CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase

Het werk van het team rond Julia Newton van de Universiteit van Newcastle kwam hier al meermaals aan bod (zie o.a. ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’,…). Prof. Newton gebruikt de financiering die zij verkrijgt niet voor pietluttigheden, en is niet bang nieuwe opties te bekijken en bestaande technieken aan te wenden om verder de rol van het autonoom zenuwtelsel bij M.E.(cvs) te onderzoeken.

Voor uitleg over druk-golven en puls-druk verwijzen we naar het stuk ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’.

————————-

Physiol Meas. 2012 Jan 25;33(2):231-241 (pre print)

Chronic Fatigue Syndrome and impaired peripheral pulse characteristics on orthostasis – a new potential diagnostic biomarker

John Allen (1), Alan Murray (1), Costanzo Di Maria (1) & Julia L Newton (2)

1 Microvascular Diagnostics, Regional Medical Physics Department, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne NE7 7DN, UK

2 UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing and Age-Related Diseases, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE2 4HH, UK

Samenvatting

Dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel wordt frequent gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), m.n. orthostatische intolerantie, een courant symptoom dat op een objectieve manier kan worden vastgesteld. Deze frequente bevinding van autonome dysfunktie en symptomen bij rechtop-staan hebben het potentieel een diagnostische biomerker bij chronische vermoeidheid te bieden. In deze studie onderzochten we de klinische waarde van niet-invasieve optische ‘multi-site’ foto-plethysmografie (PPG) [meting van perifere doorbloeding m.b.v. infrarood licht] technologie om cardiovasculaire responsen op rechtop-staan te bepalen. PPG-pulsen werden op verschillende plaatsten verzameld via metingen aan de oren, vingers en tenen bij 14 patiënten met CVS en 14 voor leeftijd gematchte sedentaire individuen, gebruikmakend van een meet-protocol met een ‘baseline’ (individu in ruglig) van 10 min, gevolgd door 3 min kantelen op een ‘tilt table’ (hoofd naar boven, onder een hoek van 70°). Het percentage verandering qua ‘puls-timing’ (‘pulse-transit-time’, PTTf) en puls-amplitude (AMP) werd voor elke plaats berekend d.m.v. ‘beat-to-beat’ analyse van de puls-golf. Er werd een significante vermindering in de globale ‘puls-timing’ in respons op gecontroleerd staan gevonden voor de CVS-groep […]. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft de AMP-meting op om het even welke plaats. De wijzigingen qua AMP bij kantelen waren echter licht significant en negatief gecorreleerd met vermoeidheid-graad (p < 0.05). […] Een statistische analyse waarbij metingen van ‘timing’ en amplitude werden vergeleken, gaf een diagnostische correctheid van 82 % aan. Er werden puls-golf abnormaliteiten geobserveerd bij CVS en deze vertegenwoordigen potentieel een objectieve meting om CVS-patiënten te helpen differentiëren van gezonde controles.

Inleiding

[…] De pathofysiologie van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is nog onbekend, hoewel een aantal rapporten suggereren dat abnormaliteiten bij de werking van het autonoom zenuwstelsel frequent voorkomen en dat orthostatische intolerantie een courant symptoom is dat objectief kan worden vastgesteld [o.a. Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’]. Eén van de moeilijkheden bij de herkenning van CVS is het gebrek aan een geschikte diagnostische biomerker. De regelmatige bevinding van autonome dysfunktie en symptomen bij rechtop-staan kan mogelijks een dergelijke biomerker bieden. Foto-plethysmografie (PPG) is een techniek die gebruikmaakt van een optische transducer, dikwijls infrarood, die een signaal produceert dat geassocieerd is met de verandering qua volume rode bloedcellen in het perifeer microvasculair netwerk bij elke druk-puls die door het hart wordt geïnitieerd. De belangrijkste perifere plaatsen waar het PPG puls-signaal kan worden verkregen zijn de oren, vingers en tenen, waar er een veel oppervlakkige bloedvaatjes zijn. De kenmerken van het PPG puls-signaal zijn specifiek voor een bepaalde plaats en er zijn verschillen qua timing (puls-transit-tijd) en amplitude over tijd. Bij het bestuderen van de pulsen die gelijktijdig werden verkregen (‘multi-site’ PPG) op 6 perifere plaatsen (nl. R- & L oor, vingers en tenen), geven de rechter/linker kenmerken ook belangrijke informatie over de perifere circulatie. PPG is een eenvoudige meet-techniek die ‘real-time’ beoordeling toelaat en kan leiden tot een globale meting, wat het tot een krachtig klinisch onderzoek-instrument maakt. In deze studie onderzochten we voor de eerste keer nieuwe ‘multi-site’ puls-golf parameters verkregen van over gans het lichaam in respons op rechtop-staan, als een mogelijke biomerker voor CVS. Het uiteindelijk doel van de studie was een verbeterd begrip van de onderliggende fysiologische abnormaliteiten die zich voordoen bij CVS, met het oog op toekomstige diagnostische instrumenten en behandelingen.

Methodes

Deelnemers

Alle metingen gebeurden in een temperatuur-gecontroleerde meet-kamer (23 ± 1 °C). Alle metingen werden uitgevoerd door een getrainde operator die niet op de hoogte was van de vermoeidheid-status en op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. De bloeddruk werd gemeten bij individuen in ruglig in rust via een sfygmomanometer. De individuen werden gevraagd zich te onthouden van tabak of caffeïne 3 u voorafgaand aan de meting.

Individuen werden gerecruteerd via de lokale CVS Klinische Dienst. Ze voldeden allemaal aan de Fukuda diagnosticsche criteria voor CVS en niemand nam medicatie die konden interfereren met de bepaling. De controles werden gerecruteerd via oproepen in het ziekenhuis en waren sedentair en gematcht voor leeftijd, geslacht en body-mass-index (BMI). Alle individuen vulden een vragenlijst i.v.m. vermoeidheid-graad in: de gouden standaard ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS) […]

PPG puls-golf kenmerken in respons op een gecontroleerd orthostatisch kantel-manoeuvre

[…] PPG is een niet-invasieve optische techniek die makkelijk puls-golf-vormen kan detekteren op perifere lichaam-plaatsen, nl. de oor-lel, wijs-vinger & grote-teen. Bij een gezond indvidu verwacht men een duidelijke PPG-respons op een gewijzigde lichaam-positie vergeleken met een verminderde verandering bij patiënten met autonome dysfunktie, zoals bv. patiënten met diabetes. In deze studie onderzochten we de wijzigingen qua ‘multi-site beat-to-beat’ PPG puls-amplitude en tijd-verloop (gemeten aan oren, vingers, tenen)bij gecontroleerde orthostase geïnduceerd d.m.v. ‘head-up tilt’.

[…] In deze studie verkregen we pulsen tegelijkertijd van aan de R & L oor-lellen, wijs-vingers en grote tenen. Multi-site PPG-pulsen werden opgenomen via een computer gedurende 15 min. Er werd ook een enkelvoudige ECG opgenomen om een referentie qua hart-timing te hebben. Het kantel-protocol omvatte 10 min rust (‘baseline’), gevolgd door een gecontroleerde 70° ‘head-up tilt’ gedurende 3 min, om dan terug te keren naar het horizontaal niveau. […] De kantel-tafel liet een gecontroleerde kanteling toe in minder dan 20 s.

De pulsen werden geanalyseerd om waarden te bekomen voor ‘beat-to-beat multi-site’ puls-transit-tijd (PTTf) [tijd (in ms) tussen start in het hart en de ‘voet’ (aankomst) van de puls-golf op een bepaalde site; m.a.w. de tijd van een puls-golf tussen hart en oor/vinger/teen] en amplitudes (AMP) [hoogte van de puls-golf, van voet naar piek] van het pulsatiel PPG-signaal voor gans de periode, en de veranderingen bij kanteling werden onderzocht. De mediane puls-parameters [mediaan = midden van de verdeling van de metingen] werden voor de ‘baseline’-periode gedurende 400 s berekend en voor de kantel-periode gedurende de laatste 100 s bij 70° kanteling, voor elke lichaam-plaats. […] Het percentage veranderingen qua PTTf en AMP bij kanteling werd berekend volgens de formule: Verandering (%) = [(waarde bij ‘tilt’ - waarde bij ‘baseline’)/waarde bij ‘baseline’] x 100. De perifere puls-kenmerken zijn bilateraal gelijkaardig bij individuen zonder vasculaire ziekte, d.w.z. de rechter kant zou erg gelijkaardig moeten zijn met de linker kant wat betreft timing en amplitude, en de veranderingen daarvan. Er werd daarom een gemiddelde gemaakt voor het % verandering van de rechter en linker kant voor elke lichaam-plaats.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Individuen

14 individuen met CVS en 14 gezonde controles […] geen significante verschillen tussen het aantal vrouwen/mannen in de twee groepen en qua leeftijd. […]

Verschillen in puls tussen controles & CVS bij ‘baseline’

PTTf & AMP: er waren significante verschillen tussen de groepen bij ‘ baseline’ voor de puls-amplitude meting aan de oren (p = 0.010). Er waren geen verschillen bij meting van AMP aan de vingers en tenen, en geen verschil op geen enkele meet-plaats voor PTTf.

Verschillen in puls tussen controles & CVS bij kanteling

Bij kanteling was het patroon gelijkaardig met dat bij ‘ baseline’: slechts significante verschillen tussen de groepen voor puls-amplitude AMP gemeten aan de oren (p = 0.014).

Relatieve wijzigingen qua puls-transit-tijd t.o.v. ‘baseline’ in respons op orthostase

De relatieve veranderingen in PTTf van ‘baseline’ naar gekantelde positie: de verandering was enkel statistisch significant voor meting aan de oren (p = 0.005). Er werd dan een samengestelde PTTf respons score berekend door het optellen van de absolute PTTf-veranderingen gemeten aan de oren, vingers en tenen (telkens gemiddelden van de R en L kant) en dit was significant lager voor de CVS-groep vegeleken met controles (p = 0.002).

Relatieve wijzigingen qua puls-amplitude t.o.v. ‘baseline’ in respons op orthostase

Er waren geen significante verschillen voor amplitude-veranderingen tussen de controle- en CVS-groepen op individuele meet-plaatsen en ook geen significant verschil voor de samengestelde AMP respons score. […]

Relatie tussen puls-metingen & ‘Fatigue Impact Score’ (FIS)

Er werd een significant negatief verband gevonden in de patiënten-groep tussen vermoeidheid-ernst (FIS) en de relatieve verandering qua puls-amplitude gemeten aan het oor bij kanteling (p < 0.05) […]. Er werd geen significante relatie gevonden tussen FIS en de ‘baseline’ amplitude-metingen of tussen FIS en verandering bij kanteling qua amplitude-metingen aan vingers of tenen. Er werd geen duidelijk verband gevonden tussen FIS en om het even welke PTTf-metingen bij ‘baseline’ of kanteling.

Piloot-beoordeling van diagnostische klassificatie accuraatheid

[…]

Discussie en samenvatting

Deze studie heeft bevestigd dat er puls-golf abnormaliteiten zijn – in rust en in respons op orthostase bij de invaliderende ziekte CVS – die potentieel kunnen worden gebruikt als diagnostische merker om te helpen identificeren welke individuen voordeel zouden kunnen halen uit verdere klinische en objectieve beoordeling. Deze studie is nieuw in die zin dan we we ‘state-of-the-art’ ‘multi-site’ PPG-technologie hebben gebruikt om cardiovasculaire responsen op een gecontroleerde kanteling na te gaan.

Onze studie heeft, met deze nieuwe methodologie, aangetoond dat er significante verschillen waren tussen de CVS-patiënten-groep en gematchte controles bij ‘baseline’ wat betreft  de meting van puls-amplitude aan het oor. Puls-metingen aan het oor zijn relatief nieuw: studies suggereren dat golf-vorm-metingen via puls-plethysmografie aan het oor een diagnostisch instrument zouden kunnen zijn om klinisch significante hypovolemie te detekteren vóór de aanvang van cardiovasculaire decompensatie [veel te lage bloeddruk; wanneer het hart niet meer in staat is een voldoende circulatie te onderhouden; door verhoogde vraag of een struktureel defekt]. Onze bevinding van abnormale puls-golf-vorm gemeten aan het oor in deze CVS-groep, samen met studies die suggereren dat CVS geassocieerd zou kunnen zijn met ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Cardiolog (2008) 31: 328-33] en/of een verminderd bloed-volume [bv. Chronic Fatigue Syndrome: Illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clinical Science 2010, 118:125-135; zie ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’], zou suggereren dat de niet-invasieve technologie die hier werd gebruikt het potentieel heeft abnormaliteiten qua vasculair volume te detekteren bij patiënten met CVS.

Eerdere studies hebben aangegeven dat de puls-breedte bij plethysmografische metingen aan het oor bijzonder gevoelig zijn voor veranderingen qua systemische vasculaire resistentie, wat waardevol bewijs met betrekking tot de wijzigingen van de perifere vasculaire tonus oplevert. Deze beperkte preliminaire studie, die slechts een klein aantal individuen omvatte, bekeek echter niet de impact van een gewijzigde houding op de metingen. Onze bevinding van dalingen qua puls-transit-tijd op orthostase bij CVS vergeleken met gematchte controles […] zou aangeven dat dit een techniek is die inzichten kan bieden in de mechanismen die ten grondslag liggen van de  pathogenese van CVS.

Het is interessant dat de overheersende abnormaliteiten qua puls-golf-vorm, die bij deze studie werden gevonden, tot uiting kwamen aan de oren. Studies suggereren dat het oor relatief immuun is voor vasoconstrictieve uitdagingen, wat er voor zorgt dat plethysmografische golf-vormen gemeten aan de oren een geschikte controle voor centrale haemodynamische wijzigingen is, waarbij plethysmografische puls-breedte gemeten aan de oren een goede correlatie bleek te vertonen met cardiale output. Studies hebben verminderde cardiale output bij CVS (vergeleken met controles) aangetoond [bv. Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’], wat de bevindingen van deze studie kan verklaren. Een andere mogelijke verklaring is dat onze bevinding van een verminderde PTTf gemeten aan de oren gelinkt zou kunnen zijn met verstoorde cerebrale auto-regulering [CA; het verschijnsel waarbij bloedvaten in de hersenen bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming handhaven door de weerstand te verminderen] en dat deze reaktie abnormaal is in respons op de stress bij rechtop-staan. Studies hebben gesuggereerd dat verstoorde cerebrale auto-regulering wordt gevonden bij mensen met het positionele orthostatische tachycardie syndroom. Onze eerdere studies hebben bevestigd dat er een aanzienlijke overlap bestaat tussen CVS en het posturale orthostatische tachycardie syndroom [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton JL. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-5] en het zou kunnen dat abnormale cerebrale auto-regulering verantwoordelijk is voor sommige van de orthostatische symptomen beschreven bij deze patiënten.

Onze bevinding van een verband tussen verhoogde vermoeidheid (vastgesteld door gebruik te maken van de FIS) en een verminderde verandering qua AMP, suggereert dat deze abnormaliteit geassocieerd is met symptoom-ernst. Hoewel we geen oorzakelijk verband kunnen suggereren, geloven we dat deze bevinding verdere evaluatie vereist bij grote aantallen goed-gekarakteriseerde patiënten, om te bepalen of deze associatie een fysiologische betekenis heeft en een rol speelt bij de pathogenese of de bestendiging van symptomen bij CVS. Verdere studies zouden ook het volgende moeten bekijken: de herhaalbaarheid van de test, de link tussen puls-metingen en hartslag & bloeddruk bij kanteling, verdere cluster-analyse om volledige informatie te verkrijgen uit de ‘multi-site’ PPG metingen, en inclusie van andere vermoeidheid-gerelateerde patiënten als verdere controles.

We geloven dat deze studie het potentieel benadrukt van ‘multi-site’ PPG beoordelingen als een diagnostische biomerker bij CVS. De abnormaliteiten die we bij deze studie hebben gevonden, houden fysiologisch steek in het licht van de bestaande literatuur bij CVS en analyse bevestigt de bruikbaarheid van deze objectieve meting om CVS-patiënten en controles te differentiëren. Deze piloot-studie benadrukt de nood om het gebruik van PPG-technologie te testen bij een andere goed-gekarakteriseerde CVS-populatie.

Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)

Bij het stuk ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS &FM’ schreven we al dat de research-groep rond het echtpaar Light bewijs leverde (zie ook: ‘Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS’) voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Ze bouwen gestaag verder op wat ze daaromtrent al vonden aangaande cytokinen (‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) en adrenerge receptoren (‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). Ze proberen op dit vlak ook verschillen te ontdekken tussen CVS en fibromyalgie…
Het besluit was toen “Er kunnen ten minste twee subgroepen CVS-patiënten worden geïdentificeerd d.m.v. gen-expressie wijzigingen na inspanning. De grotere subgroep vertoonde verhogingen qua mRNA voor sensorische en adrenerge receptoren, en een cytokine. De kleinere subgroep bevatte de meeste van de CVS-patiënten met orthostatische intolerantie, vertoonde geen verhogingen na inspanning voor om ’t even welk gen en werd gedefinieerd door stijgingen qua mRNA voor α-2A. Patiënten met enkel FM kunnen worden geïdentificeerd via ‘baseline’ verhogingen van 3 genen. Stijgingen, na inspanning, voor 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria als objectieve biomerker voor CVS en zouden bruikbaar kunnen zijn bij het begeleiden van behandeling-selektie voor verschillende subgroepen.”
Hun werk vordert stap voor stap…
Het eerste artikel hieronder is een review van wat ze tot nu over dit onderwerp publiceerden en focust grotendeels op fibromyalgie. We geven hier enkel de samenvatting.
Het tweede bevestigt hun eerdere bevindingen bij M.E.(cvs) en toetst ze bij patiënten met een andere ‘vermoeidheid-aandoening’ (M.S.). Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren steeg enkel bij de CVS-groep. De pathologie zou dus een onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die alleen maar bij deze aandoening voorkomt… Het gen-expressie patroon zou dus mogelijks een biomerker bij de diagnose kunnen zijn.

————————-

Pain Res Treat. 2012

Genetics and Gene Expression Involving Stress and Distress Pathways in Fibromyalgia with and without Co-morbid Chronic Fatigue Syndrome

Kathleen C. Light, * Andrea T. White, Scott Tadler, Eli Iacob & Alan R. Light
Departments of Anaesthesiology, Neurobiology and Anatomy, and Exercise and Sport Science, The University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA

Samenvatting
Bij complexe multi-symptoom aandoeningen zoals fibromyalgie syndroom (FMS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), die hoofdzakelijk door subjectieve symptomen worden gedefinieerd, kunnen genetische en gen-expressie profielen zeer nuttige objectieve informatie verstrekken. Dit artikel bundelt research betreffende genen die mogelijks gelinkt zijn met verhoogde vatbaarheid voor het ontwikkelen en het in stand houden van deze aandoeningen, en research aangaande rust en door stress opgewekte veranderingen qua leukocyten gen-expressie werpen een licht op fysiologische mechanismen gelinkt aan stress en lijden. Deze omvatten het adrenerg zenuwstelsel, de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en serotonerge mechanismen, en inspanning-responsieve metaboliet-detekterende ion-kanalen. De bevindingen bieden ondersteuning voor overgeërfde vatbaarheid én/of fysiologische ontregeling in de drie systemen, in het bijzonder voor catechol-O-methyl transferase (COMT) genen, de glucocorticoïd en de verwante mineralocorticoïd receptoren (NR3C1, NR3C2), en het purinerge 2X4 (P2X4) ion-kanaal dat betrokken is als een sensorische receptor voor spier-pijn en vermoeidheid en ook bij de upregulering van spinale microglia in modellen voor chronische pijn. Ook bezorgdheden aangaande de methodologie voor toekomstige research, inclusief mogelijke invloeden van co-morbide klinische depressie, en antidepressiva en andere medicijnen, op gen-expressie worden besproken.

————————-

Psychosom Med 2012

Differences in Metabolite-Detecting, Adrenergic and Immune Gene Expression After Moderate Exercise in Patients With Chronic Fatigue Syndrome, Patients With Multiple Sclerosis and Healthy Controls

Andrea T. White, PhD, Alan R. Light, PhD, Ronald W. Hughen, MS, Timothy A. VanHaitsma, MS & Kathleen C. Light, PhD
Departments of Exercise and Sport Science (A.T.W., T.A.V.), Anesthesiology (A.R.L., R.W.H., K.C.L.), and Neuroscience (A.R.L.) and The Brain Institute (A.T.W.), University of Utah, Salt Lake City, Utah

Doelstelling Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Multipele Sclerose (MS) worden gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid maar de evaluatie van dit symptoom is subjectief. We onderzochten de expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge en immune genen (boodschapper ribonucleïnezuur, mRNA) bij patiënten met CVS (n = 22) versus patiënten met MS (n = 20) versus gezonde controles (n = 23), en bepaalden het verband met vermoeidheid en pijn vóór en na inspanning.
Methodes Bloedstalen en vermoeidheid- & pijn-scores werden opgetekend bij baseline en ½, 8, 24 & 48 uur na aanhoudende matige inspanning. Leukocyten mRNA voor vier four metaboliet-detekterende receptoren (zuur-voelend ion-kanaal 3, purinerge type 2X4 & 2X5 receptoren, en ‘transient receptor potential vanilloid type 1’ [TRPV1; zie ‘Spier-metaboreceptoren’]), en vier adrenerge (α-2a, β-1 & β-2 receptoren, en catechol-O-methyltransferase) en vijf immuun-merkers (CD14, toll-like receptor 4 (TLR4), interleukine- (IL) 6, IL-10 en lymphotoxine-α) werden onderzocht gerbuikmakend van kwantitatieve polymerase ketting reaktie.
Resultaten Patiënten met CVS hadden meer verhoogde scores qua vermoeidheid en pijn na inspanning (10-29 punten boven baseline, p < .001) en grotere mRNA stijgingen voor purinerge type 2X4 receptor, ‘transient receptor potential vanilloid type 1’, CD14 en alle adrenerge receptoren dan controles (1,3 ± 0,14 tot 3,4 ± 0,90 maal hoger dan baseline, p = .04 & .005). Patiënten met CVS zonder co-morbide fibromyalgie (n = 18) vertoonden ook grotere stijgingen voor zuur-voelend ion-kanaal 3 en purinerge type 2X5 receptoren (p < .05). Patiënten met MS vertoonden na inspanning grotere stiigingen dan controles qua expressie van β-1 & β-2 anderenerge receptoren (respectievelijk 1,4 ± 0,7 tot 1,3 ± 0,06 maal hoger, p = .02 & p < .001), en grotere stijgingen voor TLR4 (p = .02). Bij MS correleerden IL-10 en TLR4 dalingen met hogere vermoeidheid-scores.
Besluiten De mRNA stijgingen voor metaboliet-detekterende receptoren na inspanning bij patiënten met CVS waren uniek, terwijl patiënten met MS én patiënten met CVS abnormale stijgingen voor adrenerge receptoren vertoonden. Onder de patiënten met MS correleerde hogere vermoeidheid met verminderde immuun-merker expressie.

INLEIDING
[…] Meerdere symptomen [vereist bij de diagnose van CVS] – zoals niet-verfrissende slaap, geheugen- of concentratie-problemen, spier- of gewricht-pijn, en nieuwe of verergerde hoofdpijn – zijn ook courant bij MS. Om doeltreffende behandelingen voor pathologische vermoeidheid te ontwerpen, is het belangrijk te verduidelijken welke fysiologische mechanismen tot de vermoeidheid leiden. […]
[…] Er werd gerapporteerd dat post-exertionele malaise bij meer dan 90% van patiënten met CVS voorkomt en helpt bij de differentiatie met majeure depressie en andere aandoeningen. […] bij MS is post-exertionele verslechtering van de symptomen niet zo frequent, ernstig of langdurig. Niettemin: omdat sommige patiënten met MS wel verhoogde vermoeidheid na inspanning ervaren, is zelf-rapportering daaromtrent wellicht onvoldoende om patiënten met MS en CVS te onderscheiden. […]
Onze research-groep [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-112] vond dat, na 25 min matige inspanning, CVS-patiënten, in tegenstelling tot gezonde controle, verhoogde expressie van meerdere genen vertoonden die langer dan 48 uur duurden en die significant correleerden met verhoogde post-exertionele mentale en fysieke vermoeidheid, en pijn [purinerge 2X (P2X4 & P2X5) receptoren en zuur-voelend ion-kanaal 3 (ASIC3) receptoren die spier-metabolieten detekteren; ook grotere toenames qua α- & β-adrenerge receptoren die de bloeddoorstroming helpen reguleren in werkende spieren]. […]

[…]

BESPREKING
De belangrijkste resultaten van deze studie waren: a) CVS- en MS-patiënten hadden significant meer vermoeidheid en pijn dan controles, basaal en na inspanning, b) CVS-patiënten vertoonden grotere en langer durende verhogingen qua vermoeidheid en pijn na inspanning (post-exertionele malaise) vergeleken met MS-patiënten en controles & c) gen-expressie patronen na inspanning van CVS-patiënten verschilden van deze van MS-patiënten en controles, waarbij verhogingen voor adrenerge receptoren evident waren bij MS- én CVS-patiënten maar niet bij controles, terwijl verhogingen voor metaboliet-detekterende sensorische receptoren enkel evident waren in de CVS-groep.

