen-apoptose bevordere. Onder omstandigheden waar CRP wordt afgebroken door neutrofielen-elastase, verwerft CRP een anti-inflammatoire capaciteit die neutrofielen-opruiming bevordert en bescherming kan bieden tegen inflammatoir letsel.

[…] De puls-golf snelheid, maar niet de ‘augmentation-index’, correleert met serum elastase-aktiviteit bij schijnbaar gezonde individuen en mensen met systolische hypertensie, wat aanleiding geeft tot de mogelijkheid dat inflammatie en verhoogde elastase-aktiviteit bijdraagt tot arteriële stijfheid. Echter: niet alle studies tonen dat elastasen positief gecorreleerd zijn met arteriële stijfheid. Hoewel we de arteriële stijfheid niet op een directe manier hebben gemeten, kunnen we niet uitsluiten dat onze meting van de ‘augmentation-index’, die een samengestelde maatstaf is voor arteriële stijfheid en golf-reflekties, geassocieerd zou kunnen zijn met elastase-aktiviteit. We hebben echter wel de tijd-tot-terugkeer van de gereflekteerde golf, een indirecte maatstaf voor puls-golf snelheid, gemeten en vonden dat deze significant korter was bij CVS-patiënten; suggestief voor een verhoogde puls-golf transmissie, en dat CRP onafhankelijk geassocieerd was met Tr.

De ‘gouden standaard’ meting voor arteriële stijfheid is puls-golf snelheid. De ‘augmentation-index’ wordt hoofdzakelijk beïnvloed door de snelheid waarmee de golf zich verplaatst, de amplitude van de gereflekteerde golven en de elastische eigenschappen van de aorta, samen met de duur en het patroon van ventriculaire uitstoot. Niettemin werd ook aangetoond dat de ‘augmentation-index’ een belangrijke determinant is voor cardiovasculair risico en uitkomst. Het is een onafhankelijke voorspeller van de mortaliteit bij patiënten met nierziekte in het laatste stadium en een onafhankelijke merker voor de ernst van coronaire obstruktie. Daarenboven is de ‘augmentation-index’ onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op korte- en lange-termijn cardiovasculaire incidenten bij patiënten die coronaire interventies ondergaan, en een significante voorspeller voor belangrijke ongunstige cardiovasculaire incidenten bij patiënten met vastgestelde ‘hartslagader-ziekte’.

Een beperking van de studie is dat we niet zeker kunnen zijn van de mate waarin arteriële golf reflekties bij CVS-patiënten waren aangetast door medicijnen zoals thyroxine en beta-blokkers. We hebben echter voor elk mogelijk effekt op hartslag gecorrigeerd door gebruik te maken van de ‘augmentation-index’ genormaliseerd voor een hartslag van 75/min.

Tot besluit: we hebben een onafhankelijk verband tussen verhoogde arteriële golf reflektie en ‘low grade’ inflammatie bij patiënten met CVS aangetoond. De resultaten van deze studie genereren hypothesen en de klinische impact van deze associatie kan momenteel niet worden bepaald. Niettemin kunnen ze nuttig zijn voor het vaststellen van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep aangezien metingen van arteriële stijfheid de cardiovasculaire uitkomst voorspellen. Er is echter onzekerheid omtrent de diagnose én prognose van of CVS dus zullen verdere studies nodig zijn om de relatie tussen inflammatie en vasculaire stijfheid in een grotere populatie van of CVS-patiënten vast te stellen. Het dient ook nog te worden bepaald of onderdrukking van het chronisch inflammatoir proces bij zorgvuldig geselekteerde CVS-patiënten leidt tot verbetering van arteriële stijfheid en cardiovasculaire uitkomst op langere termijn.

Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS

Dr Vance Spence en zijn collega’s aan de Dundee University hebben de resultaten van een serie experimenten op bloedvaten (metingen van de huid-bloeddoorstroming in de voor-arm via laser-Doppler beeldvorming) gepubliceerd. Eén artikel toonde aan dat de bloedtoevoer in mensen met CVS gevoelig is voor de chemische transmitter acetylcholine die bloedvaten doet verwijden. Dit is ongewoon omdat andere bestudeerde ziekten een afgestompte respons op acetylcholine vertonen. Een volgend experiment toonde dat mensen met primaire fibromyalgie deze gevoeligheid niét hadden. Een andere studie bekeek waarom de bloedvaten in mensen met CVS gevoelig waren voor acetylcholine. Er werd gevonden dat als acetylcholine werd toegepast, het langer duurde tot de bloeddoorstroming terugkeerde naar normaal bij mensen met CVS. Dit suggereert dat er een probleem zou kunnen zijn met de mechanismen die acetylcholine afbreken. Een volgend artikel toonde dat mensen met ‘Gulf War’ Syndroom en landbouw-arbeiders blootgesteld aan pesticiden (organofosfaten) deze gevoeligheid niet hadden. Dit toont aan dat, hoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze ziekten, ze verschillend zijn.

Als er problemen zijn met de bloed-circulatie, zoals Dr Spence suggereert, dan zou dit de symptomen van zwakte en lage bloeddruk (dit laatste is niet veralgemeend) bij veel mensen met CVS kunnen verklaren.

Bij laser-Doppler beeldvorming scant een laser-straal over het huid-oppervlak. Stromend bloed (bewegende erythrocyten) in de microvasculatuur (kleine bloedvaten) veroorzaakt een Doppler-verschuiving (de frequentie van het teruggekaatst licht verschuift evenredig met de snelheid van de rode bloedcellen), dit wordt verwerkt tot een kleurenbeeld van de bloed-doorstroming (‘erythrocyten-flux’) en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. Aangezien het instrument een diepgang van ca. 1 mm heeft, zegt de meting iets over de microcirculatie van de papillaire dermis (bovenste deel van onderhuid) die, gemiddeld, haarvaten met een diameter van 10-50 µm bevat.

Iontoforese is een techniek die wordt gebruikt om medicijnen in oplossing (als geladen ionen) te transporteren door de huid. Een elektrode (diameter 20 mm) wordt bevestigd in het midden op de onderkant van de voor-arm. Een referentie-elektrode wordt rond de pols aangebracht om het circuit te vervolledigen. Beide worden verbonden met een controle-eenheid die gelijkstroom levert voor de afgifte van medicijnen (hier: 1% acetylcholine-chloride gedurende 10, 20, 40 of 80 sec; of natrium-nitroprusside op een andere plaats). Acetylcholine is een endothelium-afhankelijke en natrium-nitroprusside een endothelium-ONafhankelijke vasodilator (vaatverwijder).[endothelium = inwendig bekleedsel van de bloed- en lymfevaten, celbedekkingslaag] Experimenten gebeuren in een kamer waar de temperatur wordt gecontroleerd (22-23°C) en de individuen zitten neer, hun armen ondersteund op hoogte van het hart. De methode laat toe kleine hoeveelheden van een medicijn op een niet-invasieve manier toe te dienen in een gelokaliseerd gebied, zonder systemsiche effekten (bijgevolg zeer veilig).

Onderstaande opsomming toont ook dat een klein maar gedreven academisch research-team aan een bescheiden universiteit via doorgedreven studie en een kritische benadering van (ook eigen) onderzoeksgegevens betekenisvolle resultaten kunnen leveren…

Am J Med. 2000 Jun 15;108(9):736-9

Verhoogde gevoeligheid van de perifere cholinergische vasculaire respons bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Vance A. Spence, PhD, Faisel Khan, PhD, Jill J. F. Belch, MD

University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland

[…]

Cholinergische mechanismen zijn belangrijk bij de controle van perifere huid-perfusie en worden, gedeeltelijk, gereguleerd door endotheliale cellen. We hebben een methode ontwikkeld voor het bepalen van de endotheliale funktie waarbij acetylcholine door de huid wordt afgegeven, gebruikmakend van iontoforese, en de vasculaire responsen worden gemeten via laser-Doppler beeldvorming. Deze technieken worden gebruikt bij vele patiënten met cardiovasculaire aandoeningen waar endotheliale dysfunktie en verstoorde vasodilatatie gebruikelijk zijn. We hebben hier deze methodologie toegepast om cholinergische aktiviteit bij CVS [22 patiënten die voldeden aan de CDC criteria vergeleken met evenveel gematchte controles] te onderzoeken en te bekijken of het gerapporteerd bewijs voor cholinergische gevoeligheid van het centraal zenuwstelsel bij deze patiënten wijdverspreid is.

