Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)

In het V.K. werd de ‘NICE Clinical Guideline’ [NICE = ‘National Institute for Health and Clinical Excellence’, onderdeel van de brits ‘National Health Service’] voor ‘CFS/M.E.’ [klinische richtlijn] uitgevaardigd waarin wordt aanbevolen dat de enige management-strategie voor M.E.(cvs) CGT en GOT zou mogen zijn. Patiënten-groeperingen en M.E.(cvs)-specialisten protesteerden daartegen en er werd een gerechtelijk zaak aangespannen bij het Hoog Gerechtshof. Meer dan twintig gerenommeerde M.E.(cvs)-experten gaven specifieke verklaringen ter ondersteuning van de ‘Judicial Review of the NICE Guideline on CFS/ME’ (Februari 2009 in het Londense ‘High Court’). Geen enkele van de verklaringen kreeg de erkenning die ze verdienen. Hier geven we enkele uitreksels ten voordele van de belangen van mensen die lijden aan M.E.(cvs) en zij die hen steunen en voor hen zorgen.

Margaret Williams; Juli 2009

www.meactionuk.org.uk

[Het mag duidelijk zijn dat de commentaren/kritieken hieronder ook slaan op de aanpak in bv. de Belgische CVS Referentiecentra.]

Verklaringen i.v.m. de Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)

“In mijn opinie is de richtlijn bevooroordeeld en te onbuigzaam qua aanbevelingen en zal ze een groot aantal M.E.-patënten risico op gevaar doen lopen door de sterke aanbevelingen van het gebruik van CGT en GOT. CGT is gebaseerd op het idee dat somatoforme aandoeningen worden bestendigd door abnormale of onnodige ziekte-gedachten die leiden tot abnormaal of nutteloos gedrag. De eerste vereiste voor een somatoforme diagnose is dat er geen fysieke oorzaak voor de symptomen is. Dit is niet het geval bij M.E.(cvs).”

(Malcolm Hooper, Professor Emeritus Medicinale Chemie, ‘University of Sunderland’, November 2007)

“CGT is een psychologische behandeling. De toepassing ervan bij wat zeker een organische aandoening is, is gewoon irrationeel. De vermeende manier van werken is gebaseerd op de suggestie dat patiënten met M.E.(cvs) zich niet goed zouden voelen omdat ze een ‘abnormale ziekte-overtuiging’ hebben en dat dit zou kunnen worden gewijzigd d.m.v. CGT. Het werd nooit bewezen dat het nuttig is bij de meerderheid van patiënten met M.E.(cvs). GOT bestaat uit een regime van graduele inspanning, oplopend met verloop van tijd. Het wordt bijna universeel veroordeeld door de meeste patiënten-groepen. Een aantal patiënten-bevragingen hebben aangetoond dat het, in het beste geval, nutteloos, is en, in het slechtste geval, zeer schadelijk. De toepassing is tegenstrijdig met intuïtie, in het bijzonder als men weet dat één van de meest invaliderende en algemeen erkende symptomen van met M.E.(cvs) de post-exertionele malaise is die sommige patiënten dagen-lang bedlegerig kan maken na relatief triviale inspanning.”

(Dr William Weir, Consulterend Arts, November 2007)

“Er wordt vertrouwd op een klein aantal RCTs [‘randomized controlled trials’, gecontroleerde proeven op willekeurige populaties] die methodologisch gebrekkig zijn omdat ze de patiënten-populatie niet adequaat definiëren.”

(Dr Terry Mitchell, voormalig Consulterend Kliniek-Hoofd van de Norfolk, Suffolk & Cambridgeshire NHS M.E.(cvs) Dienst, Juni 2008)

“De overheersing van psychologen / psychiaters is volledig ongepast en heeft naar mijn mening geleid tot een bevooroordeelde analyse. Er werd ten onrechte nadruk gelegd op enkele klinische testen die het gebruik van psychologische behandelingen ondersteunen; deze studies definieerden hun patënten-groep echter niet behoorlijk.”

(Dr Jonathan Kerr, Ere Consultant in Microbiologie; ‘Consultant Senior Lecturer’ Inflammatie; Hoofd-Onderzoeker van de CVS Groep, ‘St George’s University of London’, August 2008)

“Ik beschouw de aanbeveling voor CGT en GOT, die algemene behandelingen van “klinisch excellente” eerste keuze zouden zijn, als extreem gevaarlijk voor patiënten. Ik ben bezorgd dat NICE claimt dat adequaat bewijsmateriaal CGT/GOT ondersteunt, terwijl de ‘Guideline Development Group’ (GDG) in feite bijna exclusief vertrouwde op een handvol extreem controversiële RCTs. Ik twijfel er niet aan dat patiënten in de research die de GDG aanhaalt geen M.E.(cvs) hadden.”

(Dr Irving Spurr, Newcastle ME Research Groep; Augustus 2008)

“Mijn globale indruk toen ik de richtlijnen voor het eerst las, was er één van alarm. Ik zal mijn commentaren beperken tot de ontoereikendheid, die het grootste potentieel heeft tot het benadelen van patiënten. De NICE richtlijnen refereren in het geheel niet naar de biomedische literatuur over M.E.(cvs). Een arts voor wie dit domein nieuw is en die de tijd niet heeft gehad de duizenden artikels te lezen die rapporteren over meetbare abnormaliteiten bij M.E.(cvs), zou de indruk kunnen krijgen dat: (1) Biomedische kwesties irrelevant zijn bij M.E.(cvs) en dat (2) CGT en GOT eigenlijk de kern-symptomen van mensen met M.E.(cvs) verbeteren. Leest men de literatuur nauwkeurig dan ontdekt men dat geen enkele van de kern-symptomen van M.E.(cvs) verbeteren met CGT of GOT. De aanbeveling voor GOT ontspringt uit de dikwijls geciteerde maar onbewezen veronderstelling dat deconditionering M.E.(cvs) veroorzaakt of verergert. Eigenlijk werd deze veronderstelling ontkracht (Bazelmans et al. 2001; Harvey et al. 2008) en kan ze daarom niet worden gebruikt als basis voor behandeling. Geïnformeerde toestemming is een ethische vereiste in de medische praktijk. Het vereist dat patiënten die eender welke behandeling starten, wordt uitgelegd wat het mogelijk nut en risico is van de therapie die wordt aanbevolen. Voldoen aan deze legale norm bij M.E.(cvs) vereist dat patiënten wordt uitgelegd wat de mogelijke benefieten en risico’s zijn van CGT/GOT. Als patiënten worden gedwongen om iets te geloven wat niet waar is, kan een psychologisch trauma het gevolg zijn. Als patiënten wordt opgedrongen om hun aktiviteiten te verhogen voorbij hun mogelijkheden, kan verergering van symptomen worden verwacht. De NICE richtlijnen zijn bevooroordeeld in de richting van een bepaald model van CGT/GOT dat door velen wordt gezien als ondeltreffend en potentieel onethisch.”

(Dr Eleanor Stein, Consulterend Psychiater, Calgary, Alberta, Canada, Augustus 2008)

“Graduele oefen therapie is geen therapie – het is eenvoudigweg het opdringen van een opinie in plaats van een behandeling gebaseerd op enig wetenschappelijk onderzoek van de pathologie van een patient en behandeling van die pathologie. Ik denk dat degenen die het gradueel oefen programma als een valide behandeling voor M.E. ontwikkelden, reeds grondig werden bekritiseerd. Ik denk ook dat wetenschappelijk bewijs dat een dergelijk programma tegenstrijdig is met het belang van M.E.-patiënten reeds werd geleverd. Het nut van een dergelijk programma zijn de belangen van de verzekeringsinstellingen en niet die van de patient. Graduele oefen programmas kunnen beduidend gevaarlijk zijn voor vele M.E.-patiënten.”

(Dr Byron Hyde, Klinicus gespecialiseerd in M.E., die tussen 1984 en 2008 meer dan 3.000 patiënten onderzocht; Ottawa, Canada; Augustus 2008)

“De GDG leverde richtlijnen die CGT en GOT aanbevelen als de allerbeste behandeling maar er is eigenlijk gepubliceerd bewijsmateriaal voor contra-indicatie / mogelijke sxhade door GOT. Dit werd gepubliceerd door onafhankelijke researchers (bv. Peckerman et al.). De GDG claimt dat CGT/GOT wordt ondersteund door significante research. In feite baseerde de GDG zich bijna exclusief op schoon-schijnende rapporten die onbewezen zijn.”

(Dr Derek Enlander, Viroloog gespecialiseerd in M.E.(cvs); voormalig Assistent Professor aan de Columbia University en Geassocieerd Directeur Nucleaire Geneeskunde aan de ‘New York University’; Arts van de ‘UK Royal Family’ en voor leden van de regering als ze New York bezoeken; Augustus 2008)

“Ik beschouw het aanhoudend aura van ongeloof rond de ziekte en hoofdzakelijk uitgestraald door de psychiaters als nadelig voor de medische vooruitgang én de belangen van mensen die aan de ziekte lijden.”

(Dr Nigel Speight, Consulterend Pediater gepecialiseerd in M.E.(cvs); Augustus 2008)

“Het is met spijt dat ik nota neem van het feit dat de richtlijnen recente ontwikkelingen aangaande het management van M.E. niet in overweging nemen. Ze leunen aan bij een psychologische en psychiatrische basis, terwijl het nu wordt erkend dat er een groot aantal medische problemen geassocieerd zijn met M.E. Recente studies betreffende de genetica, het centraal zenuwstelsel, spier-funktie en persistente infekties hebben aangetoond dat er een grote hoeveelheid medische informatie beschikbaar is met betrekking tot het management van M.E.”

(Dr Terry Daymond, Consulterend Reumatoloog; Augustus 2008)

“Research door de ‘organische school’ identificeerde vele pathofysiologische abnormaliteiten bij patiënten met M.E.(cvs) ten gevolgde dysfunktie in een aantal vitale controle-systemen van het lichaam, zoals het centraal zenuwstelsel, het autonoom zenuwstelsel, het endocrinologisch systeem en het immuunsysteem. De houding van de ‘psycho-sociale’ school duurt verder en negeert deze research grotendeels. Het lijkt er op dat ze enkel hun hypothese kunnen volhouden door de zoektocht naar een organische basis te ontmoedigen en door het ontkennen van het gepubliceerd bewijsmateriaal; wat ze zeker doen. Deze on-kiese strijd van ideëen werd politiek beslecht door aankondigingen en manipulatie, niet door wetenschap, en niet met faire en open middelen. CGT en GOT blijkt te zijn gebaseerd op de rationale dat patiënten M.E.(cvs) ‘verkeerde’ overtuigingen betreffende de ‘gevaren’ van aktiviteit hebben, en dat deze afwijkende overtuigingen significante bestendigende factoren zijn. Als CGT om deze ‘valse’ overtuigingen te ‘corrigeren’ kan worden gecombineerd met een gradueel oefen programma om deze patiënten te re-conditioneren, wordt virtueel beloofd dat een significant deel van hen zal verbeteren qua houding én attitude fysiek funktioneren, en zo hun ziekte zal genezen. Bij het gebruik van CGT worden patiënten daarom uitgedaagd aangaande hun ‘afwijkende’ gedachten en verwachtingen van herval, waarvan de psychiaters van de ‘psycho-sociale school’ geloven dat ze symptoom-verbetering en uitkomsten beïnvloeden. Cognities betreffende vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen moeten worden aangepakt; deze omvatten om het even welke vermeende ‘over-waakzaamheid voor symptomen’ en geruststelling-zoekende gedragingen, en moeten worden aangepakt gebruikmakend van re-focusing en afleiding-technieken. Het is wanneer een therapie zoals CGT begint te interfereren met de natuurlijke waarschuwing-systemen, waarvan pijn én vermoeidheid deel uit maken, dat de verhoogde risico’s ontstaan. In het bijzonder hebben musculo-skeletale pijn en vermoeidheid essentiële funkties bij het moduleren van aktiviteit wanner het lichaam in een ziekte-toestand, zoals M.E.(cvs), verkeert. NICE beveelt echter aan om dit essentieel veiligheidsnet te negeren, zodat het risico op ernstige schade wordt verhoogd in een dergelijke situatie van aktiviteit gelijktijdig met ontkenning van symptomen. Dit zal een nog ernstiger risico betekenen bij patiënten met ernstiger M.E.(cvs). De richtlijn wijst niet aan hoe de klinicus kan uitmaken of overtuigingen van patiënten betreffende hun symptomen afwijkend zijn en/of wanneer de symptomen accuraat verwijzen naar de onderliggende toestand van het ziekte-proces.”