[…]

De veranderingen in gen-expressie begonnen na ½ uur en hielden 48 uur na de inspanning aan bij CVS-patiënten. Wat betreft de expressie van metaboliet-detekterende genen, vertoonde de CVS-groep grotere toenames voor P2X4 en TRPV1 tijdens de 48 uur, en voor P2X5 na 24 uur vergeleken met de MS-groep en controles. De CVS+FM groep vertoonde ook hogere toenames qua ASIC3 receptor expressie. De P2X4 expressie was ook enkel in bij de CVS-groep direct geassocieerd met de ernst van de post-exertionele vermoeidheid en pijn, en zou dus belangrijk kunnen zijn voor de aanhoudende post-exertionele malaise en de verlaagde pijn-drempel die wordt vastgesteld bij CVS-patiënten. De MS-patiënten vertoonden geen toenames voor om het even welke van deze metaboliet-detekterende genen: er was ook geen correlatie met hogere vermoeidheid in de MS-groep. […]

Research heeft aangetoond dat ASIC en P2X receptoren in direct contact met elkaar staan en als een interaktief receptor-complex funktioneren, wat verder zou kunnen worden gemoduleerd door adrenerge receptor aktiviteit. Omdat enkel de CVS-patiënten stijgingen voor deze metaboliet-detekterende receptoren vertoonden, lijken de sensorische receptor-elementen van dit gen-profiel bijzonder specifiek voor CVS en zouden ze de ontregelde mechanismen die direct bijdragen tot een verhoogd gevoel van kracht-inspanning tijdens een inspanning-taak en post-exertionele malaise kunnen weerspiegelen. Jones et al. [Jones DE, Gray J, Frith J, Newton JL. Fatigue severity remains stable over time and independently associated with orthostatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: a longitudinal study. J Intern Med (2010) 267: 394-401; zie ook ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’] observeerden dat CVS-patiënten abnormaliteiten in het herstel van de intramusculaire pH na inspanning vertoonden. Ze suggereren 2 mogelijke bronnen daarvoor, waarbij telkens gewijzigde adrenerge invloeden betrokken zijn: a) veranderingen in het adrenerge mechanisme die de natrium-proton antiporter [membraan-proteïnen die een belangrijke rol spelen bij pH en Na+ (zout) -homeostase] funktie beïnvloedt & b) wijzigingen in het adrenerge mechanisme die de lokale vasodilatatie tijdens en na spier-aktiviteit, die dient om de zich opstapelende protonen en andere metabolieten te verwijderen, beïnvloedt. Deze mechanismen moeten nog worden bevestigd. Het is ook mogelijk dat zelfs “normale” metaboliet-waarden bij CVS-patiënten tijdens inspanning kunnen leiden tot verhoogde expressie van metaboliet-detekterende genen, wat aanleiding geeft tot een versterkt gevoel van kracht-inspanning tijdens inspanning en malaise na inspanning. Inderdaad: onderzoekers hebben aangetoond dat, voor fitness- en aktiviteit gematchte CVS-patiënten en controles, de CVS-patiënten een significant hogere score voor ervaren inspanning in respons op een bepaalde hartslag of arbeid tijdens graduele inspanning aangaven.

[…] CVS- en MS-patiënten vertoonden overdreven stijgingen na inspanning voor adrenerge receptoren, wat suggereert dat adrenerge ontregeling gelinkt zou kunnen zijn met de pathologische vermoeidheid bij beide aandoeningen. […] Zoals bij de MS-groep, vertoonden CVS-patiënten verhogingen voor de β-2 receptoren 8 uur na inspanning maar ze veroonden ook stijgingingen qua α-2a en β-1 receptoren op dat tijdstip. Deze hielden aan tot na 24 uur, ook COMT-expressie was toen verhoogd. Er is meer en meer bewijs dat suggereert dat β-adrenerge receptoren aanwezig op sensorische afferenten van spieren metaboliet-signalen kunnen versterken, waardoor vermoeidheid- en pijn-sensaties verhogen [Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS, Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain (2009) 10: 542-52]. β-2 en α-2a receptoren zijn belangrijk voor bloeddoorstroming naar werkende spieren tijdens inspanning, om zuurstof te leveren en metabolieten te verwijderen. Ze zouden ook effekten van het sympathisch zenuwstelsel naar het immuunsysteem kunnen mediëren. Talrijke onderzoeken hebben autonome ontregeling bij patiënten met CVS, FM of beide aandoeningen samen aangewezen: abnormale responsen op orthostase, gedaalde hartslag-variabiliteit of gewijzigd plasma-catecholamine en cardiovasculaire responsen op stressoren. Een genetische variatie dat de funktie van COMT beïnvloedt, werd in verband gebracht met grotere vertragingen qua aanvang van spier-pijn na inspanning. Daarnaast bleken stijgingen van een andere biomerker voor het noradrenerge mechanisme, neuropeptide-Y, CVS-patiënten te onderscheiden van controles [Fletcher MA, Rosenthal M, Antoni M, Ironson G, Zeng XR, Barnes Z, Harvey JM, Hurwitz B, Levis S, Broderick G, Klimas NG. Plasma neuropeptide-Y: a biomarker for symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76; zie ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS’]. […]

Immuniteit-mechanismen kunnen ook bijdragen tot de invaliderende vermoeidheid in MS en CVS, maar op verschillende manieren. In deze studie vertoonde de MS-groep een abnormaal gereduceerde expressie van TLR4 t.o.v. controles ½ en 8 uur na inspanning (suggestief voor een verminderde algemene immuun-aktiviteit), terwijl de CVS-groep abnormaal hoge IL-10 verhogingen na 48 uur had, indicatief voor langdurige anti-inflammatoire aktiviteit die de kwetsbaarheid voor virussen en opportunistische infekties kan versterken. Studies hebben aangetoond dat inspanning complement-aktivatie bij CVS kan induceren, gelinkt aan de symptom-ernst na inspanning [Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2009) 15: 34-42] en dat aan de complement-cascade gerelateerde proteïnen uit het cerebrospinaal vocht als diagnostische biomerkers voor deze aandoening bruikbaar zouden kunnen zijn [Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Claus TR, Adkins JN, Camp DG II, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment Lyme disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One 2011; 6:e17287]. Deze studie gaf ook aan dat proteïnen van het cycline-afhankelijke kinase 5 mechanisme enkele van de meest specifieke merkers voor CVS zijn; dit kinase kan sensorische signalisering van pijn en mogelijks vermoeidheid moduleren en zou gelinkt kunnen zijn aan de modulering van TRPV1 en andere sensorische receptoren. Nijs et al. observeerden echter post-exertionele malaise in een patiënten-staal met CVS na submaximale inspanning zonder complement-aktivatie. De discrepantie qua resultaten kan verband houden met de intensiteit en duur van de inspanning, of met de plaats en tijd van het verwerven van het staal. […]

[…]

Deze studie suggereert interventies om de pathologische vermoeidheid bij CVS en MS te reduceren. Voor beide aandoeningen kan het raakvlak tussen het sympathisch zenuwstelsel en het immuunsysteem een doelwit zijn. Wijzigingen qua β-adrenerge aktiviteit bleken de aanmaak van pro-inflammatoire en anti-inflammatory cytokinen te beïnvloeden, en zouden ook pijn-mechanismen kunnen moduleren. Gebruik van of adrenerge agonisten en antagonisten of gedrag-wijzigingen zoals zorgvuldig opgebouwde inspanning-training zouden bruikbaar kunnen zijn. Light et al. hebben aangetoond dat de β-adrenerge antagonist propranolol, wanneer die wordt toegediend in een dosis die te laag is om de gemiddelde arteriële bloeddruk te wijzigen, reduceerde de pijn-ernst bij FM-patiënten inclusief personen met co-morbide CVS. […] Bij CVS bieden de metaboliet-detekterende ion-kanaal receptoren ook een potentieel doelwit voor behandelingen, hoewel veilige en selektieve farmacologische interventies voor deze receptoren nog dienen te worden ontwikkeld.

BESLUITEN
Hoewel CVS- én MS-patiënten meer lichamelijke en menatle vermoeidheid rapporteerden dan controles, gaf de CVS-groep meer vermoeidheid en pijn aan vóór inspanning dan de MS-groep, en hun post-exertionele symptomen verhoogden meer en bleven hoog na 48 uur, terwijl de MS-groep binnen 24 uur herstelde. Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren stegen alleen bij de CVS-groep, en enkel bij deze groep was er een correlatie tussen P2X4 stijgingen en de ernst van vermoeidheid en pijn na inspanning. De pathologie van CVS zou dus een vatbaarheid voor onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die uniek tot uiting komt bij deze groep patiënten. Het gen-expressie patroon heeft potentieel als gebruik als biomerker voor de diagnose en behandeling-respons. Abnormale stijgingen qua adrenerge receptoren na inspanning bij CVS- én MS-patiënten suggereren dat ontregeling van sympathische mechanismen bijdragen tot de buitensporige vermoeidheid van beide aandoeningen. […]

Vergelijking empirische CVS-definitie vs Canadase M.E.(cvs) definitie

In ‘Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus Criteria’ gaven we een overzicht van de ‘verbeterde’ zgn. Canadese M.E.(cvs) criteria. Hieronder wordt bewijs geleverd dat de Canadese criteria, zoals ze waren in 2003, reeds meer sleutel symptomen van M.E.(cvs) identificeren en beter zijn in het onderscheiden van zieken en gezonden.

De criteria zijn inmiddels dus veranderd, aangepast, gefinetuned; maar dit is ook interessant omwille van het gebruik van. ‘data-mining’, een techniek waarbij de verzamelde gegevens worden onderzocht op hun discriminerend vermogen.

De hoofd-auteur is Prof. Leonard (Lenny) Jason (Professor psychologie aan de ‘DePaul University’ en Directeur van het ‘Centre for Community Research’; kreeg zelf ook de diagnose M.E.(cvs) en is één van de weinige psychologen die geen ‘advocaat’ is voor de aan cognitieve gedrag therapie (CGT) gelinkte graduele oefen therapie (GOT).). We lieten hem al eerder aan het woord over ‘Pathologische en niet-pathologische vermoeidheid’ en de ‘Evaluatie van de CDC Empirische Definitie’. Hij is ook de bedenker van de ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)’.

De studie hier werd financieel ondersteund door het ‘National Institute of Allergy and Infectious Diseases’.

*************************

J Clin Psychol. 67:1-9, 2011 [pre print]

Data mining: comparing the empiric CFS to the Canadian ME/CFS case definition

Leonard A. Jason 1, Beth Skendrovic 1, Jacob Furst 1, Abigail Brown 1, Angela Weng 2 & Christine Bronikowski 3

1 DePaul University

2 Northwestern University

3 Vanderbilt University

Samenvatting

Dit artikel stelt twee definities voor Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) tegenover elkaar. We vergeleken de empirische CVS definitie (Reeves et al. 2005) en de Canadese M.E./CVS klinische definitie (Carruthers et al. 2003) bij een groep individuen met CVS versus mensen zonder. Er werd ‘data-mining’ [ook wel ‘knowledge discovery in databases’ (KDD)’ genoemd; het gericht zoeken naar (statistische) verbanden in grote verzamelingen gegevens met een combinatie van statistiek, databases, patroon-herkenning, computer-grafiek] met beslissing-bomen [een voorspellend model dat een voorspelling doet op basis van een reeks beslissingen, elke tak van de boom is een klassificatie-vraag] gebruikt om de beste items te vinden om patiënten met CVS te identificeren. Data-mining is een statistische techniek die werd gebruikt om te helpen bepalen welke van de vragen het meest doeltreffend waren wat betreft het accuraat klassificeren van gevallen. De empirische criteria identificeerden ongeveer 79% van de patiënten met CVS en de the Canadese criteria identificeerden 87% van de patiënten. De items geïdentificeerd via de Canadese criteria hadden meer ‘construkt-validiteit’ [de mate waarin de test meet wat hij zou moeten meten; hier betreffende de vraag of de resultaten van een onderzoek wel werkelijk een indicatie zijn voor het begrip waarover men een uitspraak wil doen; beoordeling of een schaal meet wat het veronderstelt wordt te meten of correleert met het gehypothiseerde wetenschappelijk ‘construkt’]. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

 

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), soms Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) of Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, wordt dikwijls gedefinieerd d.m.v. Fukuda et al. (1994) criteria, die stellen dat een persoon minstens zes maand chronische vermoeidheid moet ervaren, die nieuw of van gekende aanvang is, die niet substantieel wordt verlicht door rust, niet het resultaat is van een blijvende inspanning en substantiële verminderingen qua professionele, sociale en persoonlijke aktiviteiten veroorzaakt. Daarnaast moet een persoon, om te voldoen aan de definitie, 4 van 8 in de definitie omschreven symptomen ervaren die samen met de vermoeidheid voorkomen. Deze criteria zijn ‘polythetisch’ [gedefinieerd op basis van meerdere karaktristieken]’: een set symptomen, waarbij ze niet allemaal dienen aanwezig om de diagnose te stellen. Bv.: omdat de Fukuda et al. criteria slechts 4 symptomen vereisen, zijn kritieke CVS-symptomen zoals post-exertionele malaise, en geheugen- en concentratie-problemen niet vereist voor álle patiënten.

Deze definitie voor CVS (Fukuda et al. 1994) werd gekarakteriseerd via vaag verwoorde criteria waar operationele definities en richtlijnen, die professionele gezondheidzorg-verleners zouden moeten bijstaan bij hun interpretatie en toepassing van het diagnostisch instrument, ontbreken. Om meer richtlijnen en specifieke criteria voor deze definitie te bieden, heeft het CDC een empirische definitie voor CVS ontwikkeld waarbij beoordeling van symptomen, invaliditeit en vermoeidheid zijn betrokken, gebruikmakend van gestandardiseerde schalen (Reeves et al. 2005). De ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ [MFI, een meet-instrument op basis van 20 zelf-gerapporteerde items over 5 gebieden - algemene vermoeidheid, lichamelijke vermoeidheid, mentale vermoeidheid, verminderde motivatie en verminderde aktiviteit. Een hogere score geeft een hogere vermoeidheid-graad aan.] wordt gebruikt om te identificeren of deelnemers voldoen aan het vermoeidheid-criterium van de CVS empirische definitie. Er werd een ROC- [‘receiver operating characteristics’] curve [grafiek van de gevoeligheid tegen de specificiteit, ROC-analyse is een statistische methode die internationaal gebruikt wordt als toets voor de voorspellende waarde van een variabele of instrument] analyse gebruikt om de mogelijkheid van de vermoeidheid-schaal om het onderscheid te maken tussen CVS en niet-CVS te evalueren. Een ROC-curve stelt grafisch de waarschijnlijkheid van echt positieve resultaten qua diagnose voor in funktie van de waarschijnlijkheid van vals positieve resultaten van deze test. De ‘area under the ROC-curve’ (AUC, oppervlakte onder de curve) is een indicator voor het onderscheidend vermogen van de schaal. Een rechte lijn betekent dat de schaal het niet beter doet, wat betreft het klassificeren van CVS en niet-CVS, dan het geval zou door toeval […]. De AUC is een samenvattende maatstaf die in wezen het gemiddelde maakt van de diagnostische accuraatheid over het spectrum van de test-waarden. Er werd gevonden dat de MFI een slechte diagnostische accuraatheid heeft, aangezien het alle CVS-gevallen identificeerde maar niet in staat bleek de gevallen die geen CVS hebben te onderscheiden.

Het in de Reeves et al. (2005) criteria aanbevolen gebruik van geselekteerde sub-schalen van de ‘Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey’ (SF-36) om invaliditeit te meten werd ook reeds onderzocht. Men vond dat de aanbevolen cut-off van minder dan of gelijk aan 66,7 voor de ‘SF-36 Emotioneel’ sub-schaal de meerderheid van de personen met chronische vermoeidheid verklaard door psychiatrische redenen zou selekteren als voldoend aan het CVS invaliditeit-criterium. De ‘Emotie’ sub-schaal meet problemen met werk en andere dagelijkse aktiviteiten ten gevolge emotionele problemen. Verder was de AUC voor de ‘Emotie’ sub-schaal de slechtste van de 8 SF-36 sub-schalen wat betreft het onderscheiden van patiënten met CVS van controles.

Het is evident dat het gebruik van deze gestandardiseeede schalen ongeschikt is. Bij het gebruiken van de CVS empirische criteria bleken de schattingen qua aantal CVS verhoogd tot 2,54% (Reeves et al. 2007), wat 10 maal hoger is dan bij eerdere prevalentie-schattingen door de CDC (2003) en andere onderzoekers. Er werd ook gevonden [zie ‘Evaluatie van de CDC Empirische Definitie’] dat 38% van de personen met een diagnose van majeure depressie verkeerdelijk werden geklassificeerd als CVS als men de nieuwe, meer breed-gebaseerde CDC empirische definitie gebruikt.

Om de uitdaging van het identificeren van patiënten met deze slecht-begrepen ziekte verder te benadrukken, werd een derde definitie ontwikkeld voor gebruik door klinici die patiënten met M.E./CVS behandelen: de Canadese klinische definitie voor M.E./CVS (Carruthers et al. 2003). In contrast met de polythetische methode van de Fukuda et al. (1994) criteria, vereist de Canadese klinische definitie de aanwezigheid van symptomen die dikwijls worden beschouwd als kenmerkend voor deze ziekte, zoals post-exertionele malaise, neurocognitieve symptomen en niet-verfrissende slaap. Er is research die suggereert dat de Canadese criteria een meer specifieke groep patiënten met deze ziekte selekteert. Jason, Torres-Harding, Jurgens en Helgerson [Comparing the Fukuda et al. criteria and the Canadian case definition for Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (2004) 12: 37-52] vergeleken bv. personen die voldoen aan de Canadese klinische definitie, de Fukuda et al. criteria en mensen die chronische vermoeidheid ervaren verklaard door psychiatrische redenen. De Canadese criteria, in tegenstelling tot de Fukuda et al. criteria, selekteerden gevallen met minder psychiatrische co-morbiditeit, meer lichamelijke funktionele stoornissen, en meer vermoeidheid/zwakte, neuropsychiatrische en neurologische symptomen. De verschillen qua in symptomatologie en prevalentie over de verscheidene definities voor CVS suggereren dat bijkomende research nodig is om een diagnostische benadering met optimale sensitiviteit en specificiteit te bepalen.

Data-mining, ook dikwijls ‘machine-learning’ [een wetenschappelijke discipline over het ontwerpen en ontwikkelen van instruktie-lijsten die computers moeten toelaten ‘gedragingen’ te ontwikkelen op basis van empirische gegevens (bv. van sensoren of uit databases] genoemd, zou kunnen helpen de types symptomen die het meest bruikbaar zouden kunnen zijn voor een accurate diagnose van CVS te bepalen. Data-mining is in het bijzonder een techniek die wordt gebruikt om grote data-sets te exploreren en (a) menselijke beslissingen te repliceren, bijzonderlijk als het proces waarop deze beslissingen worden gemaakt niet goed wordt begrepen of (b) patronen in de data bloot te leggen die voor mensen niet evident zouden zijn omwille van de omvang en de complexiteit van de gegevens. In het geval van het stellen van de diagnose van CVS, zijn beide doeleinden wenselijk; het gebruik van ‘machine-learning’ om de diagnoses door artsen te verbeteren zou kunnen resulteren in meer uniforme diagnoses, terwijl het begrijpen van welke symptomen belangrijk zijn bij het diagnose-proces researchers zou kunnen toelaten de aandacht te focussen op de evaluatie van deze symptomen.

Deze studie onderzocht het gebruik van beslissing-bomen om de data-mining te implementeren. Beslissing-bomen proberen een klassificatie (diagnose) voor elke patient te voorspellen op basis van opéénvolgende binaire keuzes. Op elk vertakking-punt van de boom, worden alle symptomen beoordeeld wat betreft hun effekt op de entropie [maat voor wanorde van een systeem] van de diagnoses. Hier gebruiken we entropie om de zekerheid van onze diagnose aan te geven. Elke variabele en elk splitsing-punt van die variabele kan worden geëevalueerd op basis van de diagnostische resultaten van die variabele en dat splitsing-punt; variabelen en splitsing-punten die de groepen via diagnostische labels goed scheiden, hebben een hoge entropie, en deze die dat niet doen, hebben een lage entropie. Symptomen met hoge entropie worden belangrijk geacht en gebruikt om al de gevallen in twee te verdelen. Analyse van symptomen die minder entropie bijdragen, leidt tot verdere vertakking van de boom; tot dergelijke vertakkingen groepen met homogene labels opleveren. Deze studie gebruikte twee sets symptomen voor analyse. Eén was een subgroep van de grotere set symptomen die focuste op de empirische definitie van CVS, terwijl de andere een subgroep was die focuste op de Canadese definitie van M.E./CVS. In beide gevallen poogden de bomen de medische diagnose gebaseerd op de Fukuda criteria te voorspellen.

Hoewel het ultieme vermogen van de boom om diagnoses te voorspellen belangrijk is, biedt de keuze van welke symptomen belangrijk worden geacht en de waarden van de symptomen waarop de splitsing wordt bepaald nuttige inzichten: Indien de beslissing-boom bepaalt dat een symptoom belangrijk is bij de klassificatie, dan kan dit symptoom als een belangrijke bijdrager tot CVS worden beschouwd. Daarnaast wijst de sequentie van de symptomen die werden gekozen voor de splitsing op hun relatief belang voor de diagnose. De studie probeerde een serie vragen te gebruiken om mensen met CVS te differentiëren van idiopathische chronische vermoeidheid (ICF), chronische vermoeidheid verklaard door psychiatrische of medische oorzaken, en controles. De empirische CVS (Reeves et al. 2005) en Canadese M.E./CVS (Carruthers et al. 2003) definities werden vergeleken.

Methode

Deelnemers

De deelnemers voor deze studie kwamen uit een 10-jarige studie naar de natuurlijke geschiedenis van CVS bestaande uit 2 golven. Golf 1 […] 213 individuen die medisch en psychiatrisch werden geëvalueerd tussen 1995-1997. […]

Na evaluatie waren de artsen het eens over de diagnoses: 32 met CVS, 45 met idiopathische chronische vermoeidheid (ICF; 6 maand vermoeid maar met onvoldoende symptomen om te voldoen aan de CVS-definitie), 89 uitgesloten voor CVS omwille van medisch/psychiatrisch verklaarde chronische vermoeidheid (bv. onbehandeld hypothyroïdisme, hepatitis-C, schizofrenie) en 47 controles. […]

Golf 2 […] ca. 10 jaar later, […]. Uitgevoerd in twee stadia. In stadium 1 probeerden we de eerder geëvalueerde 213 volwassenen opnieuw te contacteren. Stadium 2 omvatte een gestruktureerde psychiatrische beoordeling en een volledig lichamelijk onderzoek plus gestruktureerde medische geschiedenis.

Stadium 1

De ‘CFS Screening Questionnaire’ […] alle deelnemers van Golf 2 […] socio-demografische gegevens (leeftijd, ethniciteit, socio-economische status, werk-status, burgerlijke stand, nageslacht) en vermoeidheid-karakteristieken om te kijken naar veranderingen sinds Golf 1. Deze vragenlijst kijkt ook naar items die meer specifieke aspecten van vermoeidheid en gezondheid-status meten. Ze houdt vragen in betreffende de mate waarbij elk van de 8 CVS-symptomen (Fukuda et al. 1994) worden ervaren. Verder vragen naar de mate waarop de vermoeidheid en de ziekte dagelijkse aktiviteiten beperken, en naar de frequentie en duur van de vermoeidheid. Er werd ook gepolst of ze een diagnose van een medische of psychiatrische aandoening hadden gekregen en welke behandeling ze kregen. […]

Stadium 2

De ‘Structured Clinical Interview for the DSM-IV’ (SCID) werd afgenomen om huidige psychiatrische diagnoses (gedefinieerd via de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition’ – DSM-IV) te beoordelen; in Golf 1 en 2. […] Na het getruktureerd psychiatrisch interview ondergingen de deelnemers een medisch interview en een volledig medisch onderzoek. De ‘Medical Questionnaire’, een aangepaste versie van de ‘Chronic Fatigue Questionnaire’, beoordeelt symptomen gerelateerd met CVS en chronische vermoeidheid, alsook andere medische en psychiatrische symptomen; helpt aandoeningen zoals HIV/AIDS, aktieve maligniteiten, iatrogene [veroorzaakt door medische handelingen] aandoeningen door bijwerkingen medicatie, onopgeloste gevallen van hepatitis en drug-gebruik uit te sluiten. Ze meet ook vermoeidheid-graad, vermoeidheid-gerelateerde verstoring van de sociale rol, psychosociale stressoren, job-tevredenheid, toxische blootstellingen vóór de aanvang van CVS, chemische gevoeligheden, aanwezigheid van CVS of chronische vermoeidheid bij verwanten en familiale medische geschiedenis.