Resultaten: Basale huid erythrocyten-flux was gelijkaardig bij patiënten met CVS en controles. De vasculaire responsen op acetylcholine waren significant hoger bij CVS. Daarentegen waren de the vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet significant verschillend tussen de groepen. […]

Bespreking: De resultaten tonen of verhoogde cholinergische aktiviteit in de perifere micro-circulatie aan bij patiënten met CVS. Deze versterking was specifiek voor acetylcholine; de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside waren gelijkaardig.

We konden niet bepalen waarom de CVS-patiënten acetylcholine super-sensitiviteit vertonen in de micro-circulatie van de huid. Bewijs bij muizen behandeld met cholinesterase-inhibitoren suggereert dat cholinergische stimulatie veranderingen bevordert in de genen die het acetylcholine-metabolisme reguleren en dat dergelijke veranderingen worden bevorderd door stress. Of zo’n veranderingen van de cholinergische tonus toepasbaar zijn op het acetylcholine-metabolisme in het vasculair endothelium blijft echter speculatief. Er zijn meerdere manieren waarop het endotheliaal acetylcholine-mechanisme verantwoordelijk zou kunnen zijn voor cholinergische super-gevoeligheid. Acetylcholine veroorzaakt vasodilatatie via een reeks gebeurtenissen beginnend met zijn binding op muscarinische receptoren [zie ‘Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] van het endotheliaal cel-oppervlak. Dit aktiveert G-proteïnen die de omzetting van L-arginine naar stikstof-oxide bevorderen, dat diffuseert in de gladde spier cellen en stimuleert guanylaat-cyclase tot het produceren van cyclisch GMP om zo relaxatie te veroorzaken. Aangezien de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet verhoogd waren bij CVS-patiënten, suggereren we dat de verhoogde vasodilator-aktiviteit na acetylcholine is gesitueerd bij de muscarinische M3 receptor [type muscarinische receptor, bevindt zich op glad spierweefsel] of in het muscarinische receptor/ vasculaire gladde spier-cel mechanisme.

Veel van de symptomen bij CVS, zoals temperatuur-gevoeligheid, gastro-intestinale problemen, moeilijkheden met slaap en orthostatische intolerantie, zijn consistent met veranderde cholinergische aktiviteit. Onze bevindingen van verhoogde cholinergisch gemedieerde vasodilatatie zijn enkel gerelateerd met de vaso-aktieve eigenschappen van acetylcholine in het endothelium, die markant zijn voor zijn werking als een neurotransmitter. Niettemin is de respons van haarvaatjes in de huid op acetylcholine typisch voor bloedvaten elders in het lichaam. Dus hebben onze bevindingen mogelijks belangrijke implicaties voor kenmerken van het Chronische Vermoeidheid Syndroom waarbij vasculaire integriteit is betrokken.

De patiënten in deze studie waren heterogeen en ze hadden een diversiteit aan symptomen en ernst. We onderzochten de potentiële effekten van de duur van de ziekte-duur of algemene gezondheidstoestand op het tijdstip van de test. Een studie waabij meer specifieke criteria worden gebruikt, zal mogelijks verschillen in cholinergische aktiviteit bij verschillende groepen patiënten met CVS identificeren, zoals reeds werd gezien voor immuun-funktie.

Rheumatology (Oxford). 2001 Oct;40(10):1097-101

Onderzoek van cutane microvasculaire aktiviteit en ‘flare response’ bij patiënten met fibromyalgie

Al-Allaf AW, Khan F, Moreland J, Belch JJ, Pullar T

Rheumatic Disease Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

Doelstellingen: De bepaling van microvasculaire aktiviteit in de huid van patiënten met het fibromyalgie-syndroom (FMS) in vergelijking met normal controles.