(Dr Bruce Carruthers, Consulterend Arts, Vancouver, Canada, Augustus 2008)

“Er zijn slechts vijf proeven met CGT geweest die een validiteit-score groter dan 10 hadden, één ervan was negatief voor de interventie; en slechts drie RCTs over GOT met een validiteit-score groter dan 10. Het totaal aantal beschikbare proeven is klein; patiënten-aantallen zijn relatief klein; geen enkele test omvatte een ‘controle’-interventie die adequaat genoeg is om de specifieke doeltreffendheid te bepalen en de resultaten zijn relatief bescheiden. Daarenboven werd bij sommige van de studies (in het bijzonder die met GOT) de Oxford-criteria voor de diagnose gebruikt, een categorie die toelaat ook patiënten met chronische vermoeidheid [niet CVS] te selekteren en die niet noodzakelijk bepaalde psychiatrische aandoeningen uitsluit; wat de vraag doet rijzen naar de aanvaardbaarheid van de resultaten van deze studies voor de vele patiënten met specifieke biomedische symptomen en tekenen die consistent zijn met Myalgische Encefalomyelitis. Nogmaals: de heterogeniteit van de proeven, het potentieel effekt van bevooroordeling bij publikatie of financiering waarvoor toch wat bewijs bestaat en de professionele twijfels over het bewijsmateriaal voor sommige gedrag-therapieën dwingen tot voorzichtigheid ten aanzien van de bruikbaarheid van (CGT/GOT). Een commentaar in het BMJ (Bolsover 2002) is bijzonder relevant: <<Totdat de beperkingen van de ‘evidence-base’ voor CGT worden erkend, bestaat het risico dat psychologische behandelingen zullen worden geleid door research die niet relevant is voor de werkelijke klinische praktijk en die minder robust is dan wordt beweerd.>> Inderdaad: een grote hoeveelheid professionele én leken-meningen meent dat deze in wezen bijkomende, niet-essentiële technieken weinig of niks meer te bieden hebben dan wat goede medische zorg alleen kan bieden.”

(Dr Neil Abbot, Directeur ME Research UK; Ere Researcher, Department Geneeskunde, ‘University of Dundee’, Augustus 2008)

“De globale teneur van de richtlijn is alle patiënten met ‘medisch onverklaarde vermoeidheid’ – van relatief mild tot ernstig invaliderend – samen te gooien en alle patiënten te behandelen via een standaard behandeling van graduele reconditionering en cognitieve gedrag modifikatie. Door het samen-gooien van zo’n heterogene mix aan patiënten, krijgen deze met CVS of M.E. zeer weinig opties, en weinig hoop. Daarenboven verwerpt dit document [NICE richtlijn] immunologische en andere biologische testen bij patiënten met M.E.(cvs), ondanks het bewijs in de wereldwijde medische literatuur dat dergelijke testen het meeste biomedisch bewijsmateriaal leveren voor een ernstige pathologie bij deze patiënten. Even onfortuinlijk is de GDG’s aanbeveling voor gedragmatige modifikatie als de enige benadering voor alle ‘medisch onverklaarde vermoeidheid’. We namen deel aan de ‘International Conference on Fatigue Science’ in Okinawa, Japan. Dr Peter White presenteerde zijn werk waarbij hij gedragsmatige modifikatie en graduele inspanning gebruikt. Hij rapporteerde een herstel bij 25%, een cijfer dat veel hoger ligt dan wat wordt gezien bij M.E.(cvs)-studies in de V.S. en, zelfs indien mogelijk, eenvoudig-weg niet hoopgevend genoeg voor de 75% die niet herstellen.”

(Professors Nancy Klimas en Mary Ann Fletcher, ‘University of Miami’; September 2008)

“De richtlijn wordt gedomineerd door over-positieve en grotendeels onkritische aanbevelingen voor CGT en GOT. De richtlijn minimaliseert echter het feit dat ervaringen van de patiënten consistent hebben gerapporteerd dat significante aantallen mensen met M.E.(cvs) ondervinden dat deze benaderingen nutteloos zijn of, in het geval van GOT, hun aandoening verergeren. Sommige van de ziekenhuis-diensten worden niet geleid door artsen maar door ‘therapeuten’. In sommige gevallen krijgen mensen nu weinig meer dan een ‘door therapeuten geleide’ management-beoordeling gevolgd door een aanbod van CGT en/of GOT. Ik kreeg feedback van zeer ongelukkige patiënten over dit type van dienstverlening.”

(Dr Charles Shepherd, Medisch Adviseur, ‘ME Association’, October 2008)

“Ik ben een consulterend immunopatholoog en voor mijn pensionering werkte ik aan het ‘St James’ University Hospital’ in Leeds. Een belangrijk gebied van mijn professionele interesse was en blijft Myalgische Encefalomyelitis, en ik heb research uitgevoerd naar de aandoening. Gedurende een aantal jaren leidde ik klinieken specifiek voor patiënten met M.E. In mijn opinie leggen de richtlijnen een te grote ndaruk op het nut van CGT en GOT, ten nadele van patiënten. Ik aarzel niet om te verklaren dat, in mij opinie, de situatie voor M.E.(cvs)-patiënten erger is, niet beter, sinds de publikatie van de NICE richtlijn.”

(Dr Layinka Swinburne, Leeds, October 2008)

“Aangezien mijn klinische vrijheden progressief werden uitgehold, betekende dit dat ik inefficiënt en zelfs mogelijks gevaarlijk werd als behandelaar. Alles wat patiënten zou kunnen worden aangeboden was CGT gekoppeld aan GOT, wat ik beschouw als zijnde niet gepast voor vele van mijn patiënten en in het geval van GOT potentieel schadelijk.”

(Dr Sarah Myhill, Algemeen Arts gespecialiseerd in M.E.(cvs); Secretaris van de ‘British Society for Ecological Medicine’, November 2008).

Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?

Reeds sinds 2004 publiceert Dr Don Staines (‘Public Health Physician’ en ‘Adjunct Associate Professor’) uit Australië regelmatig over zijn hypothese betreffende de mogelijke link van vaso-aktieve neuropeptiden met vermoeiende ziekten (CVS, fibromyalgie, ‘Gulf War’ Syndroom) en auto-immuunziekten (bv. retinopathie, Parkinson’s), o.a. in het tijdschrift ‘Medical Hypotheses’.

Vaso-aktieve neuropeptiden (VN), waaronder vaso-aktief intestinaal peptide (VIP) en ‘pituitary adenylate activating polypeptide’ (PACAP), behoren tot de secretine/glucagon super-familie en werken als hormonen, hersen-boodschapper-molekulen, modulatoren van de immuniteit en neurotrofische stoffen [zie o.a. de items over (micro)glia en over TGF-β; ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’: “stoffen die glutamaat-opname versterken … verschillende groei-factoren met inbegrip van ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP)”]. Zij en hun bindingsplaatsen zijn immunogeen en staan bekend om hun associatie met een waaier aan auto-immune aandoeningen. Vaso-aktieve neuropeptiden zijn wijdverspreid in het lichaam, in het bijzonder in het centraal, autonoom en perifeer zenuwstelsel. Ze spelen een vitale rol bij het behouden van de vasculaire bloeddoorstroming  in organen en bij warmte-regeling, geheugen en concentratie. Het zijn co-transmitters voor acetylcholine, stikstof-oxide, endogene opioïden [encefalinen, endorfinen en dynorfinen; spelen een belangrijke rol bij de overdracht van pijn] en insuline; krachtige immuniteit-regelaars met anti-inflammatoire aktiviteit; en spelen een significante rol bij de bescherming van het zenuwstelsel tegen toxische aanvallen, bij de bevordering van of neurale ontwikkeling en bij het onderhouden van homeostase.

Hij stelt voor dat de afgifte van deze stoffen gepaard gaat met een verlies aan tolerantie voor hen of hun receptor-bindingsplaatsen bij CVS. Dit zou de voorspelbare, ernstige gevolgen kunnen hebben door de gecompromitteerde werking bij de sleutel-rollen die deze substanties uitvoeren. Volgens Staines worden alle gedocumenteerde symptomen van CVS verklaard door gecompromitteerde vaso-aktieve neuropeptiden, nl. vermoeidheid en dysfunktie van het zenuwstelsel door verstoorde acetylcholine-aktiviteit, spier-pijn door stikstof-oxide en endogene opioïden dysfunktie, chemische gevoeligheid door peroxynitriet en adenosine-dysfunktie, en immunologische stoornissen door veranderingen in immuun-modulering.

Hij vraagt zich af of vaso-aktieve neuropeptiden bij auto-immune vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen gemedieerd worden via ‘G-proteïne gekoppelde receptoren’ [GPCR: een grote proteïnen-familie trans-membraan receptoren die molekulen buiten de cel ‘voelen’ en in de cel signaal-transductie mechansimen aktiveren; uiteindelijk worden daardoor cellulaire responsen in gang gezet]. Associaties van vaso-aktieve neuropeptiden met ‘heat-shock’ proteïnen en cytosine-guanosine dinucleotide (CpG) DNA-fragmenten [bakterieel CpG is één van de pathogene strukturen die bij herkenning de niet-specifieke immuniteit aktiveren, bakterieel DNA draagt weinig methyl-groepen, dat van zoogdieren meer, zodat een onderscheid kan worden gemaakt; CpG-fragmenten worden soms aan vaccins toegevoegd] bij auto-immune fenomenen worden verondersteld te interfereren met receptor signaal-aktivatie bij verscheidene vitale cellulaire processen. Een specifiek mechanisme voor receptor-dysfunktie is echter nog onbekend. De speculatie hieromtrent laten we hier achterwege.

Hier geven we samenvatting weer van een artikel dat een mogelijke relatie met de aantasting van de bloed-hersen-barrière postuleert en een mogelijke rol voor fosfodiesterase (PDE) -inhibitoren voorstelt bij de behandeling.

[Met PDE wordt hier bedoeld: cyclisch nucleotide fosfodiesterase, een groep enzymen - PDE-1, PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5, enz. - die de fosfodiester-binding van de boodschapper-molekulen cAMP en cGMP verbreekt; ze blokkeren dus de metabole afbraak van cyclisch AMP er GMP en reguleren zo de signalisering door deze cyclische nucleotiden.]

Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:81-9. (Pre-print 2009 Apr)

Postulated vasoactive neuropeptide immunopathology affecting the blood-brain/blood-spinal barrier in certain neuropsychiatric fatigue-related conditions: A role for phosphodiesterase inhibitors in treatment?