De ‘Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey’ (SF-36) werd in Stadium 2 gebruikt om gradaties van invaliditeit te onderscheiden. Dit instrument omvat multi-item schalen om ‘Lichamelijk Funktioneren’, ‘Sociaal Funktioneren’, ‘Rol-Fysiek Funktioneren’, ‘Rol-Emotioneel Funktioneren’, ‘Vitaliteit’, ‘Lichamelijke Pijn’, ‘Algemene Gezondheid’ en ‘Mental Gezondheid’ te beoordelen. […]

De ‘CDC Symptom Inventory’ beoordeelt informatie over de aanwezigheid, frequentie en intensiteit van 19 met vermoeidheid gerelateerde symptomen tijdens de voorbije maand. Alle 8 van de kritieke Fukuda et al. (1994) symptomen werden opgenomen, alsook 11 andere symptomen (bv. diarree, koorts, slaap-problemen, braken). […]

De ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI) is een zelf-rapportering instrument die 5 schalen omvat: ‘Algemene Vermoeidheid’, ‘Lichamelijke Vermoeidheid’, ‘Verminderde Aktiviteit’, ‘Verminderde Motivatie’ en ‘Mentale Vermoeidheid’. […] Reeves et al. (2005) gebruikten slechts 2 van de 5 sub-schalen (‘Algemene Vermoeidheid’ en ‘Verminderde Aktiviteit’).

Het medisch onderzoek werd uitgevoerd om uitsluitende medische aandoeningen, of diffuse adenopathie, hepatosplenomegalie, synovitis, neuropathie, myopathie, cardiale of pulmonaire dysfunktie of enig andere medische aandoening vast te stellen. 18 ‘tender-points’ werden onderzocht om te testen op fibromyalgie. Laboratorium-testen omvatten een chemische screening (glucose, calcium, elektrolyten, urinezuur, lever-funktie testen en nier-funktie testen), complete bloedcel-telling met differentiatie en bloedplaatjes-telling, T4 en TSH, erythrocyten-sedimentatie-snelheid, arthritis-profiel (reumatoïde factor en anti-nucleair antilichaam), hepatitis-B oppervlakte-antigen, CPK, HIV-screening en urine-analyse. […]

Diagnostisering van CVS

Op het einde van het tweede stadium was een team artsen verantwoordelijk voor het stellen van de uiteindelijke diagnoses. Twee artsen toetsten, onafhankelijk van elkaar, elk dossier qua U.S. definitie van CVS, ICF, uitgesloten voor CVS […] of controle. […] Bij onenigheid […] bekeek een derde arts het dossier en de meerderheid besliste was. […]

[…]

De CDC empirische CVS-definitie (Reeves et al. 2005) beoordeelt vermoeidheid via de MFI. Reeves et al. definiëren ernstige vermoeidheid als een score ≥ 13 voor de MFI ‘Algemene Vermoeidheid’ sub-schaal of ≥ 10 voor de MFI ‘Verminderde Aktiviteit’ sub-schaal. […]. De ‘Symptom Inventory’ (SI) wordt gebruikt om symptomen te beoordelen. De scores voor frequentie en ernst voor elke van de 8 kritieke Fukuda et al. symptomen werden vermenigvuldigd en dan opgeteld. Om aan de Reeves et al. symptoom-criteria te voldoen, moet een persoon 4 of meer symptomen hebben en een totale score ≥ 25 op de SI.

De Canadese klinische M.E./CVS definitie (Carruthers et al. 2003) specificeert dat post-exertionele malaise moet aanwezig zijn met een verlies van lichamelijke of mentale stamina, snelle spier- of cognitieve vermoeibaarheid, waarvan men meestal pas na 24 uur of langer herstelt. Daarenboven moeten er 2 of meer neurologische/cognitieve symptomen (bv. verwarring, concentratie-stoornis, verminderd korte-termijn geheugen) aanwezig zijn. Er moet ook sprake zijn van niet-verfrissende slaap of slechte slaap-kwaliteit of verstoring van het slaap-ritme, alsook van een significante graad van gewricht- of spier-pijn. Er is een klein aantal patiënten zonder pijn of slaap-dysfunktie en een diagnose kan enkel worden gegeven wanneer deze individuen een klassieke infektueuze ziekte-aanvang hebben. Ten slotte moet er minstens één symptoom van de 2 volgende categorieën zijn: autonome tekenen (neuraal gemedieerde hypotensie, duizeligheid), neuro-endocriene manifestaties (bv. terugkerend gevoel van koortsigheid en/of koude lidmaat-uiteinden) en immune manifestaties (bv. terugkerende pijnlijke keel).

Statistische Analyses

We gebruikten beslissing-bomen om individuen met CVS en andere aandoeningen (ICF, Exclusies en Controles) te helpen onderscheiden, gebaseerd op hun antwoorden op de vragen. Voor de empirische CVS-definitie (Reeves et al. 2005, waren er 14 verschillende items of sub-schalen […] die werden gebruikt voor de klassificatie beslissing-boom, vergeleken met 43 vragen gebruikt voor de beslissing-boom voor de analyse van de M.E./CVS Klinische Canadese criteria. […] De waarde van het model werd gemeten via risico-schattingen (risico-statistieken en kruis-validatie [zie heironder]), die een schatting geven van hoeveel onbekende gevallen verkeerd geklassificeerd zijn; waarbij deze techniek kan worden veralgemeend naar nieuwe gegevens.

Resultaten

Voor de empirische CVS-criteria was de risico-statistiek 0,21 (79% van de gevallen werden correct geïdentificeerd). De kruis-validatie was 0,32 […]. Dit geeft de veralgemeenbaarheid van de klassificatie aan: men kan verachten dat 68% van de nieuwe gevallen correct zullen worden geïdentificeerd. De 6 items het meest significant voor de klassificatie waren: pijnlijke keel, lymfeklier-pijn, MFI ‘Verminderde Aktiviteit’, SF-36 ‘Sociaal Funktioneren’, gewricht-pijn en SF-36 ‘Rol-lichamelijk’.

Voor de Canadese criteria was de risico-statistiek 0,13 (87% van de gevallen werden correct geïdentificeerd) en de kruis-validatie was 0,27: 73% van de nieuwe gevallen zullen correct worden geïdentificeerd. De 6 items het meest significant voor de klassificatie waren: pijnlijke keel, lymfeklier-pijn, onvermogen zich te concentreren, aanwezigheid van multipele chemische gevoeligheden, post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap.

Bespreking

De algemene bevindingen van de studie zijn dat de Reeves et al. (2005) criteria niet zo goed in staat waren om gevallen van niet-gevallen te onderscheiden als de Canadese criteria (Carruthers et al. 2003). Zoals vermeld in de inleiding worden de Reeves et al. criteria bekritiseerd als zijnde algemener en breder dan de Fukuda et al. (1994) criteria. De resultaten van deze studie suggereren dat deze criteria in staat zijn slechts 79% van de gevallen te onderscheiden van andere, terwijl de Canadese criteria in staat bleken 87% van de gevallen te onderscheiden. De Canadese criteria lijken ook beter om te veralgemenen naar nieuwe gevallen. Daarnaast lijkt het dat bij onderzoeken van de items die bij beide analyses werden geselekteerd, de Canadese criteria kardinale en centrale kenmerken van de ziekte selekteren.

Er wordt dikwijls gedacht dat CVS post-exertionele malaise en neurocognitieve dysfunktie omvat; en beide doken inderdaad op als voorspellende factoren in de Canadese criteria, maar niet in de Reeves et al. (2005) empirische criteria. Daarnaast duiken slaap-stoornissen en pijn-symptomen, andere belangrijke symptomen van CVS, op in de Canadese criteria, maar niet in de Reeves et al. criteria. In de andere categorie van de Canadese criteria, komen twee symptomen – pijnlijke keel en multipele chemische gevoeligheden – te voorschijn op gebied van immuniteit, en dit levert bewijs dat de Canadese criteria meer sleutel symptomen van deze ziekte identificeren. In tegenstelling daarmee hadden de empirische criteria de neiging meer algemene gebieden – inclusief verminderde aktiviteit, sociaal funktioneren en rol-funktie problemen, enkele pijn-kwesties – te identifceren. Kritieke symptomen zoals post-exertionele malaise, neurocognitieve symptomen en slaap-stoornissen werden echter niet geïdentificeerd als discriminerende symptomen.

Data-mining kan een nuttig instrument zijn bij het helpen stellen van een diagnose van CVS. Er zijn veel uitdagingen bij het diagnostiseren van CVS omdat het een zeer heterogene ziekte is. Sommige symptomen die er mee geassocieerd zijn, zijn courant bij andere ziekten en, zoals we hebben geschetst, zijn er concurrerende definities die onderzoekers kunnen gebruiken. Meer werk aangaande data-mining bij M.E./CVS-research zou kunnen helpen bij het verder identificeren van kardinale symptomen, leidend tot een beter diagnostisch vermogen. Dit zou ook een objectieve, computer-gestuurde beslissing combineren met een medisch beïnvloede beslissing van een arts om te komen tot een betere en meer betrouwbare manier om M.E./CVS te diagnostiseren en te behandelen. Deze techniek werd gebruikt bij andere medische diagnoses, zoals borst-kanker. Men vond dat het gebruiken van data-mining met beslissing-bomen bij het stellen van de diagnose van kwaadaardige borst-tumoren de diagnostische nauwkeurigheid verhoogde tot 95% (87% enkel door een arts).

Er waren meerder beperkingen bij de studie. De grootte van het staal was relatief klein en er is duidelijk nood aan replicatie van deze studie bij grotere groepen. Daarnaast werden de Fukuda et al. (1994) criteria gebruikt om gevallen te selekteren en dit zou een bias kunnen hebben betekend ten voordele van empirsche definitie, aangezien deze gebaseerd is op de Fukuda et al. criteria. Dit was echter niet het geval met de Canadese criteria, die beter in staat bleken gevallen en niet-gevallen te klassificeren. Er waren meer items van de Canadese criteria dan de empirische definitie; maar als we de twee sets criteria zouden vergelijken, zouden we moeten gebruiken wat gespecificeerd is in beide criteria, en minder items selekteren voor de Canadese criteria zou geen faire test van deze criteria zijn geweest. Merk verder op dat, ondanks de ongelijkheid qua aantal kenmerken, beide definities het zelfde aantal significante items opleverden.

Tot besluit deze studie onderzocht items die twee sets criteria voor het identificeren van gevallen versus niet-gevallen konden onderscheiden. De Canadese criteria lijken een betere risico-statistiek te hebben, en dit wijst er op dat deze beter in staat was gevallen van niet-gevallen te onderscheiden dan de empirische definitie. Daarenboven leken de Canadese criteria, bij het onderzoeken van de geselekteerde items, meer items te omvatten die central zijn voor een CVS-definitie, en dit levert construkt-validiteit voor deze criteria op.

EEG Spectrale Coherentie kan CVS onderscheiden

Verscheidene studies hebben de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) (zie ‘Neurologie’) aangetoond maar toch zijn er nog geen algemeen aanvaarde diagnostische criteria. Er blijft een nood symptomen en tekenen te objectiveren. Hoewel er duidelijke verschillen zijn, kan CVS door sommigen ook soms nog moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. De hier beschreven techniek zou daar bij kunnen helpen…

In onderstaand artikel (met o.m. dr Komaroff – professor geneeskunde aan de ‘Harvard Medical School’ en gerenommeerd M.E.(cvs) expert – als co-auteur) werd nagegaan of spectrale coherentie, een via berekening afgeleide van (hersengolf)spectrum-analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kan onderscheiden van gezonde controle-individuen en of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

EEG spectrale coherentie is, eenvoudig gezegd, de mate van overeenkomst tussen verschillende hersen-golven/-frequenties (spectrum). Coherentie is een maat voor de synchroniciteit die kan worden gezien tussen 2 EEG-signalen in het frequentie-domein. Een typische visualisatie van EEG-coherentie is een netwerk. Een knoop representeert een elektrode en wordt weergegeven als een stip, een verbinding (zijde) representeert een significante coherentie en wordt weergegeven als een lijn. EEG-coherentie wordt dus gebruikt om de samenhang van de hersen-aktiviteit tussen de verschillende gebieden weer te geven. Een hoge EEG-coherentie tussen twee hersengebieden weerspiegelt de mate van ‘verbindingen’.

Er wordt aangetoond dat de fysiologie van de hersenen van CVS-patiënten anders is dan deze van gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Het patroon van koppeling van hersen-gebieden bij CVS-patiënten verschilt. Spectrale coherentie (op basis van een EEG, een voor patiënten niet belastende meting) is nuttig om CVS te onderscheiden. 10 coherentie-factoren kunnen CVS accuraat te identificeren.

 

BMC Neurology 2011, 11:82

EEG spectral coherence data distinguish Chronic Fatigue Syndrome patients from healthy controls and depressed patients – A case control study

Frank H. Duffy¹, Gloria B. McAnulty², Michelle C. McCreary³, George J. Cuchural⁴, Anthony L. Komaroff³

1 Department of Neurology, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

2 Department of Psychiatry, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

3 Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, 75 Francis St, Boston, Massachusetts 02115, USA

4 Department of Medicine, Tufts Medical Centre, 800 Washington Street, Boston, Massachusetts 02111, USA

Samenvatting

Achtergrond Studies suggereren betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar toch zijn er nog geen gevestigde diagnostische criteria. CVS kan soms moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. Het doel van deze studie was te bepalen of spectrale coherentie, een berekende afgeleide van spectrale analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kon onderscheiden van gezonde controle-individuen en of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

Methodes Dit is een studie, uitgevoerd in het elektro-encefalografisch laboratorium van een academisch medisch centrum, met 632 individuen: 390 gezonde normale controles, 70 patiënten met zorgvuldig gedefinieerde CVS, 24 met majeure depressie en and met algemene vermoeidheid. Buiten vermoeidheid, waren alle patiënten medisch gezond op basis van hun voorgeschiedenis en bevragingen. Er werden EEGs afgenomen en spectrale coherenties berekend na uitgebreide verwijdering van artefacten. Een ‘Principal Components’ Analyse [PCA; zie hieronder bij ‘Methodes’] identificeerde coherentie-factoren en overeenkomstige patronen van de meespelende factoren. Discriminant-analyse [DFA; zie hieronder bij ‘Methodes’] bepaalde of spectrale coherentie factoren CVS-patiënten op betrouwbare manier konden worden onderscheiden van gezonde controle-individuen, zonder depressie verkeerdelijk als CVS te klassificeren.

Resultaten Analyse van EEG coherentie gegevens van een groot staal (n = 632) patiënten en gezonde controles identificeerde 40 factoren die 55,6% van de totale variantie verklaarden. De factoren toonden zeer significante groep-differentiatie (p < .0004) die 89,5% van de niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 92,4% van de gezonde vrouwelijke controles identificeerde. Herhaald ‘jack-knifing’ [zie hieronder bij ‘Methodes’] toonde aan dat de voorspellingen stabiel waren. Er werd vervolgens een discriminant-model op basis van 10 factoren toegepast en dit toonde ook een zeer significante groep-discriminatie (p < .001), die 88,9% van de niet-gemediceerde mannen met CVS en 82,4% van de gezonde controles accuraat klassificeerde. Geen enkele patient met depressie werd als CVS geklassificeerd. Het model was minder accuraat (73,9%) wat betreft het identificeren van CVS-patiënten die psycho-aktieve medicatie nemen. Factoren met betrekking tot de temporale kwabben waren van primair belang.

Besluiten EEG spectrale coherentie analyse identificeerde niet-gemediceerde patiënten met CVS en gezonde controle-individuen zonder depressie-patiënten verkeerdelijk als CVS te klassificeren, wat bewijs levert voor het feit dat CVS-patiënten een brein-fysiologie vertonen die niet wordt gezien bij gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Er zijn studies van nieuwe CVS-patiënten en vergelijking-groepen vereist om de klinische bruikbaarheid van deze test te bepalen. De resultaten vallen samen met die van andere studies die neurologische abnormaliteiten bij CVS vonden en impliceren betrokkenheid van temporale kwabben bij CVS-pathophysiologie.

Achtergrond

Vermoeidheid is één van de meest courante klachten, met een 10-25% prevalentie van patiënten die zich bij artsen van de eerstelijn aanbieden. De uitgebreide differentiële diagnose van vermoeidheid omvatten een breed spectrum van ziekten inclusief – maar niet beperkt tot – endocriene aandoeningen, infekties, kanker, medicatie-bijwerkingen, slaapstoornissen, epileptische aanvallen, auto-immune ziekten, obesitas, drug-misbruik, simulatie en depressie. Gelukkig hebben de meeste van deze ziekten karakteristieke klinische beelden, dikwijls met bevestigende laboratorium-testen.

Toch blijven er significant vermoeide patiënten waar geen onderliggende diagnose met zekerheid kan worden gesteld. In het verleden werden dergelijke patiënten dikwijls weggezonden met één of andere vorm van onzekere psychiatrische aandoening – meestal depressie met symptomen van somatisatie. Binnen deze ‘niet-klassificeerbare’ maar ernstig vermoeide patiënten-populatie kwam echter een subset met normale pre-morbide persoonlijkheid naar voor waarvan het pre-morbide leven succesvol en bevredigend was. Deze patiënten werden echter plots buitengewoon vermoeid na een onbepaalde ziekte en de daaropvolgende invaliderende zwakte en vermoeidheid duurde voor meer dan zes maand (dikwijls jaren) na het verdwijnen van de oorspronkelijke ziekte. Sommige, maar niet alle, patiënten melden periodieke lymfadenopathie [afwijkingen/vergroting van de lymfeklieren] en/of lage koorts, dikwijls met een verergering van hun vermoeidheid. Toch kan er geen duidelijke etiologie worden gevonden. De term Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd voor deze groep, waar een vermoeden van organische etiologie bleef aanhouden maar niet kon worden bevestigd, gebruikt.

Aangezien courante psychiatrische aandoeningen, vooral depressie, dikwijls vermoeidheid veroorzaken en aangezien psychiatrische diagnoses moeilijk te objectiveren en betrouwbaar te bevestigen kunnen zijn, vragen velen zich nog steeds af wat de rol is van een misschien nog niet geïdentificeerde vorm van depressie als oorzaak van CVS. Er werd echter gevonden dat veel patiënten met CVS lijden aan samen voorkomende psychiatrische aandoeningen slechts nádat ze CVS kregen. Bij 30-50% van de patiënten kunnen bovendien geen co-existerende psychiatrische aandoeningen worden aangetoond. Daarnaast kon een zorgvuldig gecontroleerde proef met fluoxetine [antidepressivum] bij patiënten met CVS de vermoeidheid niet verbeteren, zelf bij die patiënten met een gelijktijdige majeure depressie.

Om deze verwarrende patiënten-populatie beter te identificeren, riep de ‘U.S. Centres for Disease Control (CDC)’ een groep experten bijéén om een set strikte diagnostische criteria voor CFS op te stellen. De daaruit resulterende criteria staan nu bekend als de CDC of Fukuda criteria. Deze criteria, beschikbaar als een evaluatie-formulier van meerdere paginas, kan door onderzoekers en klinici die CVS bestuderen, worden gebruikt om te verzekeren dat hun patiënten-populaties goed geïdentificeerd zijn en vergelijkbaar over de studies. CVS is dus geen synoniem voor langdurige, invaliderende vermoeidheid, hoewel het onderscheid moeilijk te maken kan zijn bij een eerste evaluatie. In dit artikel gebruiken we de term CVS in de betekenis van CDC-gedefinieerde CVS.

CVS – die 0,5-2,5% uitmaakt van de verwijzingen voor vermoeidheid door de eerstelijn-zorg en 10-15% van de tertiaire zorg – blijven zonder bevestigende laboratorium-testen en kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van depressie. Tussen 1 en 8 op 1000 volwassen in de V.S. voldoen aan de CDC-criteria. Het CDC schat de kost voor de economie van de V.S., door verlies aan produktiviteit alleen (kosten voor medische zorg niet inbegrepen) op 9 miljard dollar per jaar.

Er bestaat gepubliceerd bewijsmateriaal dat de fundamenten van CVS kunnen liggen bij organische ziekte, in het bijzonder binnen het centraal zenuwstelsel (CZS), hoewel niet alle studies dergelijke abnormaliteiten hebben gevonden. Studies van het CZS bij CVS omvatten psychometrische bepalingen van cognitie, magnetische resonantie beeldvorming [MRI], funktionele MRI, in vivo MR-spectroscopie, SPECT, positron emissie tomografie [PET], neuro-endocriene studies van de hypothalamus-funktie en studies van het autonoom zenuwstelsel.

Er werden ook verbanden gemeld tussen infektie en CVS […]. Al deze infektueuze agentia zijn potentieel CZS-pathogenen. Het bewijs voor neurologische betrokkenheid bij CVS en de mogelijke rol voor infektueuze agentia bij het triggeren en bestendigen CVS, werd samengevat in [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011)].

Symptomen die de mogelijkheid van subtiele encefalitis bij CVS suggereren, samen met de gedocumenteerde associatie van CVS met verscheidene neurotrope infektueuze agentia, deden ons de rol onderzoeken van elektro-encefalografische (EEG) studies bij deze ziekte. Eenvoudige visuele inspectie van een EEG heeft echter zelden waardevolle informatie bij CVS opgeleverd, buiten het toelaten van de uitsluiting van epilepsie en klassieke encefalopathie. Een studie die gebruik maakte van EEG Spectrale Analyse rapporteerde geen significante verschillen qua ‘spectral power’ [draagwijdte, bijdrage aan het totaal van elke frequentie van het spectrum] voor de EEG frequentie-banden tijdens slaap tussen individuen met CVS en hun niet-vermoeide tweeling-partners. Enkel studies die stressvolle omstandigheden – zoals herhaalde spier-inspanning [Siemionow V, Fang Y, Calabrese L, Sahgal V, Yue GH: Altered central nervous system signal during motor performance in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Neurophysiol (2004) 115: 2373-2381] en slaap-onthouding – vereisen, hebben EEG spectrale verschillen bij CVS gedocumenteerd.

Overéénkomstig daarmee ondernamen we een speurtocht naar spectrale coherentie, een meer complexe berekende afgeleide van EEG-spectrum gegevens, die de connectiviteit schat tussen hersengebieden. Onze hypothese was dat de resultaten (ten eerste) zouden dienen om een consistent patroon van hersen-verschillen bij CVS zouden bevestigen en (ten tweede) schattingen zouden opleveren wat het betreft het potentieel van een op EEG gebaseerde diagnostische test voor CVS.

Methodes

Studie-populatie

632 individuen geselekteerd uit een bestaande EEG-database van patiënten doorverwezen naar en bestudeerd aan het ‘Developmental Neurophysiology Laboratory, Children’s Hospital’ in Boston. […].

Gezonde controles

390 gezonde controle-individuen, die hadden deelgenomen aan een studie i.v.m. ouder-worden […] hadden een normale intelligentie, waren medicatie-vrij en gescreend op medische, neurologische of psychiatrische ziekten (heden of verleden). Niemand uit deze groep had EEG-bevindingen die een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces suggereerde. De gezonde controle-individuen werden onderverdeeld in twee subgroepen: vrouwen (n = 197) en mannen (n = 193).

CVS-patiënten

70 patiënten, allen doorverwezen voor klachten over invaliderende vermoeidheid, voldeden aan de CDC-criteria voor CVS (de CVS-groep). […]. EEGs werden afgenomen bij patiënten die episodes van verminderde cognitie meldden (kenmerkend voor de grote meerderheid patiënten die in deze praktijk worden gezien) […]. Geen enkele van de opgenomen CVS-patiënten vertoonde klinisch of EEG bewijs voor een epileptische aandoening. De individuen werden opgedeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 38), niet-gemediceerde mannen (n = 9), gemediceerde vrouwen (n = 18) en gemediceerde mannen (n = 5). […]

Depressie vergelijking-groep

24 anders medisch gezonde patiënten voldeden aan de DSM-IV criteria voor majeure depressie (diagnose door hun verwijzend psychiater […]). […]. Epileptie en/of encefalopathie werd uitgesloten d.m.v. EEG. Ook deze patiënten werden onderverdeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 10), niet-gemediceerde mannen (n = 7), gemediceerde vrouwen (n = 4) en gemediceerde mannen (n = 3). […]

Patiënten met Niet-gespecificeerde Vermoeidheid

148 individuen hadden de primaire klacht langdurige vermoeidheid van onbepaalde origine. Ook hier werd via EEG een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces uitgesloten. […] Medicatie- en gezondheid-status werd bepaald a.h.v. een routine-vragenlijst. […] De verwijzende artsen hadden deze individuen niet rigoureus geëvalueerd a.h.v. de CDC-criteria en dus kan niet worden vastgesteld hoeveel de diagnose of CVS hadden. Deze populatie is waarschijnlijk samengesteld uit patiënten met CVS, depressie, slaap-aandoeningen en/of ander niet-gediagnostiseerde ziekten. Zelfde opdeling: niet-gemediceerde vrouwen (n = 60), niet-gemediceerde mannen (n = 17), gemediceerde vrouwen (n = 63) en gemediceerde mannen (n = 8). Deze groep patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid werd opgenomen enkel en alleen om te verzekeren dat de populatie-variantie toereikend is bij het ontwikkelen van de coherentie-factoren.