Methoden: Vijftien patiënten, die voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ criteria voor FMS, en 15 gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht werden bestudeerd. De microvasculaire aktiviteit van de huid bovenop de trapezius-spier [monnikskapspier, op de rug gelegen] werd gekwantificeerd gebruikmakend van iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside. We bestudeerden ook de ‘axon reflex flare reaction’ [‘opflakkering’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten] via continue (gedurende 10 min.) iontoforese van acetylcholine om een ring van nociceptor [een sensorische receptor die reageert op pijn] C-vezel uiteinden [dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefselbeschadiging] in de huid te stimuleren.

Resultaten: Er was geen significant verschil in cutane vasculaire respons op kort-durende iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside bij drie verschillende dosissen. […] Er was ook geen significant verschil in de ‘flare response’ bij patiënten met FMS vergeleken met controle-individuen. [De ‘flare response’ is afhankelijk van excitatie van C-vezels. Het is dus onwaarschijnlijk dat de verhoogde pijngevoeligheid het resultaat is van verhoogde C-vezel funktie. Een normale ‘flare response’ wijst ook op een normale werking van het autonoom zenuwstelsel.]

Besluit: Er zijn geen significante verschillen in cutane microvasculaire reaktiviteit tussen patiënten met FMS en controle-individuen. [tegengesteld aan CVS]

Clin Physiol Funct Imaging. 2003 Sep;23(5):282-5

Acetylcholine geïnduceerde vasodilatatie verlengd in de perifere micro-circulatie van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Khan F, Spence V, Kennedy G, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Hoewel de etiologie van CVS onbekend is, zijn er een aantal meldingen geweest van abnormale doorbloeding in de cerebrale circulatie en systemische bloeddruk-defekten die zich manifesteren als orthostatische intolerantie. Geen enkele van deze fenomenen werd afdoende verklaard maar recente rapporten hebben cerebrale hypo-perfusie gelinkt met abnormaliteiten in het cholinergisch metabolisme. Onze groep meldde reeds eerder huid-vasodilatatie in respons op cumulatieve dosissen trans-dermaal acetylcholine (ACh), wat een verandering van de perifere cholinergische funktie impliceert. Om dit verder te onderzoeken, bestudeerden we het tijdsverloop van door ACh geïnduceerde vasodilatatie na een enkele dosis ACh bij 30 patiënten met CVS [gerecruteerd uit een lokale M.E.(cvs) support-groep; Fukada et al. research-criteria (CDC ’94)] en 30 gezonde controle-individuen gematcht voor leeftijd en geslacht. Er werden geen verschillen in piek vasodilatator-respons gezien tussen patiënten en controles maar de tijd nodig voor de ACh-respons om terug te keren naar basis-waarden was significant langer bij de CVS-patiënten dan bij controle-individuen. […] Verlenging van door ACh geïnduceerde vasodilatatie [ondersteunt de eerdere bevinding van significant hogere piek doorbloeding na cumulatieve dosissen ACh bij CVS] is suggestief voor een stoornis in cholinergische mechanismen in het vasculair endothelium van patiënten met CVS [duidend op een abnormaal trage verwijdering van ACh uit het vasculair endothelium], en is mogelijks verbonden met sommige van de ongewone vasculaire symptomen, zoals hypotensie en orthostatische intolerantie, die kenmerkend zijn voor de aandoening.

[Uit de bespreking:]

Gezien de gelijkaardige piek bloeddoorstroming na vasodilator bij CVS en controles in de huidige studie, is er geen reden om te veronderstellen dat de densiteit aan ACh-receptoren in het vasculair endothelium abnormaal is bij CVS-patiënten. Een mogelijke reden waarom we in de huidige studie geen hogere ACh piek responsen in de CVS-groep zien, is dat de dosis ACh minder was dan in het eerdere rapport.

Herstel van de vasodilator-respons op via de huid toegediend ACh is waarschijnlijk afhankelijk van verscheidene factoren, waarvan één de vasculaire expressie van acetylcholinesterase [AChE, enzyme dat zorgt voor de afbraak van ACh] zal zijn (gezien de link tussen cholinesterase enzymen in het bloed en de blijvende werking van ACh op endotheliale receptoren).