Donald R Staines^1,2, Ekua W Brenu² and Sonya Marshall-Gradisnik²

¹Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia;

²Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

Samenvatting

Neuropsychiatrische symptomen komen voor bij een aantal neurologische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid , zoasl bv. Multipele Sclerose (MS), Parkinson’s (PD), Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze aandoeningen werden toegeschreven aan neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve processen. Ondanks het feit dat een auto-immune pathologie, ten minste gedeeltelijk, reeds lang wordt vermoed bij deze aandoeningen, is het bewijs tot op heden ongrijpbaar. Auto-immune pathologische mechanismen die de bloed-hersen-barrière (BBB) of bloed-ruggemerg barrière (BSB) beïnvloeden, zouden kunnen leiden tot ‘lekkage’ van de BBB/BSB en een voorloper kunnen zijn voor bijkomende auto-immune incidenten resulterend in neuro-inflammatoire of neurodegeneratieve processen. Het doel van dit artikel is het postuleren van immunopathologie van het cerebrospinaal peri-vasculair compartiment [bloed-hersen-barrière] met betrokkenheid van bepaalde vaso-aktieve neuropeptiden, meer bepaald ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP) en vaso-aktief intestinaal peptide (VIP), bij de etiologie van neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid, zoals MS, ALS, PD en CVS. Vaso-aktieve neuropeptiden (VNs) zoals PACAP en VIP hebben kritieke rollen als neurotransmitters, vasodilatoren […] en immuniteit en nociceptie [pijn-waarneming] -modulatoren. PACAP en VIP zijn wijdverspreid in het centraal zenuwstelsel (CZS) en hebben sleutel-rollen bij CZS-bloedvaten, inclusief het behouden van de funktionele integriteit van de BBB en BSB. Auto-immuniteit die deze VNs aantast, zou waarschijnlijk een schadelijk effekt op de werking van de BBB en BSB kunnen hebben; misschien leidend tot verdere pathologische processen. Virchow-Robin ruimten [VRS; omgeving waar de slagadertjes door de membranen van het ruggemerg-vlies in het ruggemerg binnen komen; daarrond liggen glia] zijn peri-vasculaire compartimenten die de kleine bloedvaten in het CZS omgeven en die bijdragen tot de integriteit van de BBB en BSB, en PACAP- en VIP-receptoren bevatten. Auto-immuniteit van deze receptoren kan mogelijks de werking van de BBB en VRS aantasten en daardoor misschien bijdragen tot de etiologie van deze aandoeningen door het beïnvloeden van de CZS en immunologische homeostase, inclusief het aanwakkeren van neuropsychologische symptomen. PACAP en VIP, als krachtige aktivatoren van adenylaat-cyclase (AC), hebben een sleutel-rol bij de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat [cAMP, afgeleid van adenosine-trifosfaat (ATP)], waardoor ze de werking van regulerende T-cellen [Treg; ook suppressor T-cellen genoemd; sub-populatie of T-cellen die de aktivatie van het immuunsysteem onderdrukken en o.a. tolerantie voor ‘self’-antigenen bewaren en dus een rol spelen bij auto-immuniteit] en andere immuun-funkties beïnvloeden. Fosfodiesterase enzymen (PDEs) katalyseren cAMP en PDE-inhibitoren (PDEIs) houden cAMP-waarden constant, en hebben bewezen en goed-gekende therapeutische waarde in dieren-modellen zoals experimentele allergische encefalomyelitis (EAE). Daarom zouden PDEIs een rol kunnen spelen bij de behandeling van bepaalde neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid.

Over de eventuele behandeling met PDEIs schrijft Staines hier het volgende…

PACAP en VIP hebben een vitale rol bij de produktie van cAMP en zijn regulering via aktivatie van adenylaat-cyclase (AC). PDEs metaboliseren cAMP als middel voor feedback-regulering van cAMP. Het compromiteren van PACAP/VIP zou kunnen leiden tot verstoorde AC-aktivatie en daardoor verstoorde cAMP-produktie. Zodoende zouden fosfodiesterase-inhibitoren (PDEIs), nieuwe therapeutische substanties gebruikt om cAMP-waarden te verhogen [Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev. 2006;58:488-520] een rol kunnen spelen bij de behandeling van VN auto-immune aandoeningen. PDEIs werden geïdentificeerd als een mechanisme om neuronale aktiviteit te moduleren in psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen.

Medicijnen zoals rolipram, een fosfodiesterase type 4 inhibitor, aktiveren cAMP-respons-element bindende proteïnen (CREB) signalisering [Een transcriptie-factor die bindt op bepaalde DNA-sequenties (cAMP respons-elementen, CRE) en zo transcriptie, en dus expressie van genen, verhogen of verlagen.] en verhogen cAMP-waarden via het belemmeren van cAMP-katabolisme. [Rolipram onderdrukt mogelijks de cytokine-produktie bij MS, en zou het lange-termijn geheugen bevorderen en neuroprotektief werken.] Imipramine [tricyclisch antidepressivum] lijkt ook een sleutel-rol in het cAMP-metabolisme te hebben en zou daarom een rol kunnen spelen in combinatie-therapie aangezien dit mechanisme mogelijks kenmerken deelt met de aktiviteit van PACAP en VIP als cAMP-versterkers.

Rolipram werd ontwikkeld als een antidepressivum maar men vond dat het anti-inflammatoire en immuun-regulerende aktiviteiten heeft. Interferentie van rolipram’s anti-inflammatoire effekten wordt gesuggereerd door modulatie van antigen-presenterende funkties van dendritische cellen [cellen in lymfeklieren en weefsels die antigenen aanbieden aan T-cellen waardoor deze prolifereren tot T-lymfocyten, specifiek gericht tegen één antigen, die een immuun-respons veroorzaken] en verlaging van MHC II expressie [‘Major Histocompatability Complex’; bij mensen HLA - ‘Humaan Lymfocyt Antigenen’ - genaamd; genen die coderen voor eiwitten op de membranen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen]. Een IL-10 afhankelijk mechanisme werd voorgesteld in vitro maar in vivo wordt een IL-10 onafhankelijk mechanisme gesuggereerd. Bemiddeling van auto-immune bescherming bij eilandjes-cellen is geassocieerd met onderdrukking van induceerbaar stikstof-oxide synthase (iNOS) mRNA en onderdrukking van macrofaag-aktivatie samen met NO suppressie werd opgemerkt in peritoneale macrofagen bij muizen. Misschien tegengesteld zou NO-generatie een bijdragende factor tot het therapeutisch nut van rolipram kunnen zijn bij EAE bij ratten. Er is echter bewijs dat rolipram de endotheliale koppelingen van de BBB/BSB stabiliseert om zo de doorlaatbaarheid voor inflammatoire cellen te reduceren en de ernst van EAE te verminderen. De doeltreffendheid van PDEIs in MS wordt overwogen en klinische testen zijn aangewezen. Modellen voor Parkinson’s en ALS suggereren ook een rol voor PDEIs bij de behandeling. Theoretisch is een omkering van een deel van de pathologie van deze ziekten mogelijk met PDEIs. Experimentele modellen voor EAE bv. tonen veelbelovende resultaten.

Rolipram heeft een beschermend effekt in experimentele auto-immune neuritis geassocieerd met downregulering van interferon-gamma (IFN-γ) en inflammatoire chemokinen zowel als upregulering van IL-4 in het perifeer zenuwstelsel. Jammer genoeg werden bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en hoofdpijn gemeld, wat de nood voor analogen met minder neven-werkingen suggereert en continue toediening zou nodig kunnen blijken om zijn therapeutisch effekt te ondersteunen. PDEIs hebben echter bewezen van nut te zijn in vitro en in klinische proeven bij mensen, in het bijzonder door gebruikt te maken van een meer recente generatie medicijnen, en kunnen worden overwogen op voorwaarde dat de bijwerkingen geen barrière zijn.

De literatuur aangaande wetenschappelijk onderzoek i.v.m. PDEIs is zeer uitgebreid. Dames en heren onderzoekers hier zijn enkele aanknopingspunten…

Het Howard Hughes Medical Institute (www.hhmi.org) maakte in november 2008 melding (‘Muscular Dystrophy: Misplaced Enzyme is to blame for Quick Fatigue after Mild Exercise’) van research door Kevin P. Campbell et al., die speculeerde dat de resultaten implicaties zouden kunnen hebben voor de behandeling van aandoeningen zoals Multipele Sclerose, Chronische Vermoeidheid Syndroom, e.a. Het team van Campbell vond o.a. dat een overdreven vermoeidheid-respons (bij muizen) enkel werd verlicht door behandeling met een fosfodiesterase (PDE) 5A inhibitor. Wanneer ze de PDE-inhibitor toedienden, observeerden de wetenschappers een verhoogde bloeddoorstroming in de spieren en vonden ze dat, na matige inspanning, de behandelde muizen twee tot vier keer meer aktief waren dan de onbehandelde. Het voorgesteld mechanisme lijkt wel anders te zijn dan de hypothese van Staines… Campbell’s research-groep - ‘Sarcolemma-localized nNOS is required to maintain activity after mild exercise’ in Nature 456, 511-515 – heeft het over vermoeidheid na matige inspanning bij genetisch gemanipuleerde muizen: het enzyme neuronaal stikstof-oxide synthase (nNOS) is niet aanwezig op zijn normale lokatie in het membraan dat spiercellen omgeeft; daardoor ontspannen de bloedvaten die werkende spieren bevoorraden niet normaal. Stikstof-oxide signalisering stimuleert de aanmaak van cGMP, wat leidt tot een cascade van effekten die uitmonden in de verwijding van bloedvaten. Een fosdodiesterase breekt cGMP af, waardoor de duur van het signaal tot vaat-verwijding vermindert. Als nNOS-signalisering afwezig of zwak is en de bloed-circulatie niet kan boosten tijdens spier-aktiviteit, worden de spieren snel vermoeid.

Voorbeelden van fosfodiesterase-inhibitoren zijn enoximon (Perfan®), milrinon (Corotrope®) en amrinon (Inocor®): ze hebben positieve invloed op de hartspier en vaat-verwijdende eigenschappen. De indicaties voor deze middelen zijn heel beperkt (ersntig hart-falen). Deze zgn. positief-inotrope werking berust gedeeltelijk op selektieve remming van cardiaal fosfodiesterase 3, waardoor cAMP intracellulair toeneemt.

Sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) en tadalafil (Cialis®) behoren ook tot de inhibitoren van fosfodiesterase type 5 (breekt het cGMP af). Deze verhogen de hoeveelheid bloed in de bloedvaten en worden voorgeschreven om impotentie te behandelen. Ze werken lokaal ter hoogte van de zwellichamen in de penis en niet neurologisch. De farmaceutische multinational Pfizer organiseert een klinischte ‘trial’ fase 4 (gerandomiseerd, dubbel-blind en placebo-geontroleerd) onder de naam ‘Use of Sildenafil (Viagra®) to alter Fatigue, Functional Status and Impaired Cerebral Blood Flow in Patients With CFS’ aan de ‘Charles Drew University of Medicine and Science’ o.l.v. Ted C. Friedman, M.D., Ph.D. (endocrinoloog en ‘Associate Professor of Medicine’). Campbell vindt PDE-inhibitoren zoals Viagra echter geen goede kandidaten om te testen bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen omdat hun effekten snel verminderen. Er zijn langer-werkende PDE-inhibitoren die zouden kunnen worden overwogen. Welke laat hij in het midden… Niettegenstaande PDE-inhibitoren kunnen helpen bij het verhogen van fysieke inspanning en levenskwaliteit, waarschuwt hij toch ook: “Er is bezorgdheid dat overmatige spier-contractie eventuele spier-schade zou kunnen versnellen…”

Melatonine zou ook fosfodiesterase inhiberen…

Propentophylline is een niet-selektieve fosfodiësterase-remmer. Deze stof bezit (cerebro)vasodilaterende eigenschappen, verbetert de flexibiliteit van de erythrocyten en gaat de aggregatie van de bloedplaatjes tegen (bij dieren). Het is een xanthine-base net zoals caffeïne, theofylline, theobromine en acefylline. Fosfodiesterase-inhibitie door caffeïne treedt echter slechts op bij concentraties die 20 tot 30 maal hoger zijn dan in het standaard dieet…

Meidoorn bevat flavonoïden die fosfodiesterase-inhiberende eigenschappen zouden kunnen hebben (‘Hawthorn extract is not cardioprotective in an anoxic cardiomyocyte preparation’, The FASEB Journal. 2007;21:746.7).

Andere fosfodiesterase-inhibitoren: vinpocetine (PDE-1), trequinsin (PDE-3), IBMX (niet-selektief), zaprinast (PDE-5),…

In een persoonlijke communicatie beklemtoont Dr Staines dat dit alles nog hypothetisch is, dat er [nog] geen PDEIs geregistreerd zijn voor de behandeling [van CVS] en dat dit nog geruime tijd zal duren… “Het patho-mechanisme is zeer zeker complex en PDEIs zijn wellicht maar een deel van het verhaal, ik twijfel er echter niet aan dat dit de komende jaren zal opgehelderd worden.”

Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen

Gezien de (eerdere en aangekondigde) studie(s) naar de doeltreffendheid van acetylcarnitine met betrekking tot de mentale vermoeidheid bij CVS, geven we hier de kern-boodschappen mee van een studie aangaande de opname daarvan in de hersenen. Het betreft een samenwerking van de teams van Kuratsune (Japan) en Evengård (Zweden).

We verwezen reeds eerder naar het werk van de Japanees [zie: ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’] en aangezien acetylcarnitine blijkt te worden gebruikt bij de synthese van glutamaat, houdt dit ook verband met het werk van Rönnsback en Hanssen dat we eerder verzamelden [zie ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’ en ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’].

Neuroimage, 2002, 17, 3, 1256-1265

Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine uptake into the brain

Hirohiko Kuratsune, Kouzi Yamaguti, Gudrun Lindh, Birgitta Evengård, Gisela Hagberg, Kiyoshi Matsumura, Masao Iwase, Hirotaka Onoe, Mamoru Takahashi, Takashi Machii, Yuzuru Kanakura, Teruo Kitani, Bengt Långström and Yasuyoshi Watanabe

Department of Molecular Medicine, Haematology and Oncology, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan

Department of Infectious Disease, Karolinska Institute, Huddinge Hospital, S-141 86 Stockholm, Sweden

SAMENVATTING

Vermoeidheid is een onmisbaar gevoel om rust te gelasten. De neuronale en molekulaire mechanismen van vermoeidheid blijven echter onduidelijk. CVS met zijn langdurig vermoeidheid-gevoel lijkt een goed model voor het bestuderen van deze mechanismen. Wij vonden reeds dat de meeste patiënten met CVS lage waarden van acetylcarnitine in het serum hebben en die correleerden goed met de vermoeidheid-score; en dat een aanzienlijke hoeveelheid van de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wordt opgenomen in de hersenen.

Hier tonen we via analyse van metabolieten in hersenen van muizen dat een acetyl-groep, opgnomen in het brein via acetylcarnitine, hoofdzakelijk wordt aangewend voor de biosynthese van glutamaat. Wanneer we de opname in de hersenen van acetylcarnitine bestudeerden gebruikmakend van radio-aktief gemerkt acetyl-L-carnitine bij 8 patiënten met CVS [CDC criteria 94, geen majeure depressie, allen met lage concentraties aan serum-acylcarnitine] en bij 8 normale controles gematcht voor leeftijd en geslacht, toonden de PET-scans een significante daling in meerdere hersen-gebieden bij de patiënten-groep […].

Deze bevindingen suggereren dat het niveau qua biosynthese van neurotransmitters via acetylcarnitine wellicht gereduceerd is in enkele hersen-gebieden bij chronisch vermoeide patiënten en dat deze abnormaliteit mogelijks één van de sleutels is bij het ontsluieren van de mechanismen van het vermoeidheid-gevoel.

INLEIDING

[…] We toonden aan dat een meerderheid van of Japanese en Zweedse CVS-patiënten een serum-acetylcarnitine tekort hadden en dat er een duidelijk verband was tussen de concentratie van acetylcarnitine in het serum en de vermoeidheid-score bij CVS-patiënten [‘Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome’, Clin Infect Dis.1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7: “Acylcarnitine-deficiëntie zou een een energie-tekort en/of abnormaliteit van de intra-mitochondriale toestand in skelet-spieren kunenn induceren, resulterend in veralgemeende vermoeidheid, spier-pijn, spier-zwakte en post-exertionele malaise bij patiënten met CVS.”; zie ook: ‘Low levels of serum acylcarnitine in Chronic Fatigue Syndrome and chronic hepatitis type C, but not seen in other diseases’, Int J Mol Med. 1998 Jul;2(1):51-6]. Om de dynamiek van de acetylcarnitine-molekule bij mensen en primaten te volgen, werden PET [positron emissie tomografie] -studies uitgevoerd gerbuik makend van [radio-aktief] gelabeld acetylcarnitine. We vonden al dat zoogdieren een zeker regulerend mechanisme voor de transfer van serum-acetylcarnitine van de lever naar de bloedsomloop en vice versa hebben en dat de opname door de hersenen van radio-aktief gemerkt acetylcarnitine hoog was [totaal verschillend van bv. methylcarnitine].

De rol van carnitine en acetylcarnitine in neurale transmissie is een interessant onderwerp omwille van de overeenkomst van de molekulaire struktuur met die van choline en acetylcholine. Shug et al. suggereerden dat carnitine geen directe rol als neurotransmitter in de hersenen heeft maar mogelijks een belangrijke rol in biochemische mechanismen betrokken bij excitatorische en inhiberende funkties in de hersenen van zoogdieren kan spelen. Eerdere studies betreffende de opname in de hersenen van carnitine en acetylcarnitine uit het bloed gebruikten carnitine en acetyl-L-carnitine gemerkt met ¹⁴C [een bepaalde radio-aktieve vorm van koolstof] en de opname in de hersenen was laag. Toch toonden meerdere rapporten farmacologische effekten van acetylcarnitine op het centraal zenuwstelsel (CZS) [bij ratten: verbetering van ruimtelijk leren; van neurologische gebreken en energie-produktie veroorzaakt door zuurstof-tekort - bij mensen: significant mindere verslechtering zoals bepaald via de ‘Mini-Mental Status’ en ‘Alzheimer’s Disease Assessment Scale’ test in een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie]. Oordelend op onze bevindingen zouden deze farmacologische effekten van acetylcarnitine verband kunnen houden met de overdracht van acetyl-groepen naar de hersenen via acetylcarnitine.

Het is echter onduidelijk waarom en hoe de acetyl-groepen worden opgenomen in het brein via acetylcarnitine. In de huidige studie, analyseerden we eerst de radio-aktieve metabolieten in de hersenen en het plasma van muizen en voerden dan PET-scans uit om de opname van met ¹¹C [een ander koolstof-isotoop] gemerkt acetylcarnitine in de hersenen en regionale cerebrale bloed-doorstroming te onderzoeken bij een groep CVS-patiënten vergeleken met een normale controle-groep.

[Allen moesten vasten - water wel toegelaten - gedurende ten minste 8 h vóór de studies, gezien de concentratie in het serum van acetylcarnitine snel verandert na inname van voedsel.]

RESULTATEN

Metabolieten-Analyse van [2-¹⁴C]Acetylcarnitine in het Brein van Muizen

[…] Wanneer het tijd-verloop van opname door de hersenen werd gevolgd van 1 tot 20 min na de injektie van [2-¹⁴C]acetylcarnitine in muizen, was er een graduele stijging gedurende 20 min. De daling van de radio-aktiviteit in het bloed daalde met verloop van tijd. […] Analyse toonde drie belangrijke neurotransmitters: glutamaat, aspartaat en GABA; waarbij glutamaat 60% van de radio-aktiviteit in de hersenen vertegenwoordigde […].

de rSUVacc en Regionale Cerebrale Bloed-Doorstroming bij CVS-Patiënten en Normal Controles

[…]

We gaven hier het eerste bewijs voor acetylcarnitine-opname in het menselijk brein […] De opname van radio-aktief acetylcarnitine werd gevonden in de hersen-schors en andere brein-strukturen, wat er op wijst dat de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wellicht wordt gebruikt voor de biosynthese van glutamaat, aspartaat en GABA in deze hersen-gebieden. De rSUVacc [regional standard uptake value of [2-¹¹C]-acetyl-L-carnitine; de standaard opname waarde is de concentratie radio-aktiviteit in het weefsel gedeeld door de verhouding van totaal toegdiende radio-aktiviteit en lichaamsgewicht.] bij de CVS-patiënten was hoger in de grijze hersen-stof dan in de witte hersen-stof maar bleek lager bij de CVS-patiënten dan bij de normale controles in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale gestandardiseerde opname van radio-aktief acetylcarnitine in de hersenen werd geschat door het gemiddelde te maken van alle pixels in het brein 75 min na inspuiting, was er geen significant verschil. Het tijd-verloop van de radio-aktiviteit in het plasma en de hersenen waren hoofdzakelijk gelijkaardig tussen beide groepen. De opname van of [2-¹¹C]acetylcarnitine in de hersenen steeg rechtlijnig, wat betekent dat de opgenomen hoeveelheid niet werd beïnvloed door de beschikbare concentratie [2-¹¹C]acetylcarnitine in het plasma.

We bestudeerden ook de rCBF [regional cerebral blood-flow; bloed-doorstroming van hersen-gebieden] in dezelfde acht vrouwelijke CVS-patiënten en acht normale controles via PET met ¹⁵O-gelabeled [d.m.v. radio-aktief zuurstof] water. De rCBF was ook lager bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale bloeddoorstroming van de hersenen werd bepaald […] was dit 46,0 ± 5,8 (bij de controles) en 40,1 ± 5,2 (bij CVS) ml/min/100 ml; het verschil was significant (P < 0.05).

Gedaalde rSUVacc en rCBF bij de CVS-groep Vergeleken met de Waarden voor de Controles

[…]

Wat betreft de opname door het brein van acetylcarnitine, werd een duidelijke daling qua rSUVacc gevonden in enkele gebieden bij de CVS-groep, namelijk in Brodmann’s gebieden 4, 9/46d, 17, 18, 21, 24, 33 and 41. [Brodmann deelde de cerebrale cortex op in 52 gebieden (areas), die hij elk een latijnse naam gaf - op basis van cel-struktuur en ordening van de cellen van de hersen-schors - en een nummer van BA 1 tot en met BA 52. Het is de standaard aanduiding voor diverse hersengebieden.] Aangezien de globale doorstroming statistisch significant (P < 0.05) lager was bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep, was de rCBF in de CVS-groep lager in verscheidene gebieden van de hersenen. Bij de CVS-groep was er geen enkel hersen-gebied waarvan noch rCBF noch rSUVacc hoger was dan bij de controle-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die aantoont dat serum-acetylcarnitine wordt gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Wat betreft de metabole relatie tussen neurotransmitters en acetylcarnitine werd gemeld dat het gehalte aan GABA in de substantia nigra [pigment-houdende kern in de midden-hersenen, behorend tot de basale kernen, die dopamine produceert] significant was verhoogd wanneer hoge dosissen acetylcarnitine (5-100 mg/kg) werden toegediend aan muizen. Een dergelijke test met een grotere hoeveelheid acetylcarnitine was echter totaal verschillend van de fysiologische omstandigheden. Wij gebruikten een spoor-dosis [2-¹⁴C]acetylcarnitine vergeleken met de fysiologische waarde in het serum. Onze resultaten weerspiegelen de fysiologische omzetting van serum-acetylcarnitine naar glutamaat, aspartaat en GABA in de hersenen.

[…]

De resultaten van de metabolieten-analyse en PET-studies wijzen aan dat de vermindering in rSUVacc bij CVS-patiënten een abnormaliteit bij de neurotransmitter-synthese via acetylcarnitine zou kunnen weerspiegelen. Aangezien er een duidelijke correlatie tussen rCBF [bloed-doorstroming] en rSUVacc [acetylcarnitine] was in een aantal van Brodmann’s gebieden bij de vrijwilligersgroep, zou de gedaalde opname gedeeltelijk de hypo-perfusie [verminderde bloed-doorstroming] kunnen weerspiegelen. In het geval van de afname in rSUVacc en rCBF in de ‘anterior cingulate’ [een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors], was de significante daling qua rSUVacc echter grotendeels beperkt tot Brodmann’s gebied 24 [area cingularis anterior ventralis], terwijl de verminderde rCBF was uitgebreid van de ‘anterior cingulate’ tot de ‘orbital gyrus’ [deel van de frontale hersen-kwab]. Daarom zou de daling in rSUVacc bij CVS-patiënten te wijten kunnen zijn aan cerebrale hypo-perfusie en ook op een bepaalde manier gerelateerd aan de verstoorde excitatorische neurotransmissie in de geaktiveerde hersen-gebieden, waar neuronen specifiek een groter aantal acetylcarnitine-transporters tot expressie zouden brengen […].