Geïnformeerde toestemming

[…]

Metingen en data-analyses

Methodologische kwesties en oplossingen

Kritieken op neurofysiologische onderzoeken focussen typisch op 3 mogelijke, methodologische fouten-bronnen. Ten eerste: het niet kunnen stabiliseren van de toestand van het individu (bv. wakker, slaperig). Ten tweede: het niet kunnen verwijderen of anderzijds beheersen van de klassieke vormen van EEG-artefact (bv. bewegen van de ogen/spieren, knipperen van de ogen) waardoor de EEGs niet zuiver lijken bij visuele inspectie. Ten derde: […] het toepassen van statistische testen op te veel variabelen en deze die per toeval significant lijken als zijnde ondersteunend voor de experimentele hypothese incorrect rapporteren. We ontwierpen onze methodes om deze belangrijke kwesties aan te pakken.

Verzameling van EEG-gegevens: beheersing van artefacten en status

EEG-data van alle 632 individuen werden verkregen […] na zorgvuldige opname door een geregistreerd EEG-technoloog. […]. De EEG-data werden verzameld in wakkere, alerte toestand,  met de ogen gesloten, door een EEG-technoloog die onwetend was over de doelstellingen van de studie […]. De individuen werden periodiek geprikkeld en kregen korte rustpauzes van 1-2 minuten of wanneer er in het EEG slaperigheid evident was. De individuen moesten hun ogen openen, regelmatig knipperen en zich in een comfortabele positie nestelen. Het verzamelen van de data ging daarna verder met gesloten ogen. Er werden data verzameld bij 256 Hz na filteren van 1-100 Hz d.m.v. EEG-versterkers […]. Alle versterkers [het signaal van elke elektrode wordt ‘versterkt’ om te kunnen waarnemen] werden voor elke studie individueel gecalibreerd. Na elke opname werden de data gedigitaliseerd en visueel geïnspekteerd door de EEG-technoloog en de EEG-tijdstippen tijdens onderbrekingen of die met beweging-artefacten, elektrode-artefacten, knipper-‘stormen’, slaperigheid en/of uitbarstingen van spier-aktiviteit werden visueel geïdentificeerd en verwijderd. […]. De EEGs werden gemerkt zodat alle kanalen tijdens een artefact-tijdstip werden uitgesloten van verdere analyse. […]

Berekenen van Spectrale Coherentie Variabelen

Er werd ongeveer 15 minuten EEG verzameld, na verwerking […] resulterend in 7.936 unieke coherentie-variabelen. […]

Verder verminderen van artefacten

Jammer genoeg kunnen artefacten niet worden verwijderd door het weglaten van een complete EEG data-set door directe eliminatie van elektroden en/of frequenties waar een bepaald artefact zich zou voordoen. […]

Een goede benadering om resterende artefacten in coherentie-data verder te reduceren, omvat multi-variabele regressie. [een statistische analyse; de uitleg hieromtrent laten we voor de specialisten…] De overblijfselen van dit proces vormen coherentie-data die per definitie niet kunnen worden voorspeld door artefact-metingen. Door het toevoegen van de residuele gegevens van elk individu aan de oorspronkelijke neurofysiologische gemiddelde data, worden artefact-vrije coherentie-metingen gegenereerd die worden gebruikt voor alle daaropvolgende analyses.

Reductie van aan tal variabelen; creëeren van coherentie-factoren

De data van alle elektrodes en voor alle EEG-frequenties leverden een groot aantal variabelen op – 7.936. Om de statistische analyses te vergemakkelijken, voerden we een ‘Principal Components Analysis’ (PCA) uit, een objectieve techniek om het aantal variabelen op een zinvolle manier te reduceren [PCA is een wiskundige procedure om een set observaties van mogelijks gecorreleerde variabelen om te zetten naar een set waarden van niet-gecorreleerde variabelen, genaamd ‘principal components’ (belangrijkste componenten).]. [Beschrijving van hoe dit hier werd gedaan…].

Groepen individuen onderscheiden d.m.v. EEG spectrale coherentie variabelen

‘Discriminant function analysis’ van 2 groepen (DFA) [Statistische analyse gebruikt om variabelen onder te brengen in 2 of meer natuurlijk voorkomende groepen, eenvoudig gezegd: het klassificeren in categorieën van hetzelfde type. Een onderzoeker kan bv. verschillende variabelen vinden die verband houden met de achtergrond van patiënten en om te weten te komen welke variabelen het best voorspellen of patient volledig, gedeeltelijk of helemaal niet zal herstellen, wordt een DFA uitgevoerd.] levert een nieuwe variabele op, de discriminant-funktie, die de groepen maximaal scheidt en gebaseerd is op een afgewogen combinatie van de ingegeven variabelen. DFA definieert de significantie van de scheiding der groepen, vat de klassificatie van elke individu samen en levert benaderingen op naar prospectieve klassificatie van indviduen toe die niet betrokken zijn bij het genereren van discriminant regels d.m.v. de ‘Jack-knifing’ [jack-knife = plooi-mes] techniek of klassificatie van totaal nieuwe populaties. […] ‘Jack-knifing’ is een techniek die dikwijls bij DFA wordt gebruikt om het succes te schatten van prospectieve klassificatie. bij ‘Jack-knifing’ – voor twee groepen, zoals in dit artikel – wordt de discriminant-funktie gevormd op basis van alle individuen op één na. Het niet-opgenomen individu wordt daaropvolgend geklassificeerd. Dit niet-opgenomen individu wordt dan terug in de groep gebracht (vandaar “jack-knifing”), een ander individu wordt er uitgelaten, de DFA weer uitgevoerd en het nieuw niet-opgenomen individu geklassificeerd. Dit process wordt herhaald tot dat elk individu er werd uitgelaten en geklassificeerd. De maat voor klassificatie-succes is gebaseerd op het turven van de correcte klassificaties van de eruitgelaten individuen. Hier wordt dikwijls naar gerefereerd als het weglating-proces. […]

Factor-beschrijving; PCA uitkomst-factoren relateren met coherentie-variabelen

Individuele uitkomst-factoren worden individueel gevormd als lineaire combinaties van alle input-variabelen met het gewicht of lading van elke coherentie-variabele op een bepaalde factor bepaald door de PCA-berekening. Zoals algemeen het geval is bij PCA, kunnen de “betekenissen” van uitkomst-factoren worden onderscheiden door inspectie van de ladingen van de input-variabelen op elke individuele factor. Om het begrijpen van uitkomst-factoren van deze studie – waar er grote aantallen input-variabelen zijn – te vergemakkelijken, werden de factor-ladingen behandeld alsof ze primaire neurofysiologische data waren en topgrafisch voorgesteld. Het tonen van een representatief staal van de waarden met de hoogste lading vergemakkelijkte het begrijpen van de betekenis van individuele factoren.

Resultaten

Identificatie en selektie van Spectrale Coherentie Variabelen

De verdeling van de variantie [maat voor de spreiding van de waarden] onder de resulterende coherentie-factoren was gunstig: 2.014 factoren beschreven meer dan 99%, 302 beschreven 90,03%, 37 beschreven 50,32%, 7 beschreven 26,01% en 1 beschreef 8,25% van de totale variantie. De eerste 40 factoren – verantwoordelijk voor 55,64% van de totale variantie – werden voor analyse gekozen [meer dan in de literatuur aanbevolen] en resulteerden in een staal-grootte per variabele verhouding van 235:40 of 6:1 voor de initiële DFA.

Groepen onderscheiden d.m.v. Spectrale Coherentie Variabelen

De primaire discriminant analyse was gebaseerd op de 197 niet-gemediceerde vrouwelijke controles en 38 niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten. De vrouwelijke individuen werden gekozen omdat het aantal vrouwen in de meeste gevallen en epidemiologische studies van CVS, dat van de mannen overtreft. Wanneer alle 40 coherentie-factoren in de DFA werden gebruikt, was er een zeer significante (p < 0.0004) groep-differentiatie […]. De niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten werden met een nauwkeurigheid van 89,5% geïdentificeerd en de vrouwelijke controles met een vergelijkbare nauwkeurigheid van 92,4%. Leeftijd verschilde niet significant tussen deze 2 groepen. Het statistisch significant resultaat, met alle 40 factoren als variabelen opgenomen, bevestigt dat deze 2 groepen verschillen op basis van variabelen gegenereerd uit op EEG gebaseerde coherentie-gegevens.

Stapsgewijze DFA werd dan aangewend om een factor-subset te identificeren die het best het groep-verschil beschrijft. Tien factoren vormden het model, resulterend in een zeer significante discriminatie (p < .001) en een gelijkwaardig klassificatie-succes: niet-gemediceerde vrouwelijke controles 89,85%; niet-gemediceerde vrouwen met CVS 86,8%. […].

[…]. Het gemiddeld succes voor 10 ‘jack-knifing’ testen werd gerapporteerd voor de vrouwelijke controles (87,14%) en CVS-patiënten (86,2%). Elk van deze 10 herhalingen levert een unieke discriminant-variabele op voor elk lid van de test-set […]. Als aparte meting voor klassificatie-succes werd een 2-groep analyse van de variantie uitgevoerd voor de discriminant-variabele op individuen van de test-set. Elk van de 10 herhalingen bereikte significantie: 8 op of onder p < 0.0003 niveau, 1 op p < 0.006 niveau en 1 op p < 0.02 niveau.

Op basis van klassificatie-succes én variantie waren de resultaten positief voor het gebruik van spectrale coherentie gegevens bij prospectieve klassificatie.

Toepassen van de discriminant-funktie op andere groepen

De op basis van 10 factoren afgeleide discriminant-funktie voor de niet-gemediceerde vrouwelijke individuen werd dan getest op de andere patiënten-groepen. Opmerkenswaardig: 8 van de 9 (88,9%) niet-gemediceerde CVS mannen, van wie de data niet werden opgenomen bij de vorming van de discriminant, werden correct geklassificeerd.

De discriminant-funktie werd toegepast op mannelijke en vrouwelijke CVS-individuen die psycho-aktieve medicatie namen. Hoewel de resultaten aanzienlijk beter waren dan per toeval het geval zou zijn, deed de discriminant het minder goed dan het geval was bij niet-gemediceerde individuen: 14/18 (77,8%) van de gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 3/5 (60%) van de gemediceerde mannelijke CVS-patiënten werden accuraat geklassificeerd.

Van de patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid (gemediceerd of niet) kregen 46,6% de CFS-klassificatie toegewezen. Aangezien de echte diagnose van deze individuen niet gekend is, kan de nauwkeurigheid van de klassificatie niet worden afgeleid.

Ten slotte: wanneer de discriminant-funktie werd toegepast op alle 4 de subgroepen van de 24 patiënten met majeure depressie, werd geen enkele van de depressieve patiënten verkeerdelijk als CVS geklassificeerd.

Karakteristieken van verschillen qua coherentie-variabelen tussen CVS en normale individuen

Er was geen duidelijke overheersende kant (rechts of links) of EEG spectrale band betrokken bij de 10 factoren die de best discriminators waren. Er waren echter duidelijke verschillen qua hersengebieden die betrokken waren bij de 10 meest onderscheidende coherentie-factoren: temporale (9/10), centrale (8/10), frontale (5/10), occipitale (3/10) en parietale (1/10) regio.

Bespreking

De eerste doelstelling van deze studie was betekenisvolle reductie, d.m.v. ‘principal components’ analyse (PCA) te exploreren van een grote data-set van artefact-vrije EEG spectrale coherentie data van een volwassen populatie met gezonde controles en patiënten met CVS, majeure depressie en niet-gespecificeerde ernstige vermoeidheid. Coherentie wordt verondersteld de graad van funktionele connectiviteit of koppeling tussen twee verschillende hersen-gebieden bij een bepaalde frequentie te vertegenwoordigen.

De tweede doelstelling was de bruikbaarheid te onderzoeken van de PCA-gereduceerde data-set bij het differentiëren van CVS-patiënten van normale individuen zonder verkeerdelijk depressieve patiënten te klassificeren als CVS-patiënten. Veel studies hebben bewijs gevonden voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS, maar grote gecontroleerde onderzoeken naar de waarde van EEG spectrale coherentie bij patiënten met CVS werden nog niet gerapporteerd. Spectrale coherentie bleek nuttig bij aandoeningen waar een gestandaardiseerde EEG zelden diagnostisch bleek.

Eerste doelstelling: het creëren van artefact-vrije coherentie-factoren d.m.v. PCA

Door het aanwenden van de volledige populatie (n = 632) konden we met succes de initiële 7.936 coherentie-variabelen per individu verminderen tot 40 niet-gecorreleerde factoren per individu; deze beschreven 55,6% van de totale, initiële variantie. M.a.w.: PCA condenseerde meer dan de helft van de informatie (variantie) omvat in de initiële 7.936 variabelen in zowat 40 nieuwe variabelen (uitkomst-factoren). Een voordeel van deze bijna 200-voudige vermindering over de gehele populatie, is een parallelle reductie van de waarschijnlijkheid op toevalligheid […]. Een bijkomend voordeel van dergelijke data-reductie is dat het geen voorafgaande of a priori selektie van coherentie-variabelen vergt van de onderzoekers, wat leidt tot het elimineren van mogelijke vooroordelen qua selektie van variabelen. […].

Bij het aanwenden van deze op PCA gebaseerde benadering, is het belangrijk alle individuen in de initiële PCA op te nemen, zelfs individuen met aanverwante maar niet volledig gedefinieerde klinische diagnoses – in ons geval gemediceerde patiënten en over het algemeen vermoeide patiënten met onvolledige diagnoses. Variantie tussen patiënten binnen de populatie is verantwoordelijk voor factor-vorming. Bijvoorbeeld: als de factor-vorming beperkt was gebleven tot enkel gezonde normale controle-individuen, zou de graad van variantie geïntroduceerd door vermoeidheid, depressie en medicatie afwezig zijn geweest en de factoren die mogelijks belangrijk waren voor groep-separatie zouden nooit zijn tevoorschijn gekomen.

Uiteindelijk ondergingen de gegevens een initiële […] artefact-controle, uitgevoerd op de ganse populatie. Het is hoogst onwaarschijnlijk dat de finale, verwerkte coherentie-data significante oog-beweging of spier contaminatie bevatten. Vóór PCA werden de coherentie-data verwerkt zodat ze ongecorreleerd waren met zes klassieke metingen voor spier-beweging artefact. Het is onwaarschijnlijk dat onze studie-bevindingen kunstmatige groep-verschillen weerspiegelen.

De selektie van de individuen voor de primaire studie-groepen (gezonde controles, CVS, depressie) was rigoureus en werd uitgevoerd door experten in hun klinisch gebied op basis van gestandardiseerde, gepubliceerde criteria. Dit zal replicatie, inclusief staal-selektie voor toekomstige studies hier en/of elders, vergemakkelijken.

Tweede doelstelling: het differentiëren van CVS-patiënten van gezonde controles

De bevindingen van onze studie geven aan dat EEG spectrale coherentie gegevens, opgenomen wakende toestand met gesloten ogen, significant verschillen tussen gezonde vrouwelijke controles en vrouwelijke patiënten met CVS. Onze 40 coherentie-factoren, scheiden deze twee groepen individuen significant (p < 0.001). Deze fundamentele bevinding geeft aan dat CVS-patiënten patronen van funktionele hersengebied-koppeling vertonen die verschillen van deze bij normale controles. Een dergelijk verschil in CVS hersen-fysiologie kan gekende verschillen qua cognitie, geheugen, slaap en gemoed die CVS-patiënten teisteren, helpen verklaren.

We vonden ook dat een kleine subgroep van zowat 10 coherentie-factoren in staat was (via stap-gewijze discriminant analyse) dezelfde niet-gemedieerde vrouwelijke individuen (nauwkeurigheid: CVS 86,8%, controle 89,8%) accuraat te identificeren. Wanneer de via deze analyse gegenereerde regels bij niet-gemediceerde vrouwen prospectief werden toegepast op niet-gemediceerde mannen met CVS en gezonde mannelijke controles die niet betyrokken waren bij het creëeren van de discriminant-funktie, bleef de echte prospectieve klassificatie-bauwkeurigheid hoog (CVS 88,9%, controle 82,4%). Daarenboven: wanneer de klassificatie-regels warden toegepast op de totale depressieve populatie, werd geen enkele verkeerdelijk, prospectief, geklassificeerd als CVS.

‘Jack-knifed’ klassificatie-technieken, aangewend om tot schattingen te komen van het prospectief succes voor toepassing van de discriminant-regels op nieuwe sets van niet-gemediceerde vrouwelijke individuen (met CVS en normale), was succesvol. Via herhaalde weglating-processen, was de nauwkeurigheid voor controles 87,1% en voor CVS 86,2%. De discriminant zou dus effektief moeten blijken bij volledig nieuwe stalen. Die hypothese dient echter te worden getest op een grote, nieuwe set van patiënten met CVS en vergelijking-groepen (gezonden en met andere vermoeiende ziekten) om de nauwkeurigheid en bruikbaarheid van EEG spectrale coherentie als diagnostisch hulpmiddel te verzekeren.

Speculaties

De nauwkeurigheid van onze, op spectrale coherentie gebaseerde, klassificatie-funktie van minder dan 100% zou een gebrek in de CDC-criteria voor CVS kunnen weerspiegelen, en/of in de op coherentie gebaseerde discriminant zelf, en/of niet onderzochte fysiologische variabiliteit, zelfs binnen zorgvuldig volgens de CDC-criteria gedefinieerde CVS. Bijvoorbeeld: er werden meerdere etiologische agentia geïdentificeerd als mogelijke triggers voor het CVS-fenotype, elk met het potentieel voor een licht verschillende impact op het centraal zenuwstelsel (CZS) en, daardoor, op EEG spectrale coherentie. De mogelijkheid tot subgroepering van CVS op basis van coherentie en andere objectieve CZS-metingen (bv. MRI, SPECT/PET, neuropsychologie) kunnen een gebied voor verdere exploratie zijn. Subgroepering zou kunnen resulteren in een bredere set van objectieve CZS-metingen van de neurofysiologie en andere neuro-imaging technieken die eventueel de diagnostische ‘gouden standaard’ voor CVS zouden kunnen worden.

Bij toepassing op patiënten met CVS die psycho-aktieve medicatie nam op het moment van de test, was het model met 10 factoren minder accuraat (vrouwen 77,8%; mannen 60,0%). Aangezien psycho-aktieve medicatie het brein – het orgaan dat onderzocht wordt bij EEG – direct beïnvloedt, is het mogelijk dat deze medicijnen EEG-metingen kunnen veranderen zodat de nauwkeurigheid wordt aangetast. Anderzijds kunnen deze middelen een therapeutisch klinisch effekt hebben op de hersen-funktie (connectiviteit), waardoor CVS-patiënten elektrofysiologisch op normale controles gaan lijken. Ondersteuning voor deze hypothese is de observatie dat sommige patiënten werden getest terwijl ze psycho-aktieve middeln namen omdat ze weigerden er mee te stoppen, omdat ze overtuigd waren door ervaring uit het verleden dat dit hun klinische aandoening kon doen verergeren. Een ander vruchtbaar onderzoek-gebied is bepalen of EEG spectrale coherentie een bruikbare index is bij het vaststellen van enige respons bij bepaalde medicatie.

Gezien een gebrek aan gedetailleerde klinische informatie, is het niet mogelijk de nauwkeurigheid van de klassificatie binnen onze populatie met Niet-gespecifieerde Vermoeidheid te bepalen. Wanneer de 10 coherentie factor discriminant wordt toegepast op deze groep wordt 46,6% geklassificeerd als CVS. Dit is grotendeels consistent met de gepubliceerde schatting dat de prevalentie van echte CVS onder patiënten die tertiaire specialisten consulteren voor verlengde vermoeidheid zowat 35% kan bedragen.

De bevinding van betrokkenheid van de bilaterale temporale kwabben bij 9 op 10 factoren heeft een potentieel klinische betekenis. De 10 coherentie-factoren waren niet collectief in één bepaald hersen-gebied gelokaliseerd. Deze grotere betrokkenheid van de temporale kwabben is consistent met de geheugen-stoornis bij CVS [Marcel B, Komaroff AL, Fagioli LR, Kornish RJ, Albert MS: Cognitive deficits in patients with chronic fatigue syndrome. Biol Psychiatry (1996) 40: 535-541 /// Daly E, Komaroff AL, Bloomingdale K, Wilson S, Albert MS: Neuropsychological function in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and depression. Appl Neuropsychol (2001), 8: 12-22]. […].

Toekomstige plannen

Onze onmiddellijke plannen vragen om een uitbreiding van onze populatie om prospectief de huidige bevindingen te testen en verfijnen. Dit zal in de eerste plaats  inhouden: het recruteren van bijkomende patiënten met depressie en niet-CVS langdurige vermoeidheid, alsook bijkomende patiënten met CDC-gedefinieerde CVS – voornamelijk mannen. Alle patiënten zullen gelijkwaardige evaluaties ondergaan: klinische en gedrag-matige, alsook neurofysiologische. We zijn van plan een populatie van CVS-patiënten te evalueren voor en na het starten van medicatie. We hopen ook specifieke klassificatie-regels te ontwikkelen om 4 diagnostische groepen te onderscheiden: CVS, niet-CVS langdurige vermoeidheid, depressie en gezonde controles. We plannen te zoeken naar CVS – geslacht interakies. Dit alles zal substantieel gotere populaties vereisen dan die nu tot onze beschikking staan. Ten slotte zullen we, binnen de CVS-populatie, cluster-analyse aanwenden […] om te zoeken naar consistente CVS-subpopulaties.

Besluiten

Van EEG afgeleide spectrale coherentie factoren klassificeren accuraat niet-gemediceerde individuen met streng-gedefinieerde CVS en onderscheiden ze op een betrouwbare manier van gematchte gezonde controle-individuen, terwijl ze terzelfdertijd niet verkeerdelijk als depressieve patiënten die ook CVS hebben worden geklassificeerd. Deze bevinding is in overéénstemming met ander objectief bewijsmateriaal dat CVS geassocieerd is met een organische, brein-pathophysiologie [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011); in press]. De discriminant-funktie gebaseerd op de geïdentificeerde coherentie-factoren is minder succesvol bij patiënten onder psycho-aktieve medicaties, wat een palliatief effekt van de medicijnen zouden kunnen weerspiegelen. EEG coherentie metingen zouden, misschien in combinatie met andere neuro-imaging data, zouden uiteindelijk een waardevolle diagnostische test voor CVS kunnen bieden, alsook een objectief middel om potentiële CVS-therapieën te evalueren.

Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus Criteria

De nieuwe ‘Myalgic Encephalomyelitis International Consensus Criteria’, opgesteld door de internationale consensus-groep rond dr Bruce Carruthers, werden gepubliceerd in het tijdschrift ‘Journal of Internal Medicine’. Ze documenteren hiermee de broodnodige duidelijkheid naar het stellen van de diagnose van deze aandoening. De meeste patiënten vinden dat deze zgn. ‘Canadese Criteria’ de voorkeur verdienen omdat de karakteristieke symptomen en tekenen (vooral post-exertionele malaise) hierin het best naar voor komen. De WGO erkent deze ziekte en sluit specifiek mentale en gedragsmatige aandoeningen uit.

Allerlei psychiaters claimen dat deze incorrect zijn en blijven hun vage criteria (bv. Oxford) hanteren die ook patiënten met niet-specifieke vermoeidheid en met mensen met depressie selekteren. Ook nu weer reageren ze (bv. Esther Crawley en Peter D. White – in BMJ) dat ze “niet praktisch uitvoerbaar” zijn en het vaststellen van “te veel symptomen met twijfelachtige waarde” vereisen… Laat ze maar eens een paar weken doorbrengen met een persoon met deze aandoening dan zullen ze misschien begrijpen welk een impact het heeft!