Speculerend: onze bevindingen zouden kunnen worden verklaard door onder-expressie [=> verminderde aktiviteit] van AChE op endotheliale cellen [verlengt de binding op muscarinische receptoren in het vasculair endothelium]. Er is bewijs dat expressie van AChE wordt geïnhibeerd in cholinergisch gevoelige cellen bij een infektie met herpes simplex virus-type 1 […]

Het werk dat hier wordt beschreven verstrekt nieuw bewijs voor de disruptie van ACh-mechanismen in de perifere circulatie van CVS-patiënten en het zou moeten worden beklemtoond dat speculatie hieromtrent beperkt is tot ACh als endothelium-afhankelijke vasodilator en niet als centrale of perifere neurotransmitter. De betekenis van deze bevinding in relatie tot de vasculaire integriteit van deze patiënten-groep moet nog worden bepaald. Eén van de kenmerken van CVS is echter de ontwikkeling van symptomen wanneer men rechtstaat en dit werd aangewezen als een variant van het posturaal orthostatisch tachycardie syndroom [POTS, versnelde hartslag bij de overgang van neerzitten naar rechtopstaan]. Het pathofysiologisch mechanisme van de chronische orthostatische intolerantie geassocieerd met CVS moet nog worden opgehelderd en niettegenstaande er meldingen geweest zijn dat het deels gemedieerd wordt door veneuze ‘pooling’ in de benen, lijkt er geen verhoogde capacitantie of uitzetbaarheid van been-aderen te zijn [De veneuze capacitantie vormt een maat voor het volume die de aders kunnen bevatten zonder verandering in veneuze druk.]. Een recente suggestie is dat er een defekt is in de regulering van lokale bloeddoorstroming, mogelijks met betrokkenheid van de huid-circulatie [Stewart JM. Pooling in chronic orthostatic intolerance: arterial vasoconstrictive but not venous compliance defects. Circulation (2002); 105: 2274-2281] en onze bevindingen van een verlengde vasodilatatie in respons op ACh […] suggereert dat signaliseringsmechanismen werkend op het vasculair endothelium mogelijks betrokken zijn bij het type POTS dat geassocieerd is met CVS. Als verhoogde bloeddoorstroming van de huid in respons op cumulatieve dosissen ACh wordt gemedieerd door een verlenging van de respons […], dan is het verder bestuderen van de werking van ACh als een endothelium-afhankelijke vasodilator gerechtvaardigd, vooral in die CVS-patiënten waarbij chronische orthostatische intolerantie een significant symptoom is.

Clin Sci (Lond). 2004 Feb;106(2):183-9

Perifere cholinergische funktie bij mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom, ‘Gulf War’ syndroom en ziekte volgend op blootstelling aan organofosfaten

Khan F, Kennedy G, Spence VA, Newton DJ, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, Scotland, U.K

In de huidige studie onderzochten we of de perifere cholinergische abnormaliteiten die we eerder rapporteerden bij patiënten met CVS ook aanwezig zijn bij ‘Gulf War syndrome’ (GWS) en bij landbouw-arbeiders die werden blootgesteld aan organofosfaat-pesticiden, waarbij inhibitie van cholinesterase specifiek is betrokken. We keken ook of deze abnormaliteiten mogelijks te wijten zijn aan een vermindering van de aktiviteit van cholinesterase op het vasculair endothelium. We gebruikten laser-Doppler beeldvorming om de huid-doorbloeding van de voor-arm in respons op iontoforese van acetylcholine en van methacholine (dat resistent is voor de afbraak door cholinesterase) te meten bij patiënten met CVS, GWS en personen met een ziekte-geschiedenis na uitgesproken blootstelling aan organofosfaten, alsook bij gematchte hezonde controles.

De respons op acetylcholine was significant hoger bij patiënten met CVS dan bij controles maar was normaal bij personen met GWS en zij die waren blootgesteld aan organofosfaten.