De hersen-gebieden die een laag rSUVacc vertonen, zouden enkele kenmerken van het vermoeidheid-gevoel kunnen verklaren: de onderverdeling van BA9, BA9/46d, is verantwoordelijk voor de uitvoerende funktie, zoals motivatie en planning van nieuwe dingen; BA24 is nauw verwant met concentratie, aandacht en enkele autonome funkties; BA21 is een deel van het ‘TE gebied’, verantwoordelijk voor integratie van of visuele informatie, visuele aandacht/geheugen, en associatie van stimulus en beloning; en het ‘dentate nucleus’ gebied van het cerebellum [grootse van de 4 kernen in de witte stof van de kleine hersenen] houdt verband met de vestibulaire [evenwicht] funktie. De dysfunktie van deze gebieden kan dus enkele van de karakteristieken van de vermoeidheid verklaren.

SPECT [single-photon emission-computed tomography, een beeldvorming-techniek] -studies m.b.v. ⁹⁹mTc-hexamethylpropyleneamine-oxime [radio-aktief gemerkte tracer] openbaarden dat de meeste CVS-patiënten cerebrale hypo-perfusie in een waaier aan hersen-gebieden – zoals de frontale, temporale, parietale en occipitale cortexen [delen van de hersen-schors], anteriere cingulaat, basale ganglia en de hersten-stam – vertoonden en suggereerden dat CZS-dysfunktie gerelateerd zou kunnen zijn met de neuropsychiatrische symptomen van of CVS-patiënten. Onze resultaten van deze eerste kwantitatieve rCBF studie bij CVS-patiënten d.m.v. PET komen goed overéén met de data van eerdere SPECT-studies.

Er werd al gerapporteerd dat de cerebrale hypo-perfusie bij patiënten met depressie voorkomt in de frontale, parietale, occipitale en temporale gebieden; in de linker dorsolaterale prefrontale cortex, antereure cingulaat en angular gyrus; en in de dorsolaterale prefrontale, rechter orbitofrontale en cingulate cortexen. Er werd gemeld dat er een significant verband was tussen de daling in de gemiddelde rCBF en de ernst van depressie. Cerebrale hypo-perfusie gevonden bij de CVS-patiënten in deze studie is echter wellicht niet gerelateerd met een depressieve toestand, gezien de CVS-patiënten hier klachten hadden over ernstige, langdurige en veralgemeende vermoeidheid maar zonder neerslachtige stemming, en alle acht patiënten hadden lage scores bij zelf-beoordeelde depressie-vragenlijst.

Regionaal cerebraal glucose-metabolisme (rCMRglu) gemeten via 2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxyglucose [FDG; radio-aktieve molekule] en PET weerspiegelt op de één of andere manier de neurale aktiviteit. Een daling in rCMRglu in de prefrontale, temporale, insulaire en anterieure cingulate cortexen werd gemeld bij CVS-patiënten én mensen met depressie, suggererend dat de daling in neurale aktiviteit in deze gebieden zou kunnen verband houden met de abnormale toestand van deze ziekten. Er is echter een duidelijk verschil, symbolisch voor het metabolisme in de hersenen, tussen FDG en acetylcarnitine. Het is goed bekend dar FDG dat in de hersenen wordt opgenomen, snel wordt omgezet in FDG-6-P door hexokinase, maar FDG-6-P wordt slecht gemetaboliseerd binnenin de cellen. In tegenstelling daarmee wordt [2-¹⁴C]acetylcarnitine – dat wordt opgenomen in de cellen – gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Ze worden dan gemetaboliseerd naar intermediairen in de TCA-cyclus [‘Tri Carboxylic Acid’; Kreb’s cyclus of citroenzuur-cylus; complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose] en CO₂. Daarom weerspiegelt onze PET-studie niet enkel de opname in de hersenen maar ook het intracellulair metabolisme van de acetyl-groep. In een preliminaire studie verbeterde de toediening van acetylcarnitine aan CVS-patiënten de prestaties en de vermoeidheid-score [‘Acylcarnitine and Chronic Fatigue Syndrome’, Carnitine Today (1997) pp. 195-213].

Er werd lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam gemeld bij CVS-patiënten zonder psychiatrische aandoeningen dan bij patiënten met depressie, gebaseerd op de resultaten van een perfusie SPECT-studie [Costa et al. 1995: ‘Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome’, QJM 88: 767-773]. PET met FDG toonde hypo-metabolisme in de hersen-stam van CVS-patiënten maar niet bij patiënten met depressie, suggererend dat de lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam een merker zou kunnen zijn voor een differentiële diagnose tussen CVS en depressie [Tirelli et al. 1998: ‘Brain positron emission tomography (PET) in Chronic Fatigue Syndrome: Preliminary data’, Am. J. Med. 105: 54S-58S]. Aangezien een PET-studie met FDG bij patiënten met Multipele Sclerose met ernstige vermoeidheid een daling vertoonden qua rCMRglu in de frontale, temporale en occipitale cortexen, maar geen daling in de hersen-stam, vergeleken met Multipele Sclerose patiënten met minder vermoeidheid, is hypo-metabolisme in de hersen-stam wellicht niet het hoofd-kenmerk van CVS. Er werd geen hypo-metabolisme van acetylcarnitine gevonden in de hersen-stam van CVS-patiënten in deze studie.

Carnitine is essentieel voor het energie-metabolisme van spieren, voor het transport van lange-keten vetzuren in spieren zowel als voor de regulering van energie-producerende chemische reakties in de mitochondrieën. Acetyl-L-carnitine, een lichaamseigen stof, vergemakkelijkt er de opname van acetyl-coenzyme-A tijdens vetzuur-oxidatie en verhoogt de produktie van acetylcholine. Enkele studies vonden geen verschillen tussen CVS en controles maar Dr Charles Shepherd (MEA) bv. vindt dat de positieve resultaten van behandel-proeven er op wijzen dat deze benadering een kans verdient en dat verder onderzoek het overwegen waard is.

Verschillende studies (meestal bij kleine groepen) rapporteren over supplementering met carnitine ter behandeling van vermoeidheid (bv. bij ouderen, mitochondriale myopathie) en (soms) CVS. Er zijn echter verschillende vormen waaronder dit aminozuur kan worden toegediend. L-carnitine en acetyl-L-carnitine (ALC of ALCAR) worden gebruikt om mitochondriale funktie te verbeteren. Ook propionyl-carnitine wordt soms aangewend. Dit kan alleen diverse uitkomsten opleveren.

In een artikel waar Prof. Kuratsune co-auteur was [‘Comparison of the effects of L-carnitine and acetyl-L-carnitine on carnitine levels, ambulatory activity and oxidative stress biomarkers in the brain of old rats’, Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033:117-31] wordt gemeld dat carnitine en ALC gelijkaardig bleken wat betreft het stijgen van de carnitine-concentratie in het plasma en in de hersenen van ratten. Ze verhoogden ook allebei de aktiviteit. ALC bleek effektief bij het verminderen van oxidatieve schade (o.a. lipiden-perxidatie) maar L-carnitine niet. Ze stelden dat ALC wellicht een beter voeding-supplement is dan L-carnitine.

Dr Ruud Vermeulen van het M.E./CVS Research Centrum in Amsterdam noteerde in zijn publikatie ‘Exploratory Open Label, Randomized Study of Acetyl- and Propionyl-carnitine in Chronic Fatigue Syndrome’ (Psychosomatic Medicine 66 (2004):276-282) over een open studie: “Klinische globale indruk [subjektieve beoordeling ?] van verandering na behandeling toonde aanzienlijke verbetering bij 59 % van de CVS-patiënten met acetyl-L-carnitine (2 g/d) en 63 % van de groep die propionyl-L-carnitine (2 g/d) kreeg, maar slechts 37 % bij zij die een combinatie van beiden kregen. Acetylcarnitine verbeterde de mentale vermoeidheid en propionylcarnitine de algemene vermoeidheid. Aandacht en concentratie verbeterden in alle groepen, pijn-klachten namen niet af.”

Plioplys en Plioplys hadden eerder (1997) de orale toediening van carnitine onderzocht als een mogelijke behandeling voor CVS en zij zagen klinische verbeteringen bij 12 van 18 patiënten.

De ‘Wetenschapswinkel Geneesmiddelen’ van de Rijksuniversiteit Groningen verzamelde en besprak in 2001 een aantal van bovenvermelde studies en moest toen concluderen dat er nog geen éénduidig beeld was betreffende het carnitine-metabolisme bij M.E.(cvs)-patienten en de rol die afwijkingen in dit metabolisme kunnen spelen bij het ontstaan en/of. het voortduren van de aandoening. “De toepassing van acetylcarnitine bij M.E.(cvs) lijkt dus niet zinvol omdat de werkzaamheid ervan onvoldoende is aangetoond.”

Misschien kunnen studies bij grotere groepen goed gedefinieerde M.E.-patiënten en gebruikmakend van preparaten met ALC plus alfa-liponzuur ons meer leren…

M.E.(cvs) – Richtlijnen voor Psychiaters

Eleanor Stein is psychiater met een private praktijk in Calgary (Alberta) Canada. Haar kennis aangaande M.E./CVS is mede het gevolg van het jarenlang zorgen voor en helpen van FM- & M.E./CVS-patiënten. Ze is welbekend voor het NIET onderschrijven van de mening die vele psychiaters er op na houden, nl. dat M.E./CVS een gedragsgerelateerde aandoening zou zijn. Ze getuigt ook als experte in gerechtszaken.

Dr Stein beschreef ooit het ‘Stanford Model of Chronic Disease Self Management’ – wereldwijd een veel gebruikt model – dat tegengesteld is aan met het van bovenaf opgelegde, op CGT gebaseerde gedragsmodel dat domineert in het V.K. Het gaat er van uit dat patiënten zich continu moeten engageren voor een heilzame gezondheidszorg, dat patiënten en professionals kennis en bevoegdheid moeten delen en dat patient-‘empowerment’ de sleutel tot succes is. Er worden klinische voordelen gerapporteerd voor diabetes en hypertensie (aandoeningen waarbij levensstijl een grote rol spelen) gebruikmakend van dit model maar er werd geen duidelijke voordeel gevonden voor arthritis. Dr Stein besloot dat gedragsinterventies kunnen leiden tot een schijnbare, subjectieve verbetering op korte termijn maar dat deze alleen niet leiden tot meetbare, objectieve wijzigingen of blijvende symptomatische veranderingen. Daarenboven is er geen bewijs dat dergelijke interventies de pathofysiologie van M.E./CVS aanpakken.

Ze heeft ook het ‘E Team’ opgericht – het eerste multidisciplinair team in Canada – dat cognitieve, sensorische en geïntegreerde geneeskundige bepalingen uitvoert bij mensen met M.E./CVS, FM, MCS en blootselling aan toxische stoffen. Dit team bestaat uit twee artsen, twee psychologen, een optometrist en een audioloog.

Het onderstaande komt uit haar document ‘Assessment and Treatment of Patients with M.E./CFS: Clinical Guidelines for Psychiatrists’ van 2005 en is bedoeld om psychiaters die het biopsychosociaal model aanhangen andere inzichten bij te brengen…

Wat is M.E./CVS?

Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) werd voor het eerst gedefinieerd door Acheson in 1959, gebaseerd op 14 gedocumenteerde uitbraken in verschillende landen en honderden sporadische ziekte-gevallen gekarakteriseerd door: hoofdpijn, spierpijn, parese, mentale symptomen, lage of geen koorts en geen mortaliteit (Acheson 1959). Dit was in contrast met polio en andere verlammende aandoeningen die toen prevalent waren. De aandoening werd later geoperationaliseerd door Ramsay met het opnemen van: spier-zwakte en vermoeibaarheid, betrokkenheid van het CZS en fluctuatie van symptomen. In vroege rapporten was emotionele labiliteit – gaande van lichte irritatie tot gewelddadige manifestaties – een bijna constante eigenschap.