Zoals dr Derek Enlander (M.E./CFS Centre, New York) zegt: “De ‘Canadian Consensus criteria’ zijn misschien niet perfekt” [er zou een vervolg-publicatie komen] “maar ze zijn volgens mij de beste criteria die er zijn voor het stellen van een klinische diagnose van Myalgische Encefalomyelitis”. “De diagnose minder moeilijk maken door differentiële diagnoses te laten vallen is niet aanvaardbaar.” Er zijn publicaties legio die de neurologische en immunologische abnormaliteiten en dus M.E. als fysiek probleem beschrijven.

*************************

Journal of Internal Medicine (Preprint July 2011)

Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus Criteria

Bruce M Carruthers MD, CM, FRCP(C) et al.

Samenvatting

Het label ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ (CVS) is vele jaren blijven bestaan omwille van gebrek aan kennis betreffende de etiologie en het ziekte-proces. Met het oog op nieuwe research en klinische ervaring die duidelijk in de richting wijst van wijdverspreide inflammatie en multi-systemische neuropathologie, is het gepaster en correcter om de term ‘Myalgische Encefalomyelitis’ (M.E.) te gebruiken, omdat het duidt op een onderliggende pathofysiologie. Het is ook consistent met de neurologische klassificatie van M.E. in de ‘International Classification of Diseases’ (ICD G93.3) van de Wereld Gezondheid Organisatie. Bijgevolg werd een Internationaal Consensus Panel bestaande uit clinici, researchers, lesgevers en een onafhankelijke pleitbezorger gevormd, met als doel het ontwikkelen van criteria gebaseerd op de nieuwe kennis. 13 landen en een brede waaier aan specialismen zijn vertegenwoordigd. Gezamenlijk hebben de leden ongeveer 400 jaar klinische en onderwijs-ervaring, honderden ‘peer-reviewed’ publicities geschreven, ongeveer 50.000 M.E.-patiënten gediagnostiseerd of behandeld, en verscheidene leden zijn co-auteur van vroegere criteria. De expertise en ervaring van de panel-leden, zowel als PubMed [database voor bio-medische literatuur] en andere medische bronnen werden gebruikt bij een reeks suggesties/ontwerpen/overzichten/revisies. De auteurs, onafhankelijk van sponsor-organisaties, bereikten 100% consensus.

De bedoeling van dit artikel is beperkt tot criteria voor M.E. en hun toepassing. De criteria weerspiegelen dus de complexe symptomatologie. Operationele opmerkingen verhogen de duidelijkheid en specificiteit door richtlijnen te verstrekken betreffende de expressie en interpretatie van symptomen. Richtlijnen voor klinische en research-toepassingen bevorderen de optimale erkenning van M.E. door eerstelijn-artsen en andere gezondheidzorg-verstrekkers, verbeteren de consistentie van diagnoses bij volwassen en pediatrische patiënten internationaal, en vergemakkelijken duidelijker identificatie van patiënten voor research-studies.

*************************

We geven hier een overzicht (te vinden op www.meassociation.org.uk; waar ook het complete artikel kan worden nagelezen) mee…

Myalgische encefalomyelitis is een verworven neurologische ziekte met complexe globale dysfunkties. Pathologische ontregeling van de zenuw-, immuun- en endocriene systemen, met verstoord cellulair energie-metabolisme en ion-transport zijn prominente kenmerken. Hoewel de tekenen en symptomen dynamisch interaktief zijn en oorzakelijk verbonden, worden de criteria gegroepeerd per pathofysiologisch gebied om een algemene focus te bieden.

Een patient moet voldoen aan de criteria voor post-exertionele neuro-immune uitputting (A), aan ten minste één symptoom van 3 categorieën neurologische stoornissen (B), aan ten minste één symptoom van 3 categorieën immune/ gastro-intestinale/ genito-urinaire stoornissen (C) en aan ten minste één symptoom van stoornissen van het energie-metabolisme/transport (D).

A. Post-Exertionele Neuro-immune Uitputting (‘Post-Exertional Neuroimmune Exhaustion’, PENE)

Verplicht: Dit hoofd-kenmerk is een pathologisch onvermogen om voldoende energie op aanvraag te produceren met prominente symptomen, voornamelijk in de neuro-immune gebieden. Karakteristieken zijn:

1. Uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, dusdanig dat dag-dagelijkse aktiviteiten of eenvoudige mentale taken, invaliderend kunnen zijn en terugval kunnen veroorzaken.

2. Verergering van post-exertionele symptomen: bv. acute griep-achtige symptomen, pijn en verslechtering van andere symptomen.

3. Post-exertionale uitputting kan onmiddellijk na aktiviteit optreden of vertraagd zijn (uren of dagen).

4. Langdurige herstel-periode, gewoonlijk tot 24 uur of langer. Een herval kan dagen, weken of langer duren.

5. Een lage drempel qua fysieke en mentale vermoeibaarheid (gebrek aan stamina/uithouding) resulteert in een substantiële vermindering van het aktiviteiten-niveau in vergelijking met voor de ziekte.

Operationele opmerkingen: Voor een diagnose van M.E. moet de ernst van de symptomen resulteren in een significante reductie van het pre-morbide aktiviteit-niveau van een patient. Mild (aktiviteit met ca. 50% verminderd), matig (meestal huis-gebonden), ernstig (meestal bed-legerig) of zeer ernstig (volledig bed-legerig en hulp-behoevend bij basis-funkties). Er kan merkbare fluctuatie optreden van de symptoom-ernst: dag per dag of uur per uur. Beoordeel aktiviteit, context en interaktieve effekten. Herstel-tijd: bv. Ongeacht de herstel-tijd die een patient nodig heeft van een 1⁄2 uur lezen, zal het veel langer vergen om te bekomen van een half uur boodschappen-doen en zelfs langer als dit de volgende dag wordt herhaald (als men daar al toe in staat zou zijn). Bij zij die rusten vóór een aktiviteit of hun aktiviteiten-niveau hebben aangepast aan hun beperkte energie kunnen de herstelperiodes korter zijn dan zij die hun aktiviteiten niet afdoende temporiseren. Impact: bv. Een uitstekend atleet zou een 50% reductie t.o.v. voor de ziekte kunnen hebben en nog aktiever zijn dan een sedentair persoon.

B. Neurologische Stoornissen

Ten minste één symptoom uit 3 van de volgende 4 systeem-categorieën:

1. Neurocognitieve stoornissen

a. Moeilijkheden bij het verwerken van informatie: vertraagd denken, verstoorde concentratie (bv. verwarring, disoriëntatie, cognitieve overbelasting, moeilijkheden bij het nemen van beslissingen, vertraagde spraak).

b. Verlies van korte-termijn geheugen (bv. moeilijkheden bij het herinneren van wat men wilde zeggen, wat men aan het zeggen was, terugvinden van woorden, informatie herinneren, slecht werk-geheugen).

2. Pijn

a. Hoofdpijnen (bv. chronische, veralgemeende hoofdpijnen dikwijls met pijn van de ogen, achter de ogen of achteraan het hoofd, die kan worden geassocieerd met spanning van de hals-spieren; migraine; spanning-hoofdpijnen).

b. Er kan significante pijn worden ervaren in spieren, spier-pees verbindingen, gewrichten, abdomen of borst. Dit is van niet-inflammatoire aard en migreert dikwijls. (bv. veralgemeende hyperalgesie, wijdverspreide pijn (soms voldoend aan fibromyalgie-criteria), myofasciale of uitstralende pijn).

3. Slaap-stoornissen

a. Verstoorde slaap-patronen (bv. slapeloosheid, langdurige slaap inclusief dutjes, bijna gans de dag slapen en bijna de ganse nacht wakker zijn, frequent wakker-worden, veel vroeger wakker worden dan voor de aanvang van de ziekte, levendige dromen/nachtmerries).

b. Niet-verfrissende slaap (bv. uitgeput ontwaken ongeacht de duur van de slaap, slaperigheid tijdens de dag).

4. Neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen

a. Neurosensorisch en waarneming (bv. onvermogen om het zicht te focussen, overgevoeligheid voor licht, geluid, trillingen, geuren, smaken en aanrakingen; verstoord diepte-zicht).

b. Motorisch (bv. spier-zwakte, trekkingen, slechte coördinatie, onvast gevoel, ataxie [evenwicht-stoornissen]).

Opmerkingen: Neurocognitieve stoornissen, gerapporteerd of geobserveerd, worden meer geprononceerd bij vermoeidheid. Overbelasting-fenomenen kunnen evident zijn wanneer twee taken gelijktijdig worden uitgevoerd. Abnormale reaktie op licht – fluctuatie of verminderde aanpassing-responsen van de pupillen met vertraagde reaktie. Slaap-stoornissen komen typisch tot uitdrukking bij langdurige slaap, soms extreem, in de acute fase en dikwijls evoluerend naar uitgesproken slaap-omkering in het chronisch stadium. Beweging-stoornissen zouden niet evident kunnen zijn bij milde of matige gevallen maar abnormale ‘tandem gang’ [manier van stappen waarbij de tenen van de achterste voet de hiel van de voorste voet raken; neurologen vragen dit soms om te kijken of er sprake is van ataxie] en een positieve Romberg-test [neurologische test: voeten naast elkaar / ogen gesloten; als men uit evenwicht raakt, kan dit op een stoornis wijzen] kunnen worden geobserveerd bij ernstige gevallen.

C. Immune, gastro-intestinale en genito-urinarire stoornissen

Ten minste één symptoom uit 3 van de volgende 5 systeem-categorieën:

1. Griep-achtige symptomen kunnen periodiek of chronisch zijn en geaktiveerd worden of verslechteren bij inspanning (bv. pijnlijke keel, sinusitis, lymfeklieren van de hals of oksel kunnen vergroten of gevoelig worden).

2. Vatbaarheid voor virale infekties met langdurige herstel-periodes.

3. Gastro-intestinaal kanaal (bv. misselijkheid, abdominale pijn, opgeblazen gevoel, prikkelbare darm syndroom).

4. Genito-urinarir (bv. urinaire aandrang of frequentie, nachtelijk urineren).

5. Overgevoeligheden voor voedsel, medicatie, geuren of chemische stoffen.

Opmerkingen: Pijnlijke keel, gevoelige lymfeklieren en griep-achtige symptomen zijn vanzelfsprekend niet specifiek voor M.E. maar de aktivatie ervan in respons op inspanning, is abnormaal. De keel kan pijnlijk, droog en rauw aanvoelen. Er kunnen donker-rode halve-maantjes worden gezien op de amandelen, wat een indicatie is voor immuun-aktivatie.

D. Stoornissen van de energie-produktie/transport

Ten minste één symptoom:

1. Cardiovasculair (bv. onvermogen een rechtopstaande positie te tolereren – orthostatische intolerantie, neuraal gemedieerde hypotensie, posturaal orthostatisch tachycardie syndroom, hartkloppingen met of zonder hartritme-stoornissen, licht gevoel in het hoofd/duizeligheid).

2. Respiratoir (bv. kortademigheid, moeizame ademhaling, vermoeidheid van de spieren van de borstkas).

3. Verlies van thermostatische stabiliteit (bv. lichaam-temperatuur lager dan normaal, uitgesproken diurnale fluctuaties; zweet-episodes, terugkerende koortsigheid met of zonder lage koorts, koude extremiteiten).

4. Intolerantie voor extreme temperaturen.

Opmerkingen: Orthostatische intolerantie kan verscheidene minuten vertraagd zijn. Patiënten met orthostatische intolerantie may spikkeling van de extremiteiten vertonen, of extreme bleekheid of Raynaud’s Fenomeen [verkleuring van de vingers, tenen en soms andere gebieden door verminderde bloed-toevoer]. In de chronische fase kunnen de maantjes van de vinger-nagels zich terugtrekken.

Pediatrische overwegingen

De symptomen kunnen trager vorderen bij kinderen dan bij teenagers of volwassenen. Naast de post-exertionele neuro-immune uitputting lijken de meest prominente symptomen neurologisch te zijn: hoofdpijnen, cognitieve en slaap-stoornissen.

1. Hoofdpijnen: ernstige of chronische hoofdpijnen zijn dikwijls slopend. Migraine kan gepaard gaan met een snelle daling van de temperatuur, beven, braken, diarree en ernstige zwakte.

2. Neurocognitieve stoornissen: moeilijkheden bij het focussen van de ogen en bij het lezen zijn courant. Kinderen kunnen dyslectisch worden, wat enkel evident kan zijn bij vermoeidheid. Trage verwerking van informatie maakt het moeilijk auditieve instructies te volgen of notas te nemen. Alle cognitieve stoornissen verslechteren bij lichamelijke of mentale inspanning. Jonge mensen zullen niet in staat zijn een volledig school-programma aan te houden.

3. Pijn kan onregelmatig lijken en snel migreren. Hyper-mobiliteit van de gewrichten is courant.

Opmerkingen: Fluctuatie en verschillende gradaties van talrijke prominente symptomen lijkt sneller en dramatischer te variëren dan bij volwassenen.

Klassificatie

* Myalgische Encefalomyelitis

* Atypische Myalgic Encefalomyelitis: voldoet aan de criteria voor post-exertionele neuro-immune uitputting maar heeft 2 of minder dan de vereist van de overblijvende kritieke symptomen. Pijn of slaap-stoornis kan afwezig zijn bij zeldzame gevallen.

Exclusies: Zoals bij alle diagnoses; exclusie van andere verklarende diagnoses wordt bereikt via de geschiedenis van de patient, lichamelijk onderzoek en laboratorium-/biomerker-testen. Het is mogelijk meer dan één ziekte te hebben maar het is belangrijk dat elke ziekte wordt geïdentificeerd en behandeld. Primaire psychiatrische aandoeningen, somatoforme aandoening en drug-misbruik zijn uitgesloten. Pediatrisch: lagere school fobie.

Co-morbide entitieiten: Fibromyalgie, Myofasciale Pijn Syndroom, Temporomandibulair Gewricht Syndroom, Prikkelbare Darm Syndroom, Interstitiële Cystitis, Raynaud’s Fenomeen, verzakte mitralis-klep, migraines, allergieën, Multipele Chemische Sensitiviteiten, Hashimoto’s thyroidïtis [auto-immune ziekte van de schildklier], Sicca Syndroom [auto-immune aandoening waarbij kerato-conjunctivitis (= gelijktijdige ontsteking van het hoornvlies en oog-bindvlies) en droge mond samen voorkomen; ook wel Sjögren’s syndroom genoemd], reaktieve depressie [exogene depressie; respons op een geestelijk of lichamelijk trauma, een logische reaktie van het lichaam op een gebeurtenis waarvoor de draagkracht te laag is]. Migraine en Prikkelbare Darm Syndroom  kunnen M.E. voorafgaan maar er later geassocieerd mee worden. Fibromyalgie overlapt.

Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS

Vervolg-onderzoek op ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’ (& ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) door het team van Prof. Julia Newton, dat werd gesponsord door de ‘ME Association, ME Research UK’, ‘John Richardson Research Group’ en de ‘Irish ME Trust, CFS/ME Northern Clinical Network’.

Sommige patiënten zullen in deze studie een bevestiging van de bevooroordeling ten gunste van Graduele Oefen Therapie (GOT) lezen en van de opinie dat mensen met CVS ‘simulanten’ zouden zijn. “Als iemand zo ziek is dat ze weinig of geen inspanning kunnen leveren dan is dat ómdat ze ziek zijn, en niet omdat er iets mis is in hun hoofd!”… Laat ons genuanceerd blijven, zoals Dr Charles Shepherd (medisch adviseur bij de ‘M.E. Association’); hij zegt het volgende over deze studie (op www.meassociation.org.uk):

“Simpel gezegd, skelet-spieren produceren zuur ten gevolge de verscheidene biochemische reakties die optreden wanneer iemand zich inspant. Eén van de componenten die deze studie bekeek, was zuur-produktie (de pH-waarde [zuurtegraad]) in spieren tijdens inspanning. Dit is een aspekt van M.E.(cvs)-research waar ik persoonlijk bij betrokken ben geweest (publicatie 1984 in ‘The Lancet’ over gelijkaardige resultaten). De research hier toont aan dat een subgroep van mensen met M.E.(cvs) meer zuur dan normaal produceert tijdens aanspanning en dat het langer duurt voor de waarden daarna terugkeren naar basale niveaus. De resultaten helpen een complexe biologische basis voor M.E.(cvs) bevestigen. Ze verklaren ook waarom aktiviteit-management programmas met heel veel zorgvuldigheid moeten worden voorgeschreven. De bevindingen zouden kunnen leiden tot behandelingen die gericht zijn op deze interessante metabole abnormaliteit in de spieren. Deze studie werd gedeeltelijk door het ‘MEA Ramsay Research Fund’ gefinancierd.”.

We willen ook nog even meegeven dat inspanning-fysiologen zoals bv. Staci Stevens (zie ‘Dubbele fietstest’ en ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’) lichte inspanning van korte duur (bv. op een stationaire fiets of wandelen met een hartslag lager dan je anaërobe drempel) aanbevelen. Dit moet niet als een genezende behandeling worden gezien, en ev. vooruitgang moet worden bekeken niet na dagen maar na maanden.

Persoonlijk zien wij in het onderstaande geen “reclame voor blindelingse GOT”…

*************************

European Journal of Clinical Investigation 2011

Loss of Capacity to Recover from Acidosis on Repeat Exercise in Chronic Fatigue Syndrome – a Case Control Study

David EJ Jones MD PhD¹, Kieren G Hollingsworth PhD^1,2, Djordje G Jakovljevic PhD^3,4,5, Gulnar Fattakhova MD^3,4, Jessie Pairman^3,4, Andrew M Blamire PhD^1,2, Michael I Trenell PhD1,4,5, Julia L Newton MD PhD^3,4

1 Institute of Cellular Medicine

2 Newcastle Magnetic Resonance Centre

3 Institute for Ageing and Health

4 the UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing and Age Related Diseases

5 Newcastle Centre for Brain Ageing and Vitality. Newcastle University, UK

Samenvatting

Achtergrond: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) patiënten beschrijven frequent moeilijkheden bij herhaalde inspanningen. Hier onderzoeken we de bio-energetishe funktie van spieren in respons op 3 inspanning-rondes.

Methodes: 18 CVS (CDC 1994) -patiënten en 12 sedentaire controles ondergingen een bepaling van de ‘maximal voluntary contraction’ [MVC; de maximale kracht die een persoon vrijwillig kan leveren] na herhaalde inspanningen d.m.v. magnetische resonantie spectroscopie [MRS] en cardio-respiratoire fitness-testen om de anaërobe drempel te bepalen.

Resultaten: De CVS-patiënten vielen wat betreft MVC in 2 afzonderlijke groepen. 8 (45%) vertoonden normale PCr [fosfocreatine (creatine-fosfaat) is een gefosforyleerde creatine-molekule die een belangrijke energie-voorraad in spieren en in de hersenen vertegenwoordigt] -depletie in respons op inspanning bij 35% van de MVC (PCr-depletie > 33%). 10 CVS-patiënten hadden lage PCr-depletie (wat abnormaal lage MVC-waarden opleverde). De CVS-groep in zijn totaliteit vertoonde een significant gereduceerde anaërobe drempel, hartslag, VO₂, piek VO₂ en piek arbeid vergeleken met controles. De spier-pH in rust was gelijkaardig voor controles en beide groepen CVS-patiënten. De CVS-groep die normale waarden qua PCr-depletie bereikte, vertoonde echter verhoogde intramusculaire acidose [‘verzuring’] vergeleken met controles na gelijkaardige arbeid na elk van de 3 inspanning-periodes, zonder klaarblijkelijke vermindering van acidose bij herhaalde inspanning zoals gezien bij de normale individuen. Deze CVS-groep vertoonde ook significante verlenging (bijna 4-voudig) van de tijd die nodig is om de pH tot basale waarden terug te brengen.

Besluit: Bij inspanningen vergelijkbaar met normale controles, vertonen CVS-patiënten diepgaande abnormaliteiten qua bio-energetische funktie en respons. Hoewel inspanning-interventies een logische behandeling lijken voor patiënten met acidose, moet elke proef individuen uitsluiten die geen inspanning leveren, aangezien ze er geen nut van zullen hebben. [Van zij die wel de inspanning leveren, zullen er echter dus zeker zijn die er géén bij baat hebben; wel integendeel.] Dit verklaart mogelijks de gemengde resultaten van inspanning-testen bij CVS.

Inleiding

[…]. Verminderde funktionele capaciteit en post-exertionele malaise zijn kenmerkende symptomen van CVS. Studies die de spierkracht, uithouding en spier-funktie onderzochten, hebben geen consistente abnormaliteit aangetoond, terwijl metabole en inspanning-capaciteit studies tegenstrijdig bleken. Bij het beschrijven van hun fysieke beperkingen, benadrukken CVS-patiënten echter moeilijkheden bij het uitoefenen en aanhouden van spier-aktiviteit. […] De mogelijkheid om degenen die voordeel zouden kunnen halen uit inspanning-therapie met als doel de fysieke capaciteit (en belangrijk: degenen die dat niet zouden kunnen) te identificeren, is beperkt.

Deze controverse, in de literatuur, aangaande abnormale spier-prestaties bij CVS, en het mogelijk voordeel van inspanning-therapie, is moeilijk op te lossen en zou verband kunnen houden met patient-selektie bij de verschillende studies, de aanwezigheid van verscheidene fenotypes binnen de diagnostische categorie van CVS [Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders (1998) 8:204-209: “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.”] of met het feit dat patiënten het meer of minder moeilijk hebben om een maximale kracht-inspanning te leveren of aan te houden omwille van de ervaren gevolgen.

Studies die gebruikmaken van nieuwe magnetische resonantie technieken hebben een karakteristieke en reproduceerbare bio-energetische abnormaliteit van de spieren geïdentificeerd bij patiënten met CVS [in onze inleiding aangehaald artikel van Newton’s team over abnormale pH-verwerking in de spieren bij CVS]; de mate daarvan is geassocieerd met de autonome dysfunktie die wordt vastgesteld bij de meerderheid van de CVS-patiënten. […]. Andere studies bevestigen dat CVS geassocieerd is met verstoorde dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit in vergelijking met controles [zie o.a. ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht’] wat te wijten is aan verminderde matige en krachtige aktiviteit, eerder dan van sedentaire aktiviteit [zie ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’]; bevindingen die in overéénstemming zijn met een bio-energetische abnormaliteit in de spieren die een significante bijdrage leveren aan de vermoeidheid bij CVS.

We hebben, gebruikmakend van een nieuw inspanning-protocol, abnormaliteiten aangetoond in de zuurtegraad-homeostase van de spieren bij de – met vermoeidheid geassocieerde – chronische ziekte genaamd primaire biliaire cirrhose (PBC) [zie: ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’]: met een techniek die toelaat maximale inspanning te bevestigen. Patiënten met CVS beschrijven dikwijls moeilijkheden om herhaalde inspanning aan te houden, net zoals bij PBC-patiënten, en het fenotype van de vermoeidheid ervaren door CVS-patiënten vertoont markante gelijkenissen met die ervaren door PBC-patiënten; wat ons tot de hypothese leidt dat gelijkaardige mechanismen in het spel zouden kunnen zijn bij de twee ziekten. Daarom was het hier de bedoeling te bekijken of, zoals bij PBC, door inspanning geïnduceerde zuur-verwerking in respons op herhaalde inspanning-rondes bij individuen die zich maximaal inspannen, gewijzigd is bij CVS, leidend tot een perceptie van vermoeidheid die niet in verhouding staat met de mate van inspanning.

Individuen en Methodes

Studie-ontwerp

[…] De deelnemers kwamen naar het inspanning-laboratorium voor bepaling van de cardiopulmonaire fitness en daaropvolgend naar de MR afdeling 4 à 6 weken later. Ze werden telefonisch gecontacteerd betreffende de symptomen 24 uur, 3 en 7 dagen na de bepalingen.

Individuen

Patiënten met CVS (n = 18) waren opéénvolgende nieuwe patiënten gerecruteerd uit onze lokale CVS/M.E. Klinische Dienst. Allen voldeden aan de CDC 1994 Fukuda klinische diagnostische criteria voor CVS. Een vergelijking-groep van voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte sedentaire (minder dan 30 min inspanning 3x/week) normale controles, gerecruteerd uit de lokale bevolking, (n = 12) onderging dezelfde bepalingen. […] De individuen onthielden zich van caffeïne of felle inspanning de morgen van de studie. […]

Bepaling van vermoeidheid-graad

[…] ‘Fatigue Impact Scale (FIS)’. […]. Scores van 0-160 waarbij de hogere scores hogere vermoeidheid aangeven. [CVS: 93 ± 22; controles: 10 ± 11]

Bepaling van Maximale Inspanning Capaciteit (‘Maximum Voluntary Contraction’)

Patient in ruglig, 5 x 5 sec maximale isometrische plantaire flexie [strekken van de voet] contracties om MVC te bepalen. De kracht-ontwikkeling werd bepaald gebruikmakend van een gecalibreerd instrument en de maximum kracht-ontwikkeling werd als MVC beschouwd. […].