De methacholine-respons [Methacholine is bijna identiek aan acetylcholine maar het is veel minder onderhevig aan cholinesterase, het enzyme dat de effekten van acetylcholine beperkt door het te verwijderen van de muscarinische receptoren.] was hoger dan de acetylcholine-respons bij alle patient-groepen uitgezonderd deze met CVS, waar er geen verschil was tussen de responsen. Alhoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze drie ziekten, wijzen onze resultaten enkel bij CVS-patiënten op perifere cholinergische abnormaliteiten in het vasculair endothelium. Dit suggereert dat dit syndroom een andere etiologie heeft, waarbij mogelijks inhibitie van vasculair cholinesterase is betrokken.

[Uit de bespreking:]

Endotheliale dysfunktie zou de responsen op acetylcholine én methacholine beïnvloeden. Een abnormale cholinesterase-aktiviteit zou hoofdzakelijk echter enkel de respons op acetylcholine beïnvloeden en een minimaal effekt on de methacholine-respons hebben. Gezien geen verschil werd gevonden tussen acetylcholine- en methacholine-responsen bij CVS, ondersteunen de resultaten de hypothese dat de cholinergische aktiviteit abnormaal is, misschien met betrokkenheid van cholinesterase.

[…] We concluderen [ondersteund door wetenschappelijke literatuur] dat het overheersend mechanisme van cholinergische vasodilatatie wordt gemedieerd door het endothelium. […]

Het moet worden beklemtoond dat gevoeligheid voor acetylcholine niet diagnostisch is voor CVS […]. Onze gegevens tonen echter een trend bij CVS-patiënten voor een acetylcholine-respons die groter is dan bij controles en deze bevinding is uniek voor de ziekte. […] Patiënten met CVS en GWS zijn even geïnvalideerd […]. Andere indicatoren die mogelijks de endotheliale funktie beïnvloeden, zoals bloeddruk en serum-cholesterol, waren gelijk en niet verschillend van controles.

[…]

REVIEW

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Apr;70(4):403-7

Acetylcholine gemedieerde vasodilatatie in de microcirculation van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Spence VA, Khan F, Kennedy G, Abbot NC, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

[In dit overzichtsartikel worden bovenstaande artikels besproken.]

[…]

Tijdens experimenten bij gezonde vrijwilligers [DJ Newton, F Khan, JJF Belch. Assessment of microvascular endothelial function in human skin. Clin Sci 2001; 101: 567-72] werden enkelvoudige dosissen ACh (1%), bradykinine (0,06%), substantie-P (0,06%) [endothelium-afhankelijke vasodilatoren] en natrium-nitroprusside (SNP, 1%) [endothelium-ONafhankelijk) toegediend […]. Later, bij CVS-patiënten en controle-individuen […] was basale perfusie normaal en de piek-responsesn op ACh, BK en NO waren ook normaal. Er was een significant verhoogde respons op SP bij CVS […]. Het is mogelijk dat dit het gevolg is van een verhoogde gevoeligheid voor SP wat betreft zijn histamine-afgevende eigenschappen. Gevoeligheid voor histamine is betrokken bij de pathogenese van CVS. We stellen daarom voor dat er geen wijdverspreide upregulering van endotheliale G-proteïne receptoren [zie hierboven] bij CVS-patiënten is.

[…]

De beschikbare gegevens kunnen wijzen op onder-expressie van AChE in het endothelium van CVS-patiënten maar er zijn eigenlijk meerdere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie na stimulatie van de ACh muscarinische receptor.

[voor experten:] Onder normale omstandigheden met een intact endothelium wordt gedacht dat het door calcium geaktiveerde NO-mechansime verantwoordelijk is voor de belangrijkste component van acetylcholine-gemedieerde vasodilatatie. Phospholipase-A2 geaktiveerd prostacylcine (PGI2) draagt ook bij tot vasodilatatie en de contributie van dit mechanisme aan totale relaxatie kan worden bepaald door blockage met cyclo-oxygenase inhibitoren zoals aspirine.

Onder pathologische omstandigheden waarbij het NO-mechanisme verstoord is, kan ‘endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF’ echter ook een prominente vasodilator zijn. Dit wordt geaktiveerd door een cytochroom-P450 epoxygenase zoals epoxyeicosotrieenzuur (EET), dat een metaboliet is van arachidonzuur (AA) [de vetzuur-hypothese]. Wat elk van deze mechanismen bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid voor ACh bij CVS-patiënten is intrigerend en zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

[…]