In 1988, na een uitbraak in Incline Village (Nevada), vormde het CDC een committee dat de aandoening ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom” noemde en criteria suggereerde voor een research-definitie (Holmes et al. 1988). Deze criteria werden klinisch problematisch bevonden en in 1994 herzag het CDC hun definitie en publiceerde wat nu genoegzaam bekend staat als de ‘Fukuda criteria’ (Fukuda et al. 1994). Deze definitie uit 1994 vereist minder fysieke tekenen dan de definitie uit 1988 en daarom selekteert ze minder ernstig zieke patiënten (De Becker et al. 2001). De criteria van Fukuda vereisen slechts één verplicht symptoom: invaliderende vermoeidheid die langer dan 6 maanden aanhoudt. Daarnaast moeten er ten minste 4 van de volgende symptomen zijn: gestoord geheugen/ concentratie, pijnlijke keel, gevoelige lymfeknopen, spier-pijn, pijn aan meerdere gewrichten, nieuwe hoofdpijn, niet-verfrissende slaap en post-exertionele vermoeidheid. Deze definitie mist specificiteit omdat gebruikelijke symptomen zoals autonome en endocriene symptomen niet werden opgenomen. De Fukuda criteria warden ook bekritiseerd omdat spier-vermoeibaarheid niet is vereist. Spier-moeheid is [wel] noodzakelijk voor de diagnose van M.E.

Samenwerking tussen de ‘National ME-FM Action Network of Canada’ en ‘Health Canada’ resulteerde in 2003 tot de publikatie van waar naar wordt verwezen als de ‘Canadian Consensus Guidelines for M.E./CFS’ (Carruthers et al. 2003). Deze Richtlijnen beschrijven een klinische definitie, klinische evaluatie, prognose, beroepsonbekwaamheid en behandel-protocol voor patiënten met M.E./CVS. Het volledige document is te lezen op het www. De ‘Canadian Consensus’ definitie vereist de gezamenlijke aanwezigheid gedurende ten minste 6 maanden van vijf majeure criteria: invaliderende vermoeidheid, post-exertionele malaise en/of vermoeidheid, slaap-dysfunktie, pijn en twee of meer neurologische/cognitieve symptomen. Daarenboven moeten er twee van de volgende manifestaties zijn: autonome, neuro-endocriene en immune (Carruthers et al. 2003). Het opnemen van autonome, neuro-endocriene en immune symptomen als mineure criteria lijkt de specificiteit te verhogen gezien deze definitie minder patiënten met psychiatrische aandoeningen en meer patiënten met ernstige fysieke symptomen selekteert dan de Fukuda criteria (Jason et al. 2005).

Er zijn nog twee andere definities in de literatuur te vinden: de ‘Oxford Criteria’ (Sharpe et al. 1991) en de ‘Australian Criteria’ (Lloyd et al. 1990). Deze beide zijn zo breed opgevat dat het onmogelijk is een homogene groep te verzekeren. Beide slagen er niet patiënten met primaire psychiatrische diagnosen uit te sluiten bij afwezigheid van fysieke symptomen. Geen van beide wordt dikwijls gebruikt bij research.

Patiënten die lijden aan symptomen die consistent zijn met CVS hebben een afkeer van de naam omdat het de ernstige incapaciterende mentale en spier-moeheid die wordt ervaren, trivialiseert. Hoewel M.E. en and CVS verschillen qua definitie, refereren verscheidene groepen – inclusief de internationale groep researchers die de ‘Canadian Guidelines’ publiceerden – naar de aandoening als: Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS); wat patiënten met én epidemische én sporadische start, en patiënten met milde tot extreem ernstige symptomen omvat. De term M.E./CVS zal in dit artikel worden gebruikt.

Klinische Variabiliteit

Het klinisch profiel van M.E./CVS is dat van een onophoudelijke en schommelende mentale en fysieke vermoeidheid, niet-verfrissende slaap, cognitieve dysfunktie en andere symptomen. De ernst kan variëren:

* mild – waarbij men nog in staat is voltijds te werken/studeren maar niettemin met inspanning en rust tijdens de weekends,

* matig – in staat is deeltijds te werken/studeren met inspanning,

* ernstig – niet in staat te werken/studeren en assistentie om een onafhankelijk leven te leiden is vereist,

* extreem niet in staat een onafhankelijk leven te leiden, virtueel aan huis en soms aan bed gekluisterd.

Het verloop van M.E./CVS is variabel. De karakteristieke eigenschap van de ziekte is invaliderende fysieke en cognitieve malaise en/of vermoeidheid en verergering van andere symptomen volgend op inspanning met langdurige reaktieve verslechteringen na aktivititeit.

Co-morbiditeit

In de grootste epidemiologische studie tot op heden, werd door Jason en collega’s in Chicago aangetoond dat slechts 40% van een CVS-gemeenshapscohort echt CVS had (Jason et al. 1999). 15,6% van dit cohort had ook het fibromyalgie-syndroom (FM), een aandoening van chronische veralgemeende spier-pijn en gewricht-stijfheid met aanwezigheid van ten minste 11/18 aangewezen ‘tender points’ bij fysisch onderzoek. 41 percent had ‘Multiple Chemical Sensitivity’ (MCS), een aandoening gedefinieerd als een chronische toestand met symptomen die reproduceerbaar terugkomen in respons op lage niveaus van blootstelling aan chemicaliën. De symptomen verbeteren of gaan weg wanneer de aanstokers worden verwijderd. De symptomen van of M.E./CVS komen voor bij meerdere orgaan-systemen en geen enkele andere aandoening kan verantwoordelijk worden geacht voor de symptomen. De invaliditeit die bij M.E./CVS-patiënten wordt gezien, wordt dikwijls verergerd door de co-morbiditeit van M.E./CVS met FM en MCS alsook met andere medische en psychiatrische aandoeningen, indien aanwezig. Een volledige anamnese moet worden afgenomen om alle symptomen die een impact hebben op funktie en gezondheid te identificeren.

Prevalentie

De prevalentie van CVS in epidemiologische studies gebaseerd op de totale bevolking, gebruikmakend van de Fukuda criteria, is 0,24 – 0,42% (Reeves et al. 2003, Jason et al. 1999). Dit betekent dat in Canada er ongeveer 125.000 mensen zijn die voldoen aan de CDC criteria voor CVS. Gebaseerd op Amerikaanse schattingen is het jaarlijks verlies aan produktiviteit $ 20.000 per persoon. In Canada wordt de jaarlijks verloren produktiviteit geschat op $ 2,5 miljard (Reynolds et al. 2004). Dit is een reusachtige belasting voor de economie en suggereert dat meer onderzoeksfondsen zouden moeten worden aangewend voor het begrijpen van de preventie, diagnose en aanpak van M.E./CVS.

Etiologie

Ondanks 20 jaar research en meer dan 3.000 gepubliceerde ‘peer-reviewed’ artikels, blijft de etiologie van M.E./CVS onduidelijk. Het wordt nu algemeen aanvaard dat M.E./CVS een paraplu-term is voor een heterogene groep aandoeningen en dat één enkele etiologie of mechanisme wellicht niet zal worden gevonden. Dit heeft geleid tot een oproep voor zorgvuldig sub-typeren door het gebruik van gekende co-relaten bij toekomstig onderzoek (Jason et al. 2005).

Niettemin worden sommige abnormaliteiten consistent gerapporteerd. Deze omvatten: dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel, gebruikmakend van de objectieve meting van hartslag-variabiliteit (Cordero et al. 1996) of ‘tilt table’ test (Rowe & Calkins 1998). Meerder studies hebben deficiëntie in ‘natural killer’ cel funktie getoond (Whiteside & Friberg 1998;Ogawa et al. 1998) bij M.E./CVS. Studies van cytokine-profielen suggereren een Th1 naar Th2 verschuiving. Th1 is het aspekt van het immuunsysteem dat intracellulaire infektie controleert. […] Vele intracellulaire infekties bleken meer prevalent bij M.E./CVS vergeleken met controles. […] Dit suggereert dat de infekties secundair zijn aan immuun-dysfunktie. Cognitieve funktie (DeLuca et al. 1997, Michiels et al. 1999, Tiersky et al. 2003), hersen-doorbloeding bij SPECT (Ichise et al. 1992, Costa et al. 1995, Fischler et al. 1996) en kwantitatieve EEG zijn allemaal abnormaal (Flor-Henry et al. 2003). Hormonale studies tonen hypo-funktie ter hoogte van de hypothalamus. Recent werd gesuggereerd dat dit wellicht gevolg is van chronische ziekte eerder dan een oorzaak (Cleare 2004).

M.E./CVS is GEEN Psychiatrische Aandoening

De eerste vraag bij veel psychiaters zal zijn of M.E./CVS een psychiatrische aandoening is. Als het zou zijn waarom zit het dan niet in de DSM [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; klassificatie voor psychische stoornissen]? Als het zou zijn waarom worden er dan richtlijnen geschreven voor psychiaters?

De research toont steeds duidelijker dat M.E./CVS GEEN primaire psychiatrische aandoening is hoewel psychiatrische symptomen soms prominent kunnen zijn. De ‘World Health Organization’ heeft M.E./CVS als een neurologische aandoening geklassificeerd. Vroeger hypothesen van psychologische oorzaken zoals de quote van Abbey en Garfinkel uit 1991(“De meerderheid van zij die lijden [aan of M.E./CVS] ervaren primaire psychiatrische aandoeningen of psychofysiologische reakties en de aandoening is dikwijls een cultureel gesanctioneerde vorm van ziekte-gedrag.”) werd weerlegd door steeds meer onderzoeksresultaten die biologische co-relaten voor M.E./CVS tonen die niet bij depressie of enig andere psychiatrische aandoening worden gevonden.

Voorkomen van Psychiatrische Aandoening bij CVS is Gelijk aan die bij andere Chronische Medische Aandoeningen

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zouden psychiatrische symptomen universeel moeten zijn. Als de striktere Fukuda criteria echter worden gebruikt voor de selektie van patiënten, is de prevalentie van gekende psychiatrische aandoeningen onder patiënten met M.E./CVS gelijkaardig met die van patiënten met andere chronische, invaliderende medische aandoeningen zoals reumatoïde arthritis; ongeveer 30 – 40% (Thieme et al. 2004, Hickie et al. 1990, Fiedler et al. 1996). Jason’s vergelijkende studie van de Canadse en Fukuda criteria voor M.E./CVS toonden dat de Canadese criteria patiënten selekteerden die fysiek zieker waren, meer fysieke funktionele stoornissen, meer vermoeidheid/ zwakte en meer neuro-cognitieve, neurologische en cardiopulmoniare abnormaliteiten hadden, en minder huidige of levenslange psychiatrische stoornissen (Jason et al. 2004) [zie ook: ‘Evaluatie van de CDC Empirische Definitie’]. Dit draagt bij tot het bewijsmateriaal dat diagnostische criteria de selektie van patiënten beïnvloedt. Studies die een hogere prevalentie van psychiatrische aandoeningen rapporteerden, vertoonden vooroordelen qua recrutering, b.v. het selekteren van degenen die voor behandeling naar een specialistisch centrum gaan of het gebruiken van ongeschikte onderzoeksinstrumenten (Thieme et al. 2004). Jason heeft aangetoond dat het type vragenlijst die wordt gebruikt in een studie significant de prevalentie van psychiatrische aandoeningen, gerapporteerd bij M.E./CVS-populaties, kan beïnvloeden (50% gebruikmakend van de DIS [‘Dissociation Questionnaire’; dissociatieve stoornis = persoonlijkheidsstoornis] vs. 25% bij de SCID [‘Structured Clinical Interview for DSM-IV - Dissociative Disorders’; veelvuldig gebruikt diagnostisch instrument voor het vaststellen van persoonlijkheidsstoornissen]) (Jason et al. 2003). Voor research-doeleinden wordt de ‘Structured Clincial Interview for DSM-IV’, ontwikkeld door Spitzer et al. Aanbevolen bij M.E./CVS-studies (Spitzer et al. 1992, Williams et al. 1992).