Magnetische Resonantie Spectroscopie

[…] In het kort: gecontroleerd strekken van de voet in een daartoe speciaal geconstrueerd inspanning-instrument ontwikkeld voor handelingen in de MRI-scanner. 3 rondes van 180 sec aan 35% van de MVC telkens voorafgegaan door 60 sec rust en gevolgd door 390 sec herstel. Fosfor-metingen met intervallen van 10 sec, gekwantificeerd m.b.v. [aangepaste] software […]. We evalueerden in het bijzonder de tijd die nodig is opdat de pH na inspanning zou terugkeren tot +/- 0,01 eenheden van de basale waarde, en de tijd waarop de maximum proton-efflux [uitstroom] zich voordeed na inspanning. Deze tijden werden voor elk individu opgeteld voor de drie periodes om tot een totale pH herstel tijd en een totale tijd tot maximum proton-efflux te komen.

Deelnemers’ perceptie van inspanning en symptomen na inspanning

Onmiddellijk na het MRI inspanning-protocol werd de individuen gevraagd aan te geven hoe ze hun kracht-inspanning inschatten en hun ongemak te graderen op een schaal van 1 tot 5 [1 = laag & 5 = hoog]; 24 uur en 5 dagen later werden ze door een lid van het research-team opgebeld om hen nog es te vragen hun ongemak te beoordelen.

Cardiorespiratoire fitness-test

Er werd gefietst op een stationaire ergometer met een frequentie tussen 60 en 90 rpm. Men startte aan 40 W en de weerstand werd verhoogd met 10 W/min. De test werd door de deelnemers vrijwillig beëindigd of wanneer ze niet meer in staat waren een pedaal-frequentie van 60 rpm aan te houden. […] Piek cardiovasculaire fitness werd berekend in metabole equivalenten (1 MET is met het zuurstof-verbruik bij rust of ca. 3,5 ml/kg/min). De anaërobe drempel werd bepaald via de gecomputeriseerde ‘v-slope’ methode [uitzetten van de koolstofdioxide output (VCO₂) tegen de zuurstof-opname (VO₂) en vaststellen van een omslagpunt in de grafieklijn; de overeenkomstige inspanning-intensiteit wordt beschouwd als de gas-uitwisseling drempel; wanneer lactaat accumuleert en aanleiding geeft tot acidose, versnelt VCO₂ ten opzichte van VO₂]

Analyse

[…]

Resultaten

Cardiopulmonaire fitness van de CVS-patiënten vergeleken met controles

Zoals verwacht waren de CVS-patiënten als groep significant meer vermoeid dan de sedentaire controles. Uit de inspanning-testen bleek de CVS-groep als totaliteit een significant gereduceerde anaërobe drempel, hartslag bij anaërobe drempel, VO₂ Max en piek arbeid te hebben, vergeleken met controles; wat gepubliceerde observaties bevestigt.

‘Maximum voluntary contraction’ in de CVS-groep vergeleken met controles

De CVS-patiënten als groep hadden ook significant lagere ‘maximum voluntary contraction’ vergeleken met de controles, maar met een uitgesproken groter spreiding van de waarden.

Om de basis van dit effekt te onderzoeken, gingen we kijken naar de bio-energetische funktie, gebruikmakend van MRS bij inspanning aan een vast percentage van hun MVC (35%). Wanneer de MVC van de sedentaire normale controles werd bepaald en ze dan de herhaalde inspanning à 35% van die MVC uitvoerden, werd een consistent patroon van fosfocreatine (PCr) depletie gezien gedurende hun initiële inspanning-episode (40% depletie ± 13%, 95% interval: 33-47%). We gebruikten de laagste grens voor PCr-depletie in respons op inspanning à 35% van de MVC (33% dus) om een cut-off voor normale bio-energetische impact van inspanning (PCr-depletie > 33%) en voor lage bio-energetische impact van inspanning (PCr-depletie < 33%) te definiëren, voor inspanning aan 35% van de MVC voor de in onze studie-protocol gebruikte periode. In tegenstelling tot de sedentaire normale controles, vertoonden de CVS-patiënten die inspanningen uitvoerden aan 35% van hun individueel bepaalde MVC een brede range qua PCr-depletie: van bijna nul tot binnen het bereik van normale controles. Gebruikmakend van onze definities voor normale en lage PCr-depletie, vielen 8 CVS-patiënten (45% van de studie-groep) binnen het bereik van de normale groep en 10 (55%) in de lage PCr-depletie groep. De sub-normale waarden van PCr-depletie die werd gezien in de ‘lage’ groep scheen een gevolg te zijn van het feit dat de MVC significant lager was dan bij de controle-populatie of de CVS-patiënten met normale PCr-depletie (wiens MVCs identiek waren met die van de controle-populatie). Daarom is er binnen de CVS-groep een subgroep die, in de context van een formeel test-protocol, een normale ‘maximum voluntary contraction’ aan de dag legt en die daaropvolgend evenredige PCr-depletie laat zien bij inspanning aan 35% van die MVC. Er is echter ook een tweede subgroep CVS-patiënten die, bij het uitvoeren van hetzelfde test-protocol, blijk geeft van een significant verlaagde ‘maximum voluntary contraction’ en, vervolgens, proportioneel lagere PCr-depletie na inspanning. Deze bevinding suggereert dat waar een lage MVC wordt gezien bij CVS-patiënten, dit geen gevolg is van een verstoord vermogen tot inspanning (een scenario waarbij wordt verwacht dat een lage MVC aanleiding geeft tot een normale waarde qua PCr-depletie) maar van een verminderde ‘drive’ tot inspanning [Wat die verminderde drive (stimulans, prikkel, impuls) dan zou kunnen veroorzaken, wordt in het midden gelaten…]. Cruciaal is dat de perceptie van kracht-inspanning op het moment van de inspanning-test dezelfde was voor beide groepen (gemiddeld 4,9 en 5,0 voor beide groepen).

Symptomatisch effekt van herhaalde inspanning in de CVS-groepen

Om potentiële organische verklaringen voor niet bio-energetisch gedreven verlaagde MVC in de ‘lage’ patiënten na te gaan, onderzochten we pijn geassocieerd met inspanning die het vermogen/ de bereidwilligheid om ‘voluntary contraction’ te verhogen, kan hebben beperkt. Het percentage individuen in de CVS-groepen met pijn bij inspanning was, echter gelijkaardige voor de 2 groepen. Ook de duur van systemische en lokale spier-symptomen na inspanning (een vaak beschreven probleem bij CVS) was dezelfde voor beide CVS-groepen. Leeftijd en graad van de ervaren vermoeidheid waren ook gelijkaardig in de twee CVS patiënten-groepen.

Bio-energetische funktie van spieren in respons op herhaalde inspanning in de CVS-groep vergeleken met controles

Daarna gingen we de bio-energetische werking in perifere spieren na bij de CVS patiënten-groepen d.m.v herhaalde inspanning. De spier-pH in rust was gelijkaardig voor controles en de twee CVS patiënten-groepen. Als groep hadden de CVS-patiënten een significant lagere spier-pH na de initiële inspanning-periode dan de controles (6,83 ± 0,23 vs. 6,98 ± 0,04; p = 0.01). Er was echter een duidelijk grotere variatie qua pH bij de CVS-patiënten dan bij de controles. De CVS-patiënten in de groep met normale PCr-depletie vertoonden een uitgesproken stijging qua intramusculaire acidose vergeleken met de controles na een gelijkaardige hoeveelheid arbeid. Dit fenomeen werd vastgesteld na elk van de 3 inspanning-periodes, zonder ogenschijnlijke vermindering qua acidose bij herhaalde inspanning zoals gemeld bij normale individuen. De patiënten met lage PCr-depletie vertoonden, in tegenstelling daarmee, geen overmatige acidose in hun spieren; een bevinding die in overéénstemming is met hun duidelijk lagere spier-aktiviteit in de studie.

De CVS-patiënten in de normale PCr-depletie groep hadden ook een significant langere (bijna 4-voudig) tijd nodig om de pH naar basale waarden terug te brengen na inspanning, wat suggestief is voor de afwezigheid van enige vorm van compenserende respons om de effekten van de overmatige, door inspanning geïnduceerde acidose in de spieren te verlichten. Het netto-effekt is een aanhoudende en significante acidose in de spieren tijdens en na inspanning, die hoogstwaarschijnlijk een aanzienlijke impact heeft op de spier-funktie en significant bijdraagt tot de vermoeidheid. Een belangrijke factor bij de sub-optimale herstel-respons op de spier-acidose is de beschreven vertraging wat betreft het bereiken van de maximum proton-excretie in respons op acidose, een observatie die hier wordt bevestigd.

[…]

Bespreking

In deze studie hadden we tot doel een aantal verschillende experimentele modaliteiten te gebruiken om de bio-energetische funktie van perifere spieren bij CVS te onderzoeken. De bevindingen helpen enkele van de tegenstrijdigheden in de literatuur verklaren en suggereren een manier voor toekomstige benaderingen bij het bestuderen van de spier-werking en inspanning-therapie bij CVS.

We zagen dat CVS-patiënten als groep een gedaalde cardio-respiratoire reserve hebben met een lagere anaërobe drempel dan sedentaire controles. Deze bevinding is een herhaling van andere studies [zie ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’]. Eén implicatie van een verlaagde anaërobe drempel zou toegenomen berusting op het anaëroob i.p.v. het aëroob metabolisme kunnen zijn, met als voorspeld gevolg de op korte termijn toegenomen produktie van zuur in de spieren, te wijten aan over-benutting van het lactaat-dehydrogenase mechanisme [verhoogd metabolisme van pyruvaat, leidend tot over-produktie van melkzuur (lactaat)]. Deze voorspelling werd bevestigd via MR-spectroscopie die verhoogde acidose na inspanning in de CVS-groep als geheel aantoonde. Het effekt was echter niet uniform over de CVS patiënten-groep. Wanneer CVS-patiënten werd gevraagd een ‘maximal voluntary contraction’ test uit voeren, bleken ze onder te verdelen in 2 afzonderlijke groepen, hoewel ze schijnbaar dezelfde ziekte hebben. Dit was van die aard dat, wanneer ze daaropvolgend werden gevraagd de inspanning (aan een vast percentage van de MVC) te herhalen, ze een normale bio-energetische impact (op basis van de fosfocreatine-depletie vastgesteld in de controle-populatie bij inspanning aan eenzelfde percentage van de MVC) vertoonden. De groep CVS-patiënten die normale niveaus qua PCr-depletie (> 33%) bereikten, hadden vergelijkbare MVC-waarden met de normale controles maar vertoonden uitgesproken hogere spier-acidose (de overmatige spier-acidose was geheel tot deze groep beperkt). De tweede groep had lage PCr-depletie en geen overmatige acidose maar dit leek helemaal een gevolg van de duidelijk lagere MVC-waarden dan de normale PCr-depletie CVS-patiënten of de normale controles te zijn. De lage MVC in deze groep leek niet het gevolg van pijn of andere symptomen geassocieerd met inspanning en beide CVS patiënten-groepen vonden van zichzelf (door patiënten gerapporteerd onmiddellijk na MVC-bepaling) dat ze het maximum van hun kunnen probeerden te halen. Ondanks deze perceptie zijn de bevindingen compatibel met een vorm van inspanning-vermijding in een subgroep CVS-patiënten [Hier wordt een angst voor inspanning, kinesiofobie gesuggereerd; hoewel reeds werd aangetoond dat dit afwezig is bij CVS zonder co-morbide psychiatrische aandoening; zie: ‘CVS-patiënten hebben GEEN inspanningsfobie’.]. De mogelijkheid voor een herhaling van de bepaling was niet voorzien in het studie-protocol, dus is het niet duidelijk of de groepen stabiel zijn (waarbij patiënten die initieel inspanning zouden vermijden dit consistent blijven doen). Deze belangrijke kwestie zal het onderwerp uitmaken van verdere studie. Andere studies hebben de aanwezigheid bevestigd van twee spier-fenotypische groepen binnen de groep patiënten die voldoen aan de diagnostische criteria voor CVS [Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders (1998) 8: 204-209]. Een MR-studie uitgevoerd op spieren van de voor-arm, zonder herhaalde inspanning-rondes suggereerde dat abnormale lactaat-responsen op inspanning en MRS-kenmerken van buitensporige acidose consistent waren met een verstoord vermogen voor mitochondriale ATP-synthese bij CVS, hoewel weerom significante inter-patient variabiliteit werd vastgesteld.

De bevinding dat een significante subgroep patiënten – opgenomen in een studie naar spier–funktie bij inspanning – zich onvoldoende gingen inspannen in de context van die studie, ondanks dat ze van zichzelf vonden dat ze hard hadden geprobeerd, is van kritiek belang. Het fenomeen is naar onze ervaring uniek; er werd geen vergelijkbare, inspanning-vermijdende groep gezien bij de PBC-patiënten (een ziekte met een ogenschijnlijk gelijkaardig vermoeidheid-niveau en een vergelijkbaar perifeer patroon. Dit zou iets specifiek kunnen suggereren over deze bepaalde groep patiënten die de diagnose van CVS kregen. Eén mogelijke interpretatie is dat er een gedragmatige reden is voor dit “sparen van de spieren” of het aanvoelen van een negatieve consequentie van inspanning. [Heeft niet elke échte M.E.(cvs)-patient die lijdt aan post-exertionele malaise dit in enige mate?! Nogmaals: kinesiofobie is afwezig bij CVS zonder co-morbide psychiatrische aandoening!] Kinesiofobie (ook bekend als beweging-/letstel-vrees) is er voor gekend een rol te spelen bij een aantal musculoskeletale aandoeningen, chronische pijn en werd beschreven bij CVS-patiënten met wijdverspreide pijn [Nijs et al.: “Kinesiofobie lijkt geassocieerd met aktiviteit-beperkingen/ participatie-belemmeringen maar NIET met inspanning-capaciteit bij CVS.”]. Studies hebben echter aangegeven dat er een gebrek aan correlatie tussen kinesiofobie en inspanning-capaciteit, aktiviteit-beperkingen of participatie-restrictie is, hoewel deze studies beperkt bleven tot patiënten met CVS die uitgebreide spier- of gewricht-pijn ervaren. Het is mogelijk dat ‘vrees voor de gevolgen van een aktie’ zoals inspanning kan leiden tot vermijding-gedrag. Verdere studie om de lichamelijke en gedragmatige aspekten ven het fenomeen van inspanning-vermijding te onderzoeken, is gewettigd. Onze bevindingen hebben echter wel een belangrijke implicatie voor studies naar spier-funktie en inspanning-therapie bij CVS. Indien ze worden gerepliceerd en veralgemeenbaar worden bevonden, suggereren ze dat studies, indien ze worden ondernomen zonder enige vorm van bio-energetische screening bij inspanning – zoals het bereiken van een drempel-waarde voor PCr-depletie na inspanning bij een vast percentage van de objectief bepaalde MVC –individuen zullen omvatten die misschien niet het vereiste niveau fysieke aktiviteit uitvoeren […]. Onze bevindingen suggereren dat door MR bepaalde stratificatie-strategieën een potentieel belangrijk instrument zouden kunnen vormen bij toekomstige studies van inspanning en inspanning-therapie bij CVS. De afwezigheid van dergelijke stratificatie en de opname van inspanning-vermijdende patiënten bij eerdere studies en proeven zou de variabiliteit van de bevindingen en therapeutische doeltreffendheid kunnen verklaren.

Bij de CVS-individuen waar normale PCr-depletie werd vastgesteld in de context van een normale MVC, induceerde inspanning diepgaande en aangehouden acidose. Dit repliceert onze eerdere bevindingen in een tweede goep patiënten met CVS. Belangrijk is dat de minimum pH waarden die door deze groep CVS-patiënten werden bereikt, feitelijk lager waren dan deze die we eerder vaststelden bij de met vermoeidheid geassocieerde ziekte primaire biliaire cirrhose (PBC) [zie ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’, artikel van Newton’s team]. We zouden willen suggereren dat het toegenomen berusten op het anaëobe metabolisme bij zelfs relatief lage spier-contractie, aangetoond door een gedaalde intramusculaire pH, ten minste gedeeltelijk een gevolg is van de gedaalde aërobe capaciteit (verlaagde anaërobe drempel en VO₂-piek die wordt gezien bij CVS, en in dit opzicht weerspiegelt de fysiologie van de vermoeidheid bij CVS nauw die van PBC.

Er zijn aspekten van de abnormale zuur-homeostase bij CVS die verschillen met die van PBC en die significant zouden kunnen bijdragen tot de vermoeidheid-graad bij CVS. We hebben eerder gemeld dat wanneer PBC-patiënten herhaalde inspanningen uitvoeren, de graad van de acidose in de spieren vermindert met elke inspanning-episode, wat het behoud van de compenserende capaciteit voor overmatige spier-acidose bij PBC suggereert. Een mechanisme hiervoor is verhoging van proton-flux, en de snelheid van aanvang van maximum proton-excretie bij herhaalde inspanning. Dit fenomeen, dat ook een kenmerk is van mitochondriale ziekte, waar verhoogde proton-efflux na inspanning voor verminderde aërobe capaciteit helpt compenseren, was afwezig bij de CVS-patiënten. Deze bevindingen suggereren dat CVS-patiënten niet in staat zijn de verhoogde afhankelijkheid van anaërobe energie-bronnen tijdens spier-contractie te compenseren in vergelijking met andere aandoeningen met verminderde aërobe capaciteit. Het netto effekt van deze gecombineerde gevolgen kan worden gezien in termen van cumulatieve zuur-blootstelling, bepaald door de ‘gebied onder de curve’ (AUC) voor pH. Gebruikmakend van deze benadering ligt de totale zuur-blootstelling na inspanning zowat 50 keer hoger bij CVS-patiënten die zich in dezelfde mate inspannen als normale controles, zonder daling in dit patroon van een aanhoudend hoge acidose bij herhaalde inspanning. We geloven dat de lokale en systemische pathologische gevolgen van deze aanhoudende zuur-blootstelling significant bijdraagt tot de expressie van vermoeidheid bij CVS.

De redenen voor vertraagd herstel van spier-acidose bij CVS zijn onduidelijk maar er zijn een aantal mogelijkheden. Onze bevinding van een versnelde herstel-tijd lijkt, ten minste gedeeltelijk, het resultaat van een trage proton-excretie kinetiek en kan duiden op mogelijke mechanismen waardoor een verhoging van blootstelling van de spier aan zuur optreedt. Zuur wordt aktief vertransporteerd uit de spier door Na-H antiporters [membraan-proteïnen die een belangrijke rol spelen bij pH en Na⁺ (zout) -homeostase] die op hun beurt onder een autonome regulering vallen. Aandoeningen die de sympathische tonus verhogen zoals hypertensie of na sympathische denervatie, veranderen inderdaad de zuur-verwerking in de spieren. Het is mogelijk dat een verstoorde werking van zuur-transporters optreedt bij CVS en dat dit gerelateerd is met de autonome dysfunktie die vaak wordt gevonden bij mensen met CVS. Het is ook mogelijk dat een gereduceerde vasculaire afvoer (gerelateerd met autonome ontregeling) hiertoe bijdraagt. Meer werk is nodig om de the onderliggende mechanismen volledig te exploreren. Belangrijk is dat veel van de mechanismen voor zuur-excretie uit spiercellen kunnen worden ge-upreguleerd door inspanning-therapie wat suggestief is voor een mogelijk mechanisme dat voordeel haalt uit graduele inspanning therapie (hoewel onze opwerpingen aangaande stratificatie dienen te worden in acht genomen).

We denken dat deze studie een bijkomende bevestiging is betreffende het concept CVS als complexe en heterogene ziekte. We zouden willen suggereren dat het ongepast is besluiten te trekken (dikwijls negatieve) aangaande de etiologie of pathogenese van CVS op basis van onderzoeken uitgevoerd op brede doorsneden van slecht gekarakteriseerde patiënten. Om de abnormaliteiten in perifere spieren van degenen met een diagnose van CVS volledig te begrijpen, is het meer en meer van vitaal belang patiënten te karakteriseren via een brede waaier aan bepalingen, inclusief de ‘state of the art’ MR-technologieën beschreven in onze studie. We denken dat enkel met deze benadering, zoals bij de studie hier, de specifieke mechanismen die spelen bij verschillende patiënten-groepen zullen kunnen worden geïdentificeerd en dat we vooruitgang zullen boeken in de richting van wat zeker noodzakelijk is: een gestratificeerde en doelgerichte benadering voor behandeling bij CVS. Deze studie heeft een aantal beperkingen. Hoewel we positieve bevindingen presenteren, beamen we dat de aantallen bestudeerde patiënten klein zijn en dat replicatie-studies uitgevoerd in andere centra nodig zijn. Bij toekomstige studies zouden we willen gevalideerde kwantitatieve metingen voor post-exertionele malaise, pijn en kinesofobie opnemen, om zodoende beter naar de impact en invloed van deze symptomen te kunnen peilen. Deze studie heeft de relatie onderzocht tussen spier-funktie en symptomen maar het is belangrijk te bevestigen dat we andere potentiële factoren die tot post-exertionele malaise, zoals centrale feedback [Meeus M, Roussel NA, Truijen S, Nijs J. Reduced pressure pain thresholds in response to exercise in Chronic Fatigue Syndrome but not in chronic low back pain: an experimental study. Rehabil Med. (2010) 42: 884-90] of immuun-ontregeling na inspanning [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med. (2010) 268: 265-78, zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’] of abnormaliteiten qua spiervezel-types, zouden kunnen leiden, niet hebben onderzocht. Toekomstige studies moeten de verbanden met deze parameters en bio-energetische funktie van spieren overwegen.

Een grote groep CVS-patiënten levert bewust of onbewust geen inspannning wanneer ze dat wordt gevraagd en vertoont daarom geen bio-energetische abnormaliteit. Hoewel inspanning-interventie een logische behandeling lijkt voor de patiënten die acidose vertonen, moeten toekomstige proeven die indviduen uitlsuiten die niet overgaan tot inspanning, aangezien ze er geen voordeel bij zullen hebben. Dit niet doen, verklaart mogelijks de gemengde resultaten van inspanning-proeven bij CVS.

*************************

Een mede-patient vatte het als volgt samen (forums.phoenixrising.me):

“Men vond dat het nuttig was de CVS-patiënten in twee groepen op te delen: degenen die leken een ‘echte’ test te hebben gedaan en degenen die dat niet deden. Op die manier hadden zij die ‘gepaste’ inspanning leverden abnormale resultaten en de anderen niet. Helaas kwam de nadruk nogal te liggen op de groep die geen ‘echte’ inspanning-test deden: er wordt minder gesproken over de groep met de abnormale resultaten, die eigenlijk de meeste interessante is. De auteurs wijzen op de heterogeniteit. Ik denk echter dat ze het teveel simplificeerden: eenvoudigweg de patiënten opdelen in voldoende en onvoldoende inspanning-test is, denk ik, geen echte heterogeniteit […]. De auteurs gaven hier meer aandacht aan de groep met de lage PCr-depletie dan de andere groep; veel hiervan is, naar mijn mening speculatief. Ik denk ook niet dat men van de respons op een inspanning-test toe kan extrapoleren om te zeggen dat wie al dan niet een GOT-programma zal volhouden: de inspanning daar is helemaal anders dan bij labo-testen. […] Ik vind de CVS-groep met een abnormale pH-respons veel interessanter […]. Mijn mening is dat de praat over graduele inspanning therapie speculatief is […]. Hun theorie is, in principe, dat sommige mensen zo fobisch zijn m.b.t. inspanning dat ze niet aan een inspanning-programma willen deelnemen; en ze claimen dat voor degenen die zich wel inspannen en een overmatige acidose hebben, inspanning een logische behandeling is. Gezien de redenen die ik eerder gaf, denk ik dat een deel van hun redenering is dat de patiënten zuur opstapelen door inspanning in de anaërobe fase – als men ze fitter kan laten worden zodat ze niet in de anaërobe fase geraken, zullen ze zo geen last hebben van het zuur (Ik denk dat dit is waar de auteurs naar verwijzen.); ze extrapoleren (wat ik eerder aangaf) ook van andere groepen, waar inspanning overmatige acidose kan reduceren (Maar ze hebben niet aangetoond dat het werkt bij CVS, hun resultaten suggereren eerder dat het tegenovergestelde gebeurt bij CVS.).”

Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM

De research-groep rond het echtpaar Light leverde bewijs (zie eerder op deze paginas: ‘Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS’) voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Aanwijzingen i.v.m. welke genen zouden kunnen betrokken zijn gaven ze daar niet maar ze bouwen in onderstaand artikel gestaag verder op wat ze daaromtrent al vonden aangaande cytokinen (‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) en adrenerge receptoren (‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). Ze proberen op dit vlak ook verschillen te ontdekken tussen CVS en fibromyalgie…

————————-

J Intern Med. May 2011 [pre-print]

Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome

Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA, White AT, Light KC

Department of Anaesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, UT

The Brain Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT Department of Neurobiology and Anatomy, University of Utah, Salt Lake City, UT

Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Doelstellingen: Verschillen bepalen qua mRNA-expressie van genen betrokken bij de signalisering en modulering van sensorische vermoeidheid, en spier-pijn bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie Syndroom (FM) bij baseline en na matige inspanning.

Ontwerp: 48 patiënten met enkel-CVS of CVS met co-morbide FM [CDC-criteria - 96% voldeed ook aan de Canadese klinische criteria; 69% voldeed ook aan de criteria voor FM; 33 vrouwen en 15 mannen], 18 patiënten met FM [‘American College of Rheumatology’ criteria] die niet voldeden aan de criteria voor CVS en 49 gezonde controles ondergingen een matige inspanning (25 minuten à 70% van de maximum leeftijd-voorspelde hartslag). Visueel-analoge metingen van vermoeidheid en pijn werden vóór, tijdens en na inspanning afgenomen. Er werden bloed-stalen genomen vóór, en 0.5, 8, 24 en 48 uur na inspanning. Er werden onmiddellijk leukocyten geïsoleerd uit het bloed, gecodeerd voor blinde verwerking en analyses, en snel diepgevroren. Gebruikmakend van ‘real-time’, kwantitatieve PCR werd de hoeveelheid mRNA voor 13 genen (t.o.v. controle-genen) betrokken bij sensorische, adrenerge en immuun-funkties vergeleken tussen de groepen bij ‘baseline’ en na inspanning. Veranderingen qua hoeveelheid mRNA werden gecorreleerd met gedrag-metingen en funktionele klinische bepalingen.

Resultaten: Er traden geen wijzigingen qua gen-expressie op na inspanning bij de controles. Bij 71% van de CVS-patiënten verhoogde matige inspanning de transcriptie van de meeste sensorische en adrenerge receptoren en die van één cytokine-genen voor 48 uur. Deze verhogingen na inspanning correleerden met metingen van vermoeidheid en pijn. In tegenstelling daarmee, bleek voor de andere 29% van de CVS-patiënten, de transcriptie van de adrenerge a-2A receptor gedaald op alle tijdstippen na inspanning; andere genen waren niet veranderd. Een geschiedenis van orthostatische intolerantie was significant couranter bij de subgroep met afgenomen α-2A. Patiënten met enkel FM vertoonden geen veranderingen qua gen-expressie na inspanning maar hun ‘baseline’ mRNA, vóór inspanning, was voor twee sensorische ion-kanalen en één cytokine significant hoger dan controles.

Besluiten: Er kunnen ten minste twee subgroepen CVS-patiënten worden geïdentificeerd d.m.v. gen-expressie wijzigingen na inspanning. De grotere subgroep vertoonde verhogingen qua mRNA voor sensorische en adrenerge receptoren, en een cytokine. De kleinere subgroep bevatte de meeste van de CVS-patiënten met orthostatische intolerantie, vertoonde geen verhogingen na inspanning voor om ’t even welk gen en werd gedefinieerd door stijgingen qua mRNA voor α-2A. Patiënten met enkel FM kunnen worden geïdentificeerd via ‘baseline’ verhogingen van 3 genen. Stijgingen, na inspanning, voor 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria als objectieve biomerker voor CVS en zouden bruikbaar kunnen zijn bij het begeleiden van behandeling-selektie voor verschillende subgroepen.

*************************

Daar we (nog) niet kunnen beschikken over het volledige artikel, volgen hieronder enkele hoogtepunten en commentaren uit dit veelbelovend en belangrijk werk, meegegeven door Kim McCleary, voorzitster van de ‘CFIDS Association of America’ (dat overigens deze studie financierde, samen met de ‘National Institutes of Health’ en de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’). De conclusie van de auteurs is dat “stijgingen, na inspanning, van 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria voor een objectieve biomerker voor CVS en dit zou bruikbaar kunnen zijn bij het helpen selekteren van een behandeling voor verschillende subgroepen”.

Bron: Association News, Journal Highlights, Research News – research1st.com

[…] De auteurs gaven een gedetailleerde beschrijving van het medicijn-gebruik door elke groep en evalueerden hoe bepaalde medicatie, in het bijzonder antidepressiva en anti-epileptica, de gerapporteerde resultaten beïnvloedde. Alle deelnemers ondergingen bepalingen van mentale & lichamelijke vermoeidheid en pijn-ernst, gebruikmakend van gevalideerde metingen, bij ‘baseline’ en tijdens/na inspanning. De ernst van de aandoening werd bij 45 van de 48 CVS-patiënten ook beoordeeld door Dr. Bateman op een schaal van 1 tot 4 (1 = “aan huis of aan bed gebonden met minimale aktiviteit-tolerantie” – 4 = “in staat tot deeltijdse school-/werk-/andere aktiviteiten gedurende 10 tot 30 uur/week maar ‘zonder overschot’.”): 9% vielen onder graad 1 (meest ernstig), 33% onder graad 2, 45% onder graad 3 en 13% onder graad (minst ernstig).

[…] De onderzoekers dachten eerst dat de aan- of afwezigheid van FM betekenisvolle subgroep-gegevens zou opleveren maar dit bleek niet het geval. De groep met enkel FM vertoonde echter kenmerkende resultaten in vergelijking met de CVS/CVS+FM en de controles.

Er werd alle individuen gevraagd zich te onthouden van inspanning-aktiviteit (bestaande uit meer dan 5 min wandelen) gedurende 2 dagen vóór en 2 dagen na het studie-bezoek. De [inspanning-]test gebeurde ‘s morgens tussen 8:00 en 9:30. Bloed werd afgenomen op 5 tijdstippen: onmiddellijk vóór de test en 30 min, 8 uur, 24 uur en 48 uur na de inspanning. Vermoeidheid en pijn-symptomen werden vóór, halverwege en onmiddellijk na de test, en bij elke bloed-afname (op een schaal van 0 tot 100, waarbij 100 het hoogste niveau qua vermoeidheid of pijn was). Op basis van piloot-studies en andere CVS-gerelateerde inspanning-studies werd een fiets-ergometer gebruikt waarbij het gebruik van armen én benen vereist was, om 25 min van volgehouden matige inspanning te simuleren (omdat dit het meest lijkt “op de natuurlijke inspanning waarvan werd gerapporteerd dat het de CVS-symptomen verergert” […]. De meerderheid van de CVS- en FM-patiënten bleek in staat de test te vervolledigen en 70% van de maximale hartslag te bereiken. “Het zeer matig inspanning-niveau gedurende 25 min veroorzaakte bij alle CVS- en FM patiënten post-exertionele malaise die 48 uur aanhoudt, maar niet bij de controles.”

Gen-expressie Resultaten

Via ‘real-time’ kwantitatieve PCR werden veranderingen in boodschapper-RNA (mRNA) gen-expressie gemeten voor elk individu op de 5 tijdstippen. […] Kandidaat-genen werden geselekteerd op basis van voorafgaande studies die hun directe betrokkenheid bij het signaliseren van vermoeidheid door skelet-spieren aantoonden. Deze genen behoorden tot 3 categorieën: sensorische (behorend tot het sensorisch zenuw-netwerk), adrenerge (behorend tot het sympathisch zenuwstelsel en afgifte van epinefrine) en immune.

Er waren geen verschillen bij ‘baseline’ tussen de CVS/CVS+FM groep en de controles. De groep met enkel-FM vertoonde meerdere verschillen bij ‘baseline’. “Ze hadden significant hogere hoeveelheden mRNA voor de sensorische receptoren P2X4 en TRPV1, en voor het cytokine IL10.” Op basis van eerder werk van het team, bij muizen, hypothiseerden ze dat deze merkers een verhoogd signaal voor spier-metabolieten vertegenwoordigen, dat zou kunnen leiden tot wijdverspreide stijgingen qua spier-pijn en secundaire hyper-algesie in de huid over gans het lichaam. De researchers waren verrast dat deze waarden niet veranderden tijdens de inspanning bij deze groep; dit was een nieuwe bevinding.

Na inspanning vertoonden de CVS-patiënten grotere stijgingen qua mRNA dan controles voor 7 van de target-genen. Er was ook een duidelijk onderscheid voor twee groepen binnen de CVS-groep qua gen-expressie resultaten. 71% van de CVS-patiënten vertoonden stijgingen van de alfa-2A (α-2A) receptor op één of meerdere tijdstippen na inspanning, terwijl bij 29% grote verminderingen van dezelfde receptor bleken. De grotere subgroep vertoonde grote stijgingen van 8 genen maar de kleinere subgroep bleek niet verschillend voor deze genen, vergeleken met de controle-groep. De wijzigingen in de subgroepen bleven aanhouden van onmiddellijk tot 48 na de inspanning, vergeleken met de controles.

Vergeleken met controles vertoonden de ernstiger aangetaste CVS-individuen dramatischer gen-expressie wijzigingen dan degenen die minder ernstig aangetast zijn.

Karakteristieken van 2 CVS Subgroepen

α-2A Verhoging Subgroep (34/48 CVS-individuen): Deze groep vertoont grote gen-expressie stijgingen na inspanning van de volgende genen: P2X4, P2X5, TRPV1, α-2A, β-1, β-2, COMT en IL10. “Interessant is dat de genen die ontregeld bleken bij de huidige studie de meeste van de mechanismen vertegenwoordigen die door anderen gehypothiseerd worden veranderd te zijn bij CVS. Ze omvatten het immuunsystem (IL10 […]), cellulaire energie (P2X4 en TRPV1) en het cardiovasculair systeem (α-2A, β-1, β-2 en COMT).” Het team rapporteert dat geen enkele van deze genen door andere groepen werd gevonden bij meting op één tijdstip […]. “Dit is niet verrassend aangezien de hier gerapporteerde verschillen qua gen-expressie niet werden gezien bij ‘baseline’ maar enkel na blootstelling aan matige inspanning.”

α-2A Vermindering Subgroep (14/48 CVS-individuen): De meerderheid van deze groep (71%) had ook klinische orthostatische intolerantie en “suggereert dat verschillende mechanismen de invaliderende vermoeidheid veroorzaken bij deze subgroep. De grote dalingen qua α-2A weerspiegelen mogelijks een afzonderlijk type ontregeling van het sympathish zenuwstelsel.” De researchers suggereren dat een effekt van deze ontregeling de “ontoereikende doorbloeding naar de werkende spieren en de hersenen”, die door andere onderzoek-teams werd gerapporteerd bij sommige CVS-subgroepen, zou zijn. Ze stellen: “Het verband tussen α-2A afname bij CVS-patiënten & posturale orthostatische tachycardie syndroom, en de graad & type autonome stoornis moet verder worden bestudeerd.”.

De 2 CVS-subgroepen verschilden niet qua vermoeidheid-/pijn-graad vóór, tijdens of na inspanning, qua samen voorkomen met FM, ernst van de aandoening, gebruik van antidepressiva of opioïden. De verdeling van deze kenmerken was gelijkaardig voor beide groepen. De evaluatie van het medicijn-gebruik van de 2 subgroepen toonde dat een trend tot een mindere toename na inspanning wat betreft de geselekteerde genen bij die CVS-patiënten die anti-epileptica namen, vergeleken met zij die geen medicijnen namen. “Deze bevindingen suggereren dat anti-epileptica de gen-expressie stijgingen na inspanning bij sommige CVS-patiënten zouden kunnen reduceren maar ze wijzen er ook op dat het stoppen van deze medicijnen voorafgaandelijk aan het testen niet cruciaal is bij pogingen hun responsen te onderscheiden van die van gezonde individuen.” Deze bevinding heeft belangrijke implicaties naar behandeling toe.

Biomerker Potentieel

Het team meldt dat zijn analyse van de gen-expressie data het potentieel heeft 2 biomerkers op te leveren – één voor de grotere subgroep van CVS-patiënten en een andere voor FM. “Voor de (grotere CVS subgroep) zou een combinatie van PX4, α-2A, β-2 en IL10 op alle tijdstippen na matige inspanning …kunnen worden beschouwd als een zeer goed tot excellent diagnostisch instrument op basis van gepubliceerde biomerker-criteria. De betrouwbaarheid van de diagnostische waarde van gedaald α-2A bij de kleinere subgroep bleek niet accuraat te kunnen worden berekend omdat het aantal patiënten in deze subgroep te klein was. Voor FM zou het gebruiken van P2X4, TRPRV1 en IL10 minder ideaal zijn maar zou toch nog de meerderheid van FM-patiënten identificeren. Het substantieel voordeel van deze test is dat deze verschillen duidelijk waren bij ‘baseline’ en één enkele bloedafname zou dus volstaan, zonder inspanning-test”.

Andere Observaties

* Deze studie bevestigt eerdere bevindingen van de Light’s, dat “matige inspanning door CVS-patiënten leidt tot toegenomen expressie van bepaalde sensorische ion-kanalen, adrenerge en immuun-genen, wat niet voorkomt bij gezonde individuen”.

* Inspanning veroorzaakte significante verhogingen van alle vermoeidheid- en pijn-metingen op alle tijdstippen tijdens en na inspanning bij de CVS/CVS+FM groep. De FM-groep rapporteerde toegenomen pijn en lichamelijke op alle tijdstippen maar mentale vermoeidheid bleek niet toegenomen tijdens en onmiddellijk na inspanning. De controle-groep melde niet meer pijn of mentale vermoeidheid, op geen enkele tijdstip; fysieke vermoeidheid bleek enkel toegenomen in het midden van de inspanning.

* Het team was in staat sterke correlaties tussen vermoeidheid- & pijn-graad en gen-expressie voor P2X4, TRPV1, α-2A, β-2 en IL10 aan te tonen.

* De target-genen die werden gemeten in deze studie werden niet geselekteerd om te proberen de oorzaak van CVS of FM te bepalen, maar de auteurs merken op dat de gen-expressie wijzigingen zouden kunnen worden veroorzaakt door virale infekties. “…de toename qua IL10 die we observeerden bij ‘baseline’ bij FM-patiënten en bij CVS na inspanning lijkt meer op een verhoogde Th2 [immuun-] respons, die mogelijks tot grotere vatbaarheid voor virale infekties en tumoren zou kunnen leiden.”

* De Light’s (en medewerkers) hebben ook naar andere patient-groepen gekeken wat betreft enkele van diezelfde merkers. Ze hebben een ander manuscript ter publicatie ingediend dat toont dat de in deze studie gemelde gen-merkers niet op dezelfde manier verhoogd zijn bij patiënten met Multipele Sclerose. […]

* Ze hebben ook gekeken naar de mogelijke overlapping met depressie. “De observaties van deze studie betreffende de subset controles die werden getest terwijl ze antidepressiva namen, voorgeschreven voor milde klinische depressie, suggereert dat deze genen niet gestegen zijn bij medicatie-responsieve depressie; we onderzoeken patiënten met matige tot ernstige medicatie-weerspannige depressie om deze voorlopige bevinding te versterken.”

[…]

Dit werk heeft een enorm potentieel voor het verbeteren van de diagnose-stelling én de zorg voor CVS- en FM-patiënten. De geïdentificeerde CVS-subgroepen kunnen helpen bij het begeleiden van behandeling en de mogelijkheid dat anti-epileptica (zoals gabapentine of pregabaline) het invaliderend kenmerk van de post-exertionele terugval zouden kunnen dempen, is veelbelovend. Deze studie draagt ook sterk bewijsmateriaal bij aan de groeiende literatuur aangaande de zeer reëele aard van diezelfde post-exertionele terugval; wat nuttig kan zijn , niet enkel om toekomstige research de richting te wijzen maar ook voor juridische zaken zoals het documenteren van werkonbekwaamheid. Het toont het nut aan van het bekijken van biologische veranderingen die voorkomen ten gevolge het belangrijkste kenmerk, de post-exertionele terugval. Het door de Light’s gemelde preliminair werk betreffende het vergelijken van deze bevindingen met andere ziekte-toestanden, helpt het nut van deze merkers vaststellen met betrekking tot het differentiëren van CVS, niet enkel van gezonde individuen maar van andere patient-groepen die invaliderende vermoeidheid ondervinden.

Zoals bij alle research zullen deze bevindingen moeten worden gerepliceerd door een andere research-groep bij een andere groep van CVS (en FM) -patiënten. Het feit dat dit werk eerdere gelijkaardige observaties uitbreidt, biedt hoop dat deze bevindingen die test zullen doorstaan.

Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)

Dat internationale samenwerking tussen onderzoekers mogelijk is, bewijzen hier Nancy Klimas (Miami, V.S.) en Don Staines (Queensland, Australië) die hun respectievelijke gegevens omtrent Vaso-aktief Intestinaal Peptide (o.a. ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’ en elders op deze paginas) & NK-cellen (bv. ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’; ‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?’) samenleggen en proberen te linken. Dit leidt tot de aanwijzing van molekulen die mogelijks als diagnostische merker voor M.E.(cvs) kunnen dienen…

————————-

Journal of Translational Medicine Vol. 9, Suppl. 1, Page 81 (mei 2011)

Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Ekua W Brenu^1,2, Mieke L van Driel^1,2, Don R Staines^1,3, Kevin J Ashton², Sandra B Ramos², James Keane², Nancy G Klimas⁴, Sonya M Marshall-Gradisnik^1,2*

1 Population Health and Neuroimmunology Unit, Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

2 Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Public Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

4 Miami Veterans Affairs Medical Centre, Miami, FL, USA

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) wordt gekenmerkt door ernstige langdurige vermoeidheid en verminderingen qua in cognitie en andere fysiologische funkties, resulterend in ernstig verlies aan leven-kwaliteit, moeilijk klinisch management en hoge kosten aan de gezondheidszorg. Er is nog geen bewezen pathomechanisme die deze aandoening kan verklaren. Studies hebben abnormaliteiten qua immuun-funktie geïdentificeerd maar deze gegevens zijn inconsistent. We onderzochten het profiel van immuun-funktie merkers (inclusief nieuwe merkers) bij CVS/M.E.-patiënten.

Methodes De studie omvatte 95 CVS/M.E.-patiënten [25-65 jaar; CDC 1994 definitie] en 50 gezonde controles. Alle deelnemers werden beoordeeld op ‘natural killer’ (NK) en CD8+T-cel cytotoxische aktiviteiten, Th1 en Th2 cytokine-profiel van CD4+T-cellen, expressie van vasoaktief intestinaal peptide receptor 2 (VPACR2), niveaus van de NK-fenotypes (CD56^bright en CD56^dim) [voor meer uitleg zie ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?’], en regulerende T-cellen die de FoxP3 transcriptie-factor tot expressie brengen. [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; lijkt te werken als een belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs)] [bloedafname tussen 9 en 11 ’s morgens]

Resultaten Vergeleken met gezonde individuen, vertoonden CVS/M.E.-patiënten significante stijgingen qua IL-10 [anti-inflammatoir cytokine], IFN-gamma, TNF-alfa, CD4+CD25+ T-cellen [regulerende T-cellen; dragers van de CD4 (glycoproteïne op het oppervlak van o.a. T-helper cellen) en CD25 (IL-2 receptor α-keten) antigenen], FoxP3 en VPACR2-expressie. De cytotoxische aktiviteit van NK- en CD8+T-cellen, en NK-fenotypes, in het bijzonder the CD56^bright NK-cellen, waren significant verhoogd bij CVS/M.E.-patiënten. Daarnaast waren granzyme-A en granzyme-K expressie gereduceerd terwijl expressie-niveaus van perforine significant verhoogd waren bij de CVS/M.E.-populatie in vergelijking met de controle-populatie. [Granzymen zijn enzymen die cellen doden door apoptose (geprogrammeerde cel-dood) te veroorzaken; ze komen voor in de granulen van NK-cellen en cytotoxische T-cellen; de varianten zijn A, B, H, K en M. Bij het aanvallen van cellen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen komt ook het enzyme perforine vrij; dat maakt porieën in het celmembraan.] Deze data suggereren significante ontregeling van het immuunsysteem bij CVS/M.E.-patiënten.

Besluiten Onze studie vond immunologische abnormaliteiten die kunnen dienen als biomerkers bij CVS/M.E.-patiënten en ze hebben een potentieel om als diagnostisch instrument toegepast te worden.

Methodes

[…]

Resultaten

[…]

Lymfocyt Cytotoxische Aktiviteit

NK en CD8+T (n = 71) cytotoxische aktiviteit (vermogen van NK en CD8+T cellen om, respectievelijk, K562- en P815-cellen te lyseren) was significant verminderd (p < 0.05) bij de CVS/M.E.-patiënten vergeleken met de controle-individuen. Granzyme-A expressie was significant gedaald in NK- én CD8+T-cellen bij de CVS/M.E.-populatie. IFN-γ en granzyme-K waren echter enkel bij de NK-cellen van de CVS/M.E.-groep verminderd.

Gewijzigde NK-profielen bij CVS/M.E.

Bij deze studie werden NK-fenotypes geclassificeerd als CD56^brightCD16- of CD56^dimCD16+ NK-cellen. Het aantal CD56^brightCD16- NK-cellen was significant lager (p < 0.001) bij de CVS/M.E.-patiënten vergeleken met de controle-individuen. De CD56^dimCD16+ NK-cellen bleven echter onveranderd bij alle groepen.

Profiel van CD4+T-cellen Cytokinen en VPACR2 bij CVS/M.E.

Na 72 uur cultuur waren de Th1 en Th2 cytokine-secreties aanzienlijk verschillend tussen de groepen; Th17 cytokine IL-17A bleeft echter ongewijzigd. De IL-10, IFN-γ en TNF-α produktie was echter significant verhoogd bij de CVS/M.E.-groep vergeleken met de controle-groep. De cytokinen IL-2 en IL-6 waren gestegen bij de CVS/M.E.-populatie maar waren niet statistisch verschillend tussen de groepen. IL-17A was ook niet significant verschillend. FoxP3 secretie door Tregs was significant hoger bij de CVS/M.E.-groep vergeleken met gezonde deelnemers. Het aantal Treg-cellen was ook verhoogd in de CVS/M.E.-populatie (0,77 ± 0,10 vs. 0,24 ± 0,02). Expressie van VPACR2 op lymfocyten was significant hoger bij de CVS/M.E.-patiënten.

Achtergrond

[…]

Studies hebben een link gesuggereerd tussen infekties, neurologische & neuro-immune dysfunkties en een klinisch beeld van CVS/M.E. Het immuunsysteem werd op allerlei manieren onderzocht bij patiënten met CVS/M.E. maar de resultaten daarvan zijn inconsistent, met verschillen qua aantallen lymfocyt-cellen en cytokine-verdeling. Niettemin kunnen bevindingen aangaande immunoglobulinen, complement-merkers en aktivatie-molekulen een onderliggende aantasting van de immuun-funktie aantonen. Verminderde funktie van lymfocyten, in het bijzonder ‘Natural Killer’ (NK) cel cytotoxische aktiviteit lijkt een consistent gegeven bij CVS/M.E.-patiënten vergeleken met gezonde controles [zie o.a.: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’, ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 - biomerkers voor CVS?’]. De funktionele capaciteit van andere immuun-cellen, zoals T-cellen, en de bijdrage van andere molekulen tot het pathofysiologische mechanisme van CVS/M.E., moet nog worden bepaald. In het bijzonder de rol van subsets CD4+T- en de CD8+T-cel populaties [helper & cytotoxische T-cellen] werd nog niet volledig bestudeerd. Belangrijk is dat gegevens betreffende cytokine-verdeling bij CVS/M.E.-patiënten wijzen in de richting van een toename qua pro-inflammatoire cytokinen, suggestief voor de aanwezigheid van een onderliggende virale invloed bij deze patiënten [Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, Fletcher MA: A formal analysis of cytokine-networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2010) 7 :1209-17 (geeft het belang aan van de cytokinen IL-2, IFN-γ en TNF-α bij CVS)] en dit kan nadelig zijn voor de immune inflammatoire processen.

Het is algemeen bekend dat neuropeptiden de immuniteit reguleren. Relevant hierbij zijn vaso-aktieve neuropeptiden (VN), specifiek: vaso-aktief intestinaal peptide (VIP) en hypofyse adenylaat-cyclase aktiverend polypeptide (PACAP). Zij reguleren en onderdrukken pro-inflammatoire immuun-processen […] [Gomariz RP, Juarranz Y, Abad C, Arranz A, Leceta J, Martinez C. VIP-PACAP system in immunity: new insights for multi-target therapy. Ann N Y Acad Sci (2006) 1070:51-74]. Hun rol bij CVS/M.E. blijft onbekend hoewel er suggesties zijn dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij CD4+T-cel gerelateerde aktiviteiten zoals cytokine-secretie en FoxP3-expressie [Staines DR: Is Chronic Fatigue Syndrome an auto-immune disorder of endogenous neuropeptides, exogenous infection and molecular mimicry? Med Hypotheses (2004) 62: 646-652].