Aantallen van Persoonlijkheidsstoornissen bij M.E./CVS zijn NIET Verhoogd

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zou men verwachten dat het aantal persoonlijkheidsstoornissen verhoogd zou zijn zoals dat bij psychiatrische groepen het geval is. Nochtans hebben mensen met M.E./CVS gelijkaardige percentages persoonlijkheidsstoornissen (ca. 10%) als de algemene bevolking en lagere percentages dan deze die worden gevonden bij depressie (Thieme et al. 2004, Pepper et al. 1993, Saltzstein et al. 1998, Chubb et al.1999). Er zijn studies die hogere percentages psychologisch leed rapporteren gebruikmakend van de MMPI [Minnesota Multiphasic Personality Inventory; één van de meest frequent gebruikte persoonlijkheidstesten] (Blakely et al. 1991) bij M.E./CVS vergeleken met gezonde controles maar er werd echter geargumenteerd dat de MMPI geen accurate bepaling is bij mensen met chronische medische aandoeningen omdat de items werden afgeleid en genormeerd gebaseerd op fysiek gezonde individuen. Wanneer ze wordt gebruikt bij groepen met chronische ziekte, dragen de fysieke symptomen bij tot de ‘hypohondriase’ [bezorgheid over lichamelijk symptomen] en ‘hysterie’ [bewustzijn van problemen en kwetsbaarheden] schalen, wat resulteert in vals-positieven (Pincus et al. 1986, Goldenberg 1989).

Ondanks het overwicht van research voor het tegengestelde, blijft een groep van hoofdzakelijk Britse psychiaters publiceren dat M.E./CVS wordt veroorzaakt en verergerd door verkeerde zelf-perceptie en vermijdend gedrag. De foute overtuigingen worden omschreven als: “het geloof dat men een ernstige ziekte heeft; de verwachting dat haar/zijn toestand wellicht zal verslechten; de ‘ziekte-rol’ – met inbegrip van de effekten van processen en compensatie; en de alarmerende portretering van de aandoening als katastrofisch en invaliderend” (Barsky & Borus 1999). Het moet worden opgemerkt dat noch dit artikel van Barsky noch enig ander met gelijkaardige opinies ‘evidence-based’ is; het zijn de persoonlijke meningen van de auteurs.

Genetica van Depressie en M.E./CVS zijn Onafhankelijk

De genetica van M.E./CVS is onafhankelijk van deze van depressie; wat suggereert dat de twee aandoeningen GEEN gelijkaardig genetisch risico dragen (Thieme et al. 2004, Hickie et al. 1999).

Fysiologische Metingen Verschillen tussen Between M.E./CVS en Depressie

Bij depressie is de hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as gestimuleerd en moeilijk te onderdrukken met dexamethasone [synthetisch glucocorticoid, geeft negatieve feedback aan de hypofyse om de secretie van ACTH te onderdrukken; kan niet doorheen de bloed-hersen-barrière zodat het toelaat een specifiek deel van de HPA-as te testen], terwijl het tegenovergestelde waar is bij M.E./CVS. Cortisol-waarden in de urine zijn laag, serum-cortisol stijgt scherp en voor langere perioden na oraal dexamethasone (Scott & Dinan 1998). Het is onduidelijk of deze veranderingen in HPA-as funktie primair of secundair zijn (Cleare 2004). Elektrodermale huid-respons en huid-temperatuur aan de vinger zijn verschillend bij M.E./CVS en bij depressie (Pazderka-Robinson et al. 2004: ‘Quantitative EEG profiles discriminate between ME/CFS, depression and healthy controls’ [zie ‘Onderscheid CVS & depressie via Huid-geleiding’], Flor-Henry et al. 2003).

Ernst van de Ziekte en NIET Psychologische Factoren Voorspellen Uitkomst

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zou men verwachten dat psychologische symptomen de uitkomst zouden voorspellen. Dit is echter niet het geval. Studies tonen consistent dat de ernst van de symptomen bij aanvang en of iemand voldoet aan de volledige criteria voor M.E./CVS de prognose bij M.E./CVS voorspelt (Darbishire et al. 2005) maar psychologische symptomen en cognitieve overtuigingen NIET (Deale et al. 1998, Jones et al. 2004, Darbishire et al. 2005, White et al. 1998).

Gezien de steeds groeiende hoeveelheid research-data dat M.E./CVS in feite een ernstige, dikwijls invaliderende aandoening is, is het achterlaten van het psychologisch model begrijpelijk. Psychiatrische stoornissen bij M.E./CVS zijn meestal secundair aan het verlies van gezondheid, levensstijl, sociale rol en financiële middelen zowel als het sociaal stigma van het hebben van een ernstige invaliderende maar zeer slecht begrepen ziekte.

[…]

Behandelingskwesties

[…]

Medicijn-dosage en -gevoeligheid

Het wordt algemeen aanvaard dat sommige patiënten met M.E./CVS gevoeliger zijn voor de ongunstige gevolgen van medicatie dan de meeste gezonde mensen. Ze delen deze eigenschap met patiënten met chronische pijn en fibromyalgie. Tricyclische antidepressiva mogen dan misschien bv. nuttig zijn bij het onderhouden van de slaap en het verminderen van centrale pijn-gevoeligheid maar veel patiënten met M.E./CVS hebben slechts voordeel van en tolereren slechts heel lage dosissen. […] SSRIs, die over het algemeen goed worden getolereerd bij de behandeling van depressie en angst, worden niet getolereerd door een sub-groep van M.E./CVS- patiënten. Het mechanisme van deze reakties is onbekend. Het opdrijven van de dosering wetende dat ongunstige gevolgen kunnen optreden bij deze patiënten is echter flirten met rampspoed en verzwakt de therapeutische relatie. […] In sommige gevallen kan medicijn-gevoeligheid de behandeling van de subset van deze patiënten ernstig hinderen.

Bruikbaarheid van CGT/Graduele Training bij M.E./CVS

Hoewel Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) algemeen aanbevolen wordt voor patiënten met M.E./CVS, is het helemaal niet duidelijk of het nuttig is voor de meeste patiënten. De rationale voor het gebruik van CGT bij M.E./CVS is dat onterechte overtuigingen (dat de etiologie fysisch is) en ineffektieve ‘coping’ (vermijden van aktiviteit) M.E./CVS morbiditeit in stand houden en bestendigen (Deale et al. 1997, Sharpe et al. 1996). Het werd echter nooit bewezen dat deze overtuigingen bijdragen tot de morbiditeit bij M.E./CVS. […]

Van de 6 gerapporteerde studies die CGT gebruiken bij [wat zij noemen] “M.E./CVS”, zijn er twee die patiënten selekteerden met de Oxford criteria (Deale et al. 1997, Sharpe et al. 1996), één waar de Australische criteria werden gebruikt (Lloyd et al. 1993) en één die de Fukuda criteria gebruikte “met uitzondering van het criterium dat vier van de acht bijkomende symptomen vereist” (Prins et al. 2001). Deze methoden van patient-selektie laten aanzienlijke heterogeniteit en inclusie van psychiatrisch zieke patiënten met vermoeidheid toe. Daarom zijn de resultaten niet toepasbaar op de gemiddelde, door Fukuda of Canadese criteria gedefinieerde patiënten. Van de overblijvende twee studies die valabele selektie-criteria gebruikten, was er één die geen nut voor CGT vond (Friedberg & Krupp 1994). De enige studie die voordelen meldde (verbeterde funktionele capaciteit en verminderde vermoeidheid) werd uitgevoerd bij adolescenten (Stulemeijer et al. 2005).

Het is belangrijk te noteren dat geen enkele CGT-studie heeft gerapporteerd dat patiënten genoeg verbeterd waren om terug aan het werk te gaan; noch veranderingen qua fysieke M.E./CVS-symptomen zoals bv. spier-pijn, koorts, lymfadenopathie, hoofdpijn of orthostatische intolerantie. Verder suggereert klinische ervaring dat het proberen overtuigen van een M.E./CVS-patient dat zij/hij geen fysieke aandoening heeft en niet zou mogen rusten wanneer men vermoeid is, leidt tot conflicten in de arts-patient relatie en slechte uitkomsten voor de patiënten. […]

Ondanks het feit dat verergering van symptomen na inspanning een verplicht criterium voor diagnose van of M.E./CVS is, wordt graduele training dikwijls voorgeschreven voor dergelijke patiënten. Vermoedelijk worden deze aanbevelingen gemaakt in de veronderstelling dat inspanning vergezeld zal gaan van een verbeterde aërobe capaciteit, een verhoogde anaërobe drempel en verbeterde inspanningstolerantie. Bij patiënten met M.E./CVS verbeterde echter noch de inspanningstolerantie noch de fitness bij trainingsprogrammas. Dit kan gelinkt zijn met abnormale responsen op inspanning bij mensen met M.E./CVS. De hartslag bij rust van patiënten is verhoogd en de maximum zuurstof-opname is gereduceerd vergeleken met gezonde sedentaire controles (Riley et al. 1990, Farquhar et al. 2002, Fulcher & White 1997, De Becker et al. 2000). Hersen-analyses via SPECT-scan wijzen op verergering van hypo-perfusie (Goldstein 1993) en verminderde cerebrale doorbloeding (Peterson et al. 1994) na inspanning. Gedaalde cognitie (Blackwood et al. 1998a, LaManca et al. 1998), gedaalde pijn-drempels (Whiteside et al. 2004) en verminderde maximale spier-contractie (Paul et al. 1999) werden ook gemeld.

Volgens een ‘Cochrane Collaboration’ meta-analyse (Edmonds et al. 2004) zijn er vijf studies over training en M.E./CVS die methodologisch deugdelijk zijn. Drie van deze studies gebruikten echter de Oxford criteria (vereisen slechts vermoeidheid gedurende 6 maand voor een diagnose) voor patient-selektie. Eén ervan sloot patiënten met een verstoorde slaap uit (Fulcher & White 1997); wat betekent dat virtueel alle patiënten die gezien worden in de klinische praktijk zouden zijn uitgesloten. Er zijn twee studies die valabele diagnostische criteria gebruiken en beide melden minder zelf-gerapporteerde vermoeidheid (via de ‘Chalder Fatigue Scale’ [zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]) (Wallman et al. 2004, Moss-Morris et al. 2005). Geen van deze melden follow-up langer dan 12 weken, noch over de fysieke kern-symptomen van M.E./CVS zoals pijn, niet-verfrissende slaap, infektueuze, autonome, neurologische of endocriene symptomen. Het is onduidelijk of deze bevindingen toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten aangezien geen enkele van deze patiënten in staat is deel te nemen aan studies. Het zal veel meer studie vergen bij een bredere groep patiënten, met rapportering over alle symptomen om ooit te uit te maken of graduele training de kern-symptomen van M.E./CVS beïnvloedt.

Richtlijnen voor ‘Pacing’

Lees goed: ‘pacing’ is geen echte behandeling maar een manier om hopelijk iets makkelijker met de ziekte om te gaan. Dit, natuurlijk, in afwachting van een echte curatieve behandeling. We moeten er ondertussen alles aan doen om het beleid en de onderzoekers te motiveren daar naar te zoeken. Leren omgaan met de ziekte alleen is géén eindpunt. Wij willen uiteindelijk genezing!!!

Reakties, vragen,… Neem contact!

Richtlijnen voor ‘Pacing’

Gebaseerd op een artikel in Health Psychology Update, 2008, 17, 1, 46-52

Ellen M. Goudsmit PhD CPsychol CSci AFBPsS

Achtergrond

‘Pacing’ werd oorspronkelijk ontwikkeld voor patiënten met Myalgische Encefalomyelitis (M.E.). Het voornaamste symptoom van deze ziekte is ernstige spier-vermoeidheid ten gevolge minimale inspanning met een vertraagd herstel van spierkracht nadat de inspanning is gestopt (Dowsett & Welsby 1992; Ramsay 1988, p.31). Na de eerste omschrijving door Goudsmit in 1989, werd de strategie ook toegepast bij mensen met CVS, een syndroom dat meerdere van de kenmerken van M.E. [M.E. wordt ook wel eens ‘echte’ CVS genoemd] deelt. Initieel werden details uitgedragen via folders en magazines gepubliceerd door support-groepen maar tegenwoordig is er ook informatie online beschikbaar (e.g. Goudsmit 2004).