Aantallen immuun-cellen zijn niet noodzakelijk een aanwijzing voor ziekte-toestanden: er werd reeds gesteld dat ze inconsistent bleken bij CVS/M.E. De funktionele capaciteit van deze cellen tijdens ziekte-progressie kan echter leiden tot een beter begrip van het mechanisme dat geassocieerd is met onverklaarde aandoeningen zoals CVS/M.E. Anderzijds zou dit kunnen helpen bij het identificeren van specifieke immune parameters die kunnen worden gebruikt als diagnostische merkers. Deze studie hier exploreert zodoende immunologische abnormaliteiten die zouden kunnen dienen als biomerkers voor de diagnose van CVS/M.E. Daarenboven is dit de eerste studie die de rol van VN, VIP & PACAP en FoxP3 onderzoekt.

Bespreking

Dit is de eerste studie die significant hogere waarden van VPACR2-receptoren, CD4+CD25+Tregs en FoxP3+Treg expressie bij CVS/M.E.-patiënten aantoont in vergelijking met gezonde controles. Daarenboven hadden CVS/M.E.-patiënten significant hogere waarden van het anti-inflammatoir cytokine IL-10 en pro-inflammatoire cytokinen IFN-gamma en TNF-alfa. Dit profiel weerspiegelt een significante en belangrijke immunologische ontregeling die de klinische symptomen , bv. het voortdurend ziekte-gevoel dat CVS/M.E.-patiënten ervaren, zou kunnen verklaren.

Dit is de eerste studie die een grondig onderzoek levert van het CD4+T-cel profiel bij CVS/M.E.-patiënten, via de beoordeling van cytokine-secretie en niveaus van regulerende proteïnen; in het bijzonder VPACR2-receptoren en FoxP3-expressie. Cytokinen zijn oplosbare proteïnen met anti-inflammatoire of pro-inflammatoire effekten. Er werden dubbelzinnige cytokine-expressie patronen bij CVS/M.E.-patiënten gerapporteerd zonder definitieve identificatie aangaande welke cytokinen specifiek gelinkt zouden kunnen zijn met CVS/M.E. Mogelijke verklaringen voor de inconsistenties qua cytokine-verdelingen bij eerdere studies zijn de heterogene aard van de aandoening en verschillen qua gebruikte analytische methodes. Er werden echter nieuwere en meer gevoelige bepalingen ontwikkeld sinds de tegenstrijdige resultaten werden gerapporteerd. Er werd gesuggereerd dat het onderliggend mechanisme van CVS/M.E.een verschuiving qua cytokine-produktie, leidend tot een overheersend Th1 of Th2 cytokine-profiel, zou kunnen omvatten [zie bv. ‘Cytokinen bij CVS ‘s nachts’]. Bij het adaptieve immuunsysteem zijn CD4+T-cel subsets, Th1, Th2, Th17 en regulerende T-cellen (Tregs) de belangrijkste regulatoren van de cytokine-secretie en de inflammatoire immuun-respons. Er werd hier een bimodale Th1/Th2-respons geobserveerd. Een overheersende Th1 en Th17 immuun-respons werd gelinkt aan de ontwikkeling of aanwezigheid van een auto-immune ziekte, terwijl verhogingen qua Th2-cytokinen de aanwezigheid suggereren van andere systemische aandoeningen. Th1-cellen secreteren de cytokinen IFN-gamma en IL-2, terwijl Th2-cellen de cytokinen IL-4 en IL-10 secreteren, en Th17 secreteren pro-inflammatoir IL-17a, IL-17f en IL-22. Gegevens betreffende cytokine-netwerken bij CVS/M.E. tonen een overheersend Th2/anti-inflammatoir profiel met een verzwakt Th1-profiel [zie Broderick et al. hierboven].

Deze studie ondersteunt de aanwezigheid van een mogelijk onevenwicht in Th1/Th2 respons bij CVS/M.E. gekenmerkt door een significante stijging van IL-10 samen met significante verhogingen van IFN-gamma en TNF-alfa. Dergelijke stijgingen van IL-10 zijn suggestief voor een aanhoudende chronische infektueuze toestand en zou geassocieerd kunnen zijn met een demping van de NK- en CD8+T-cel immuun-respons. Anderen hebben getoond dat IL-10RA [alfa subunit van de interleukin 10 receptor] differentieel tot expressie komt bij CVS/M.E.-patiënten, wat een mogelijks gecompromitteerde funktie van IL-10 of zijn receptor aangeeft [Kaushik N, Fear D, Richards SC, McDermott CR, Nuwaysir EF, Kellam P, Harrison TJ, Wilkinson RJ, Tyrrell DA, Holgate ST, Kerr JR. Gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2005) 58: 826-832 /// Kerr JR: Gene profiling of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Curr Rheumatol Rep (2008) 10 :482-491]. Niettemin wijzen verhoogde waarden qua IL-10, IFN-gamma en TNF-alfa op de aanwezigheid van een schimmel-, bakteriële of virale infektie. […]. Dergelijke veranderingen [stijgingen van IL-10, IFN-gamma en TNF-alfa] zouden ook een toename van de virale lading en het voorkomen van griep-achtige symptomen kunnen suggereren. Een verhoging van IL-10 zou ook kunnen bijdragen tot verminderde cytotoxische aktiviteit die wordt geobserveerd bij de NK- en CD8+T-cellen. De toename qua pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-alfa, zou ook de aanwezigheid kunnen weerspiegelen van een ontstoken darm of prikkelbare darm syndroom bij sommige CVS/M.E.-patiënten. Inflammatie in de darm kan het centraal zenuwstelsel wijzigen [Lakhan SE, Kirchgessner A: Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010), 7: 79] en verscheidene fysiologische mechanismen, inclusief neuropeptiden, beïnvloeden.

De wijzigingen in de Th1- én Th2-responsen zou veranderingen qua funktie van de VN-receptor VPACR2, die een belangrijke promoter en stimulator is van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10, kunnen suggereren.

Het is belangrijk op te merken dat VN, VIP en PACAP nooit eerder werden beoordeeld bij CVS/M.E. Deze belangrijke neuropeptiden verhogen IL-10 gen-expressie […], daarom zouden wijzigingen qua VN – zoals stijgingen van VPACR2 – een toename van IL-10 kunnen suggereren. Verdere suggereeert een verhoging qua TNF-alfa en IFN-gamma een onvermogen van de verhoogde VPACR2 om TNF-alfa en IFN-gamma secretie te onderdrukken, aangezien deze neuropeptiden pro-inflammatoire cytokinen bleken te onderdrukken terwijl ze secretie van anti-inflammatoire cytokinen begunstigen. Daarenboven suggereren verhogingen van VPACR2 mogelijks veranderingen qua cAMP geassocieerd met de inflammatoire immuun-respons bij CVS/M.E. Hoewel we bij onze studie de waarden van cAMP bij CVS/M.E.-patiënten niet bepaalden, staat VIP-binding op zijn receptor, in dit geval VPACR2, bekend de aanwezigheid van FoxP3+ te stimuleren die helpt bij het reguleren van de T-cel respons. Het is daarom consistent dat gestegen VPACR2-waarden zich zullen vertalen naar verhoogde FoxP3-expressie. FoxP3+ Tregs secreteren ook IL-10 die de expressie van FoxP3 in Tregs in stand houdt [Gonzalez-Rey E, Delgado M: Vaso-active intestinal peptide and regulatory T-cell induction: a new mechanism and therapeutic potential for immune homeostasis. Trends Mol Med (2007) 13: 241-251]. De gestegen expressie van IL-10 en de relatief hogere expressie van FoxP3, samen met significante verhogingen qua CD4+CD25+Tregs onderdrukkende aktiviteit, suggereert een behoefte het hoofd te bieden aan een significante pro-inflammatoire respons bij deze patiënten. Hoewel niveaus van virale antigenen niet werd gemeten bij deze studie, zouden deze observaties een geloofwaardige aanwezigheid van virale antigenen, adjuvanten of auto-antilichamen in de perifere circulatie bij CVS/M.E.-patiënten kunnen suggereren [Nancy AL, Shoenfeld Y: Chronic Fatigue Syndrome with auto-antibodies - the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev (2008) 8: 52-55 /// Buskila D, Atzeni F, Sarzi-Puttini P: Etiology of fibromyalgia: the possible role of infection and vaccination. Autoimmun Rev (2008) 8: 41-43].

NK cytotoxische aktiviteit bij CVS/M.E. kreeg veel aandacht, terwijl slechts één studie CD8+T-cel cytotoxische aktiviteit onderzocht. De meeste studies vonden significante dalingen qua NK-aktiviteit en één studie vond verminderde CD8+T-cel cytotoxische aktiviteit in een CVS/M.E.-populatie vergeleken met een controle-groep. Deze bevindingen werden bevestigd in onze studie. We vonden dat NK cytotoxische aktiviteit en CD56^bright NK-fenotypes gedaald zijn bij CVS/M.E.-patiënten [zie ook ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’]. Deze atypische cytotoxische responsen zouden gelinkt kunnen zijn met een aantasting van door granulen gemedieerde cel-dood mechanismen (waarbij apoptotishe mediatoren, perforine en granzymen betrokken zijn).

Perforine vormt porie-achtige strukturen om de toegang van granzymen in de target-cel te vergemakkelijken en granzymen aktiveren meerdere apoptose-mechanismen die het effektief doden van de target-cel verzekeren. Perforine en granzymen bleken [eerdere studie] verminderd in NK- én CD8+T-cellen bij CVS/M.E. [Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA: Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-511]. In tegenstelling daarmee waren [bij de huidige studie] granzyme-A én granzyme-K significant gereduceerd terwijl perforine-waarden verhoogd waren bij de NK- én CD8+T-celllen van CVS/M.E.-patiënten. Gedaalde cytotoxische aktiviteit zou daarom een belangrijke component kunnen zijn van de immuun-ontregeling die wordt gezien bij CVS/M.E.

Besluiten

Deze resultaten illustreren een ernstig gecompromitteerd immunomodulatie-mechanisme bij CVS/M.E. waarbij pogingen om immuun-homeostase te reguleren of te herstellen verstoord blijken te zijn. Deze bevindingen suggereren dat bepaalde immunologische biomerkers, zoals aangetoond in deze studie, uniek zouden kunnen zijn voor CVS/M.E. Er werden nog geen routinematig beschikbare klinische immunologische merkers geïdentificeerd die CVS/M.E. kenmerken, wat resulteert in een slechte herkenning en management van de patiënten. De immunologische abnormaliteiten die in onze studie worden geïdentificeerd kunnen mogelijks deze leemte als potentiële biomerkers vullen en klinici en patiënten bijstaan bij diagnose en management vandeze ernstig invaliderende aandoening. Deze biomerkers zouden NK-fenotypes, NK-aktiviteit, CD8+T-cel aktiviteit, IL-10, IFN-gamma TNF-alfa, FoxP3 en VPACR2 kunnen omvatten. Deze merkers, die uniek voor CVS/M.E.-patiënten lijken te zijn, zouden kunnen bijdragen om hen te identificeren als een afzonderlijke populatie, wat beter geschikt klinisch management en betere doelgerichte wetenschappelijke onderzoeken naar de onderliggende pathomechanismen van de ziekte toe zou laten.

Verschillende proteomen in ruggemergvocht bij CVS & Lyme

Hieronder een studie waarbij men, via het analyseren van proteïnen in ruggemerg-vocht (geeft researchers een idee van wat er zich in het brein afspeelt), een onderscheid heeft kunnen maken tussen patiënten met CVS (43, die voldeden aan de Fukuda-criteria uit 1994) en mensen met de ziekte van Lyme (veroorzaakt door het micro-organisme Borrelia burgdorferi). Die aandoeningen hebben gelijkaardige symptomen, inclusief vermoeidheid en cognitieve problemen, en soms hebben artsen het moeilijk de twee te onderscheiden. Men vond twee verzamelingen proteïnen, één uniek voor CVS en een andere specifiek voor ‘neurologische, behandelde ziekte van Lyme’ (deze patiënten worden niet beter na behandeling). Er is verder onderzoek nodig bij meer patiënten om dit alles te valideren en om te bepalen of de proteïnen echte merkers zijn voor elke aandoening. De resultaten suggereren dat ‘neurologische, behandelde ziekte van Lyme’ géén type CVS is, zoals velen dachten. De volgende stappen zullen moeten zijn: het herhalen van de resultaten, het zoeken naar een handvol proteïnen (merkers) binnen de grote groep en de ziekten proberen begrijpen op basis van de proteïnen.

De studie maakte gebruik van eerder onbeschikbare methodes voor gedetailleerde analyse van ruggemerg-vocht (krachtige massa-spectrometrie en vloeistof-chromatografie, een speciale eiwit-scheiding techniek), uitgevoerd door een internationale schare onderzoekers en gefinancierd door: de ‘National Institutes of Health’, het ‘National Centre for Research Resources’, de ‘Swedish Research Council’, het ‘Uppsala Berzelii Technology Centre for Neurodiagnostics’, ‘SciLifeLab-Uppsala’, ‘Time for Lyme’, ‘Lyme Disease Association’ en het ‘Tami Fund’.

De bevindingen wijzen erop dat het CZS betrokken is bij deze aandoeningen maar of de proteïne-abnormaliteiten oorzaak of gevolg zijn, is nog onbekend. Ze leveren biologisch bewijs dat patiënten met CVS een lichamelijke ziekte hebben. Daarom is dit een belangrijk artikel. Ze geven degenen die blijven geloven dat CVS een psychologische ziekte is en zeggen dat er geen biologsiche merkers zijn, ongelijk.

Deze resultaten bevestigen ook deze van Baraniuk et al. die we melden in ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’.

 

PLoS ONE (2011) 6(2): e17287

Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome

Steven E. Schutzer^1#*, Thomas E. Angel^4#, Tao Liu^4#, Athena A. Schepmoes⁴, Therese R. Clauss⁴, Joshua N. Adkins⁴, David G. Camp II⁴, Bart K. Holland³, Jonas Bergquist⁵, Patricia K. Coyle⁶, Richard D. Smith⁴, Brian A. Fallon⁷, Benjamin H. Natelson^2,8

1 Department of Medicine, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

2 Department of Neurology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

3 Division of Biostatistics and Epidemiology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

4 Biological Sciences Division, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington, United States of America

5 Department of Physical and Analytical Chemistry, Uppsala University, Uppsala, Sweden

6 Department of Neurology, State University of New York-Stony Brook, Stony Brook, New York, United States of America

7 Department of Psychiatry, Columbia University Medical Centre, New York, New York, United States of America

8 Department of Pain Medicine and Palliative Care and Beth Israel Medical Centre, Albert Einstein School of Medicine, Bronx, New York, United States of America

Samenvatting

Achtergrond Neurologische ‘Post Treatment’ Lyme-ziekte (nPTLS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zijn syndromen met onbekende etiologie. Ze delen kenmerken van vermoeidheid en cognitieve dysfunktie, wat het moeilijk maakt ze te differentiëren. Het bleef onopgelost of nPTLS een subset is van CVS.

Methodes en Voornaamste Bevindingen Verzamelde cerebrospinaal vocht (CSV) stalen van nPTLS-patiënten, CVS-patiënten en gezonde vrijwilligers [De meerderheid van de CVS-patiënten had normale proteïne-waarden en cel-aantallen in het CSV.] werden uitgebreid geanalyseerd gebruikmakend van hoge-resolutie massa-spectrometrie (MS), gekoppeld met immuno-affiniteit depletie methodes om proteïne-maskering door overvloedige proteïnen te reduceren. [Het ‘poolen’ van stalen levert een voldoende hoeveelheid proteïnen voor een afdoende analyse. Via immuno-affiniteit technieken werden de stalen van de 14 meest aanwezige proteïnen (ca. 95% van de totale proteïne-massa) ontdaan d.m.v. binding op een drager met antilichamen - deze met de hoogste concentraties verbergen nl. proteïnen met een lagere concentratie voor detektie.] CSV-stalen van individuele patiënten en gezonde controles werden onmiddellijk geanalyseerd d.m.v. een op MS gebaseerde label-vrije kwantitatieve proteomica benadering [De term proteoom refereert naar de verzameling proteïnen in een biologisch staal.]. We vonden dat beide groepen, en individuen in de groepen, van elkaar en van normalen konden worden onderscheiden op basis van hun specifieke CSV-proteïnen (p < 0.01). Bij CVS (n = 43) waren er 2.783 ‘non-redundant’ [niet in overmaat aanwezig] proteïnen, bij nPTLS (n = 25) 2.768 proteïnen en bij normalen 2.630 proteïnen. [738 proteïnen bleken enkel bij CVS voor te komen en 692 waren uniek voor nPTLS.] Preliminaire analyse van de mechanismen toonde aan dat de gegevens nuttig zouden kunnen zijn voor hypothese-ontwikkeling betreffende de onderliggende pathogenetische mechanismen voor deze twee gerelateerde syndromen.

Besluiten Ruggemerg-vocht van nPTLS en CVS bevatten onderscheidende proteïnen. Elke aandoening heeft een aantal CSV-proteïnen die nuttig kunnen zijn voor het bieden van kandidaten voor toekomstige validatie-studies en inzichten aangaande de respectievelijke mechanismen voor de pathogenese. Het onderscheiden van nPTLS en CVS laat meer gefocust bestuderen van elke aandoening toe, en kan leiden tot nieuwe diagnostica en therapeutische interventies.

 

[…]

Resultaten

[…]

Proteoom-analyse van gepoolde CSV-stalen

[…]

Proteoom-analyse van individuele CSV-stalen

Er werden kwantitatieve analyses uitgevoerd op individuele CSV-stalen van 14 CVS-patiënten en 14 nPTLS-patiënten. Ze werden vergeleken met 10 normale gezonde vrijwilligers (willekeurig gekozen stalen) om te kijken naar de variatie bij individuen binnen en tussen de verschillende groepen. Het beperkte volume van de individuele stalen verminderde de staal-preparatie mogelijkheden […] en dat resulteerde in een minder brede benadering van het proteoom dan bij gepoolde stalen, […].

[…]

Het CSV-proteoom van de twee ziekte-toestanden verschilde aanzienlijk van elkaar. Individuele patiënten vertoonden ook consistente patronen die CVS van nPTLS onderscheiden. Deze resultaten toonden dat het onwaarschijnlijk is dat het CSV-staal van een individu in de gepoolde analyse onevenredig bijdroeg tot de geobserveerde verschillen. Bovendien benadrukten de individuele analyses ook het potentieel voor een diagnostische merker […].

Illustrerende analyses van proteïne-resultaten van CSV-stalen

We gebruikten analyse van mechanismen als een verkenning-instrument om de waarde van onze gegevens te bepalen, buiten het van elkaar onderscheiden van de twee syndromen, om te zien of de data vatbaar was voor analyse die pathogenese-hypothesen zou kunnen helpen genereren. We kozen er voor representatieve mechanismen te analyseren gebaseerd op hun kwantitative rangorde en op basis van hun potentieel belang voor het betrokken mechanisme. Zelfs dit beperkt onderzoek toonde aan dat er een schat aan proteoom-informatie is die kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van hypothesen.

[…] Een voorbeeld waar dezelfde proteïnen zijn verhoogd bij beide aandoeningen, maar met verschillende grootte-ordes, wordt geboden bij het bekijken van proteïnen van het complement-systeem. Dit is van belang omdat beide syndromen kunnen worden getriggerd door infekties (nPTLS door B. burgdorferi; vele CVS-gevallen door nog te identificeren micro-organismen). We vonden dat de complement-cascade gerelateerde proteïnen werden geïdentificeerd en significant waren verhoogd bij CVS én nPTLS gepoolde CSV-proteomen […]. Bij de geanalyseerde individuele patiënten-stalen, identificeerden en kwantificeerden we 4 componenten (C1S, C4B, C1QB, C1QC) die worden gezien bij aktivatie van de complement-cascade en die consistent differentieel waren verhoogd bij de nPTLS-patiënten vergeleken met CVS. […].

[Complement-proteïnen waren m.a.w. verhoogd bij nPTLS en CVS vergeleken met controles, maar op verschillende niveaus voor de twee ziekten. Het complement-systeem is een onderdeel van het immuunsysteem dat helpt infektueuze pathogenen op te ruimen. James N. Baraniuk en zijn medewerkers - zie link in de inleiding - vonden ook dat complement-system proteïnen cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten en differentieerden die van gezonde controles. Wijzigingen in het complement-systeem bleken ook een relatief consistente abnormaliteit CVS (Sorensen B et al.; zie ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’).]

[Dit alles suggereert dus dat het om verschillende pathophysiologieën gaat; m.aw. de ziekte van Lyme en CVS zijn twee verschillende ziekten, ook al lijken ze klinisch soms op mekaar. Sommigen hebben voorgesteld dat nPTLS een subset van CVS is; de autheurs van dit artikel besluiten dat hun data dit niet ondersteunt. De behandel-strategieën zullen dan ook anders moeten zijn.]

[…] Analyse van de gepoolde patiënten-stalen leidde tot de identificatie van proteïnen die enkel werden geïdentificeerd bij elk van de ziekte-toestanden. Om te onderzoeken of deze ziekte-specifieke proteïnen gemeenschappelijke funktionele eigenschappen hebben, voerden we een mechanisme-analyse uit. Als voorbeeld: het CDK5 signalisering-mechanisme bleek significant aangerijkt (p = 0.00009) in het gepoolde CVS-proteoom. Dit signalisering-mechansime werd  reeds gelinkt aan Parkinson’s en Alzheimer’s.

[…] In sommige gevallen bleken proteïnen gedaald bij CVS én nPTLS vergeleken met gezonde normale controles. Er konden echter nog kwantitatieve onderscheidende verschillen worden gevonden tussen de twee aandoeningen. Een specifiek voorbeeld houdt verband met netwerken die relevant zijn bij neurologische funktie, zoals axonale geleiding, waar de proteïnen bij CVS verder gedaald waren in vergelijking met nPTLS. Deze bevindingen onderstrepen kwantificeerbare verschillen tussen CVS en nPTLS die kunnen worden gevonden, met betrekking tot zekere proteïnen zoals deze die gekend zijn de dynamische veranderingen van de CZS cellulaire architectuur, zoals de groei en organisatie van axonen, neurieten en dendritisch ruggemerg, teweeg te brengen.

Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS

Vervolg op

Neuropeptide-Y en CD-26

‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?

 

Behavioral and Brain Functions 2010, 6(1):76 (pre-print)

Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome

Mary Fletcher, Martin Rosenthal, Michael Antoni, Gail Ironson, Xiao Zeng, Zachary Barnes, Jeanna Harvey, Barry Hurwitz, Silvina Levis, Gordon Broderick, Nancy Klimas

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte met meerdere symptomen en een multi-systeem pathogenese met wijzigingen in het zenuw-, endocrien en immuunsysteem. Abnormaliteiten qua stress-respons, werden geïdentificeerd als potentiële triggers of mediatoren van CVS-symptomen. Deze studie focuste op de stress-mediator neuropeptide-Y (NPY). We hypothiseerden dat NPY een nuttige biomerker zou zijn voor CVS.

Methodes CVS-patiënten (n = 93) – ‘Chronic Fatigue and Related Disorders Clinic at the University of Miami’ – 1994 definitie van Fukuda. Gezonde sedentair controles (n = 100) […]. Een andere vermoeiende, multi-symptoom ziekte, Golf Oorlog Ziekte (GWI) werd ook vergeleken met CVS. We maten NPY in plasma gebruikmakend van een radio-immuno-assay (RIA). Psychometrische waren voor een subgroep CVS-patiënten beschikbaar […].

Resultaten Plasma NPY was verhoogd bij CVS-individuen, vergeleken met controles (p = .000) en met GWI-gevallen (p = .000). ROC curve-analyse [‘Receiver operating characteristics’; grafiek van de gevoeligheid tegen de specificiteit; de ROC-analyse is een statistische methode die internationaal gebruikt wordt als toets voor de voorspellende waarde van een variabele of instrument.] gaven aan dat de voorspellende capaciteit van plasma NPY om CVS-individuen te onderscheiden van gezonde controles en van mensen met GWI significant beter was dan louter toeval. Bij 42 patiënten met CVS vertoonde plasma NPY significante correlaties (< 0.05) met ervaren stress, neerslachtigheid, woede/vijandigheid, verwarring, negatieve gedachten, positieve gedachten, algemene gezondheid en cognitieve status. Bij ieder geval ging de correlatie (+ of -) in de verwachte richting.

Conclusies Deze studie is de eerste in de CVS-literatuur die meldt dat plasma NPY verhoogd is vergeleken met gezonde controles en met een vergelijking-groep vermoeiden (GWI). De significante correlaties van NPY met stress, negatieve gedachten, algemene gezondheid, neerslachtigheid en cognitieve funktie suggereert sterk dat dit peptide kan worden beschouwd als een biomerker om subgroepen van CVS te onderscheiden.