Gedurende de voorbije vijftien jaar is de feedback zeer bemoedigend geweest. In patiënten-enquêtes in die periode uitgevoerd, werd ‘pacing’ steeds als één van de drie meest nuttige van de beschikbare therapieën gerangschikt (CFIDS Association 1999; Action for M.E. 2001). Meer recent is er ook meer en meer interesse en acceptatie voor ‘pacing’ bij huisartsen, specialisten en andere professionals in de gezondheidszorg gekomen (Nijs 2006; Saidi & Haines 2006; Van Houdenhove 2006).

Basis-richtlijnen

Het basis-principe achter ‘pacing’ is dat patiënten zo aktief mogelijk zouden moeten blijven maar ook te grote inspanningen vermijden (Goudsmit 2004). Alhoewel een graduele toename van de aktiviteitsniveaus toegelaten is, blijft de basis-regel dat patiënten zouden moeten stoppen wanneer de eerste milde vermoeidheid verandert in een meer onaangename gewaarwording, of wanneer armen of benen zwak beginnen te voelen. Veel mensen met CVS zullen deze symptomen vrij snel na het aanvangen van een aktiviteit ervaren maar het is niet ongewoon dat sommige reakties zich later manifesteren. Afhankelijk van waar zij zich bevinden en de aard van de aktiviteit die de symptomen heeft veroorzaakt, kunnen de patiënten reageren door te gaan rusten of, als de vermoeidheid gelokaliseerd is, door over te schakelen naar een aktiviteit die een andere spiergroep aan het werk zet.

Voor mentale aktiviteit zoals lezen, telefoneren en een computer gebruiken, geldt dezelfde regel; net zoals voor het omgaan met stress. Het is niet nodig om kleinere taken op te delen maar het is dikwijls nuttig om het aantal veeleisende of stressvolle aktiviteiten in één dag te beperken. De rest van zo’n dag kan worden gebruikt voor minder uitputtende taken, afgewisseld met rust-periodes en ontspanning, afhankelijk van hoe de patient zich voelt.

Na enkele weken zullen de meeste personen uit ervaring weten hoe ze reageren op verschillende aktiviteiten en wat ze per dag aankunnen zonder hun toestand te verergeren. Sommige patiënten vinden het nuttig een dagboek bij te houden om hun ‘grenzen’ te leren kennen. Dit moet zowel details van aktiviteiten en symptomen bevatten, als info over slaapkwaliteit, nieuwe voedingswaren in het dieet en elke gebeurtenis die als bijzonder zwaar of stressvol werd ervaren. We bevelen aan dat patiënten de voorbije 24 uur beoordelen op een schaal van 1 (ziek, ganse dag in bed) tot 10 (goed). Aangezien de meeste terugvallen niet willekeurig gebeuren, kan het bijhouden van een dagboek helpen de verscheidene triggers te identificeren, en het effekt van ‘pacing’ en andere strategieën voor het omgaan met de ziekte te controleren. Zoals hierboven aangegeven, is het niet ongewoon meldingen te krijgen van een vertraagde reaktie na inspanning. Daarom definiëren we ‘grenzen’ als de hoeveelheid dagelijkse aktiviteit die niet zal leiden tot een uitgesproken verslechtering van symptomen tijdens de vijf daaropvolgende dagen.

Eens individuen een basis-idee hebben van wat ze kunnen tolereren, mogen ze voorlopige plannen maken voor de komende dagen of weken, zo lang ze maar prompt reageren op het begin van symptomen. Nochtans, gezien deze aandoening ook wordt bepaald door variabelen zoals samen-voorkomende infekties, menstruatie-cyclus, stress en weersomstandigheden, moedigen we patiënten niet aan doeleinden te stellen. Naar onze mening hebben patiënten een flexibele benadering nodig die hen toelaat hun aktiviteiten aan te passen zonder dat ze aanvoelen dat ze zichzelf of hun arts tekort hebben gedaan. Inderdaad: de enige doelstellingen zouden moeten zijn de inspanningsgebonden verslechteringen te vermijden en effektieve ‘coping’-strategieën te vinden ten einde om te gaan met andere fysieke, emotionele of omgevings-factoren die hun gezondheid beïnvloeden.

Alhoewel het temporiseren van aktiviteiten grotendeels wordt geleid door de reakties van het lichaam op inspanning, zijn er twee scenario’s waarbij we pleiten dat patiënten externe aanwijzingen of voorafbepaalde schema’s gebruiken. De eerste situatie waarbij externe verwijzingen nuttig kunnen zijn is het vermijden van visuele stoornissen. Terwijl spier-moeheid en malaise vrij snel worden opgemerkt, duurt het dikwijls langer vooraleer men zich bewust wordt van ‘vermoeide ogen’. Overeenkomstig daarmee bevelen we aan om een timer te gebruiken tijdens het lezen of bij het gebruik van een computer en elk kwartier of hafuur vijf minuten te rusten, totdat duidelijk is hoeveel de patient kan verdragen. Het tweede scenario waar het nuttig is om zichzelf te timen of een schema op te maken, is tijdens om het even welke taak die een belangrijke mate van concentratie vergt. Dit omdat veel patiënten het moeilijk vinden om het effekt van mentale inspanning te peilen en omdat reakties dikwijls vertraagd optreden. Totdat patiënten weten hoe dit soort aktiviteiten hen beïnvloeden, zouden ze moeten op veilig spelen en regelmatige rustpauzes inlassen.

Degenen die verbeteren zullen merken dat ze minder zwak en vermoeid zijn gedurende de dag. Door het volgen van de principes van ‘pacing’ zullen ze daarom in staat zijn om meer te doen zonder symptomen te ontwikkelen en om zodoende hun aktiviteitsniveaus op te krikken. Als matige inspanning niet leidt tot ongunstige reakties gedurende een periode van drie maand, kunnen patiënten overschakelen naar een zachte vorm van graduele oefentherapie (GOT), om hun fitness-niveau te verhogen en hun fysieke conditie te verbeteren.

‘Pacing en Switching’

Uit ervaring en onderzoek aangaande post-exertionele vermoeidheid (e.g. Paul, Wood, Behan & Maclaren 1999), bevelen we nu ook een bijkomende strategie aan die we ‘pacing en switching’ hebben genoemd. Temporiseren en omschakelen betekent aktiviteiten veranderen om het uitputten van specifieke spiergroepen te vermijden. Bijvoorbeeld: als een persoon heeft gewandeld, is het advies te stoppen vóór of at bij de eerste tekenen van vermoeidheid en om te schakelen naar iets dat het gebruik van andere spieren vergt, bv. lezen, TV kijken, wassen of strijken. Patiënten kunnen een tijdje doorgaan met die nieuwe aktiviteit om dan te rusten, terug te keren naar wat ze aan ’t doen waren of over te schakelen naar iets nieuws. Gebruikmakend van deze benadering, kan het mogelijk zijn om verder de duur en ernst van de post-exertionele vermoeidheid te reduceren en daardoor de voor dagdagelijkse taken beschikbare energie te verhogen. Zoals bij de originele versie wordt ‘pacing en switching’ bepaald door hoe iemand zich voelt, niet door vooraf-bepaalde plannen en doelwitten. Het kan worden gecombineerd met de originele versie of op zichzelf worden beoefend, afhankelijk van de omstandigheden en persoonlijke voorkeuren.

Indicaties

Deze versie heeft als eerste doel het managen van post-exertionele vermoeidheid, een hoofdeigenschap van het syndroom en een mineur criterium voor diagnose (Jason, Tryon, Taylor, King, Frankenberry & Jordan 1999; NICE 2007; Ramsay 1988). Alhoewel de oorzaak onduidelijk blijft, heeft research aangetoond dat sommige patiënten een abnormale neurologische, immunologische en metabole reaktie op inspanning hebben (Goldstein 1992; Lane, Barrett, Woodrow, Moss, Fletcher & Archard 1998; Paul et al. 1994; White, Nye, Pinching, Yap, Power, Vleck, Bentley, Thomas, Buckland & Parkin 2004). ‘Pacing’ is daarom geschikt voor patiënten met deze abnormaliteiten en voor de subgroep met post-viraal syndroom, dat werd geassocieerd met funktionele abnormaliteiten in de hersenen (Costa, Tannock, & Brostoff 2005) en de spieren (McGarry, Gow & Behan 1994), zowel als met bewijsmateriaal voor immuun-aktivatie (Landay, Jessop, Lennette & Levy 2001; Lane, Soteriou, Zhang & Archard 2003). De alternatieve manier voor energie-beheer, GOT, werd oorspronkelijk ontworpen voor mensen wiens vermoeidheid is te wijten aan fobische vermijding en deconditionering, en research moet nog steeds vaststellen of dit veilig én effektief is bij de hierboven vermelde groepen.

‘Pacing’ is ook geschikt voor de vele patiënten met CVS die GOT hebben geprobeerd maar niet in staat zijn hun aktiviteitsniveaus boven een zeker punt op te voeren. De onmogelijkheid om aktiviteitsniveaus te verhogen boven het individuele ‘plafond’ werd gedocumenteerd in een recente studie die GOT beoordeelde. Gebruikmakend van een accelerometer om de dagelijkse aktiviteit te meten, observeerden Black and McCully (2005) dat de verhogingen gedurende de proef beperkt bleven tot de eerste 4-10 dagen; waarna wandelen én totale aktiviteit weer verminderden. Alhoewel er zou kunnen worden geargumenteerd dat de doelstellingen te ambitieus zouden kunnen zijn geweest, zijn de resultaten consistent met de bevindingen voor andere programmas gericht op het verhogen van aktiviteitsniveaus. Terwijl subjectieve meldingen dikwijls verbetering suggereerden, hebben studies die objectieve metingen gebruiken aangetoond dat verhogingen óf niet-significant óf voorbijgaand zijn (Friedberg, 2002; Van Essen & de Winter 2002, p57).

We blijven deze [pacing, niet GOT] benadering voor energie-beheer promoten aangezien het makkelijk is te begrijpen en kan worden uitgelegd door een huisarts of een verpleegster na de diagnose. Een bespreking na ongeveer twee weken wordt aanbovelen om de patiënten te identificeren die problemen hebben bij het in vaststellen van hun ‘baseline’ of moeilijkheden hebben de aanpassingen aan hun levensstijl te aanvaarden. Na vier weken, zou een korte consultatie moeten kunnen aantonen of de conditie zich begint te stabiliseren en of de persoon functioneert op een niveau die zij/hij kan tolereren. Voor de meer ernstig aangetaste patiënten die doorverwijzing naar een specialist nodig hebben (NICE 2007), kan ‘pacing’ worden opgenomen in een multi-dimensioneel programma dat ook medische zorg, emotionele ondersteuning, raadgeving, dieet-advies en cognitieve gedragstherapie op maat voorziet (e.g. Goudsmit & Ho-Yen 2007; Taylor 2004). Samenvattend: als het correct toepast wordt, voorkomt ‘pacing’ uitputting-gerelateerde terugvallen, deconditionering en, per definitie, de ‘boom-bust’ [kan vrij worden vertaald als knal-kapot] cycli die in de literatuur worden gerapporteerd (Burgess 2006; Jason et al. 1999a; NICE 2007).

Beperkingen

Deze versie van ‘pacing’ is de minst ingewikkelde en ingrijpende strategie die beschikbaar is voor patiënten maar klinische ervaring en feedback hebben aangetoond dat het niet voor iedereen met CVS is geschikt. Eén van de meest courante problemen die ons werden gerapporteerd is de afkeer om een aktiviteit te beëindigen vooraleer deze is afgewerkt. Dit is misschien de belangrijkste reden waarom, ten minste in de beginfase van de ziekte, velen ver voorbij hun grenzen te werk blijven gaan. Er zijn ook individuen die zichzelf pushen omdat ze de relatie tussen hun symptomen en uitputting niet begrijpen, of omdat ze verkiezen een vecht-attitude aan te nemen. Anderen hebben moeilijkheden met de zelf-discipline die vereist is en voelen zich simpelweg meer comfortabel als ze een meer gestruktureerd programma, zoals graduele aktiviteit, volgen.

Op een gelijkaardige manier is deze versie misschien niet geschikt voor degenen die bedlegerig zijn of waar mensen aktiviteit vermijden uit angst of door desinformatie. Als de hoofd-symptomen zoals vermoeidheid niet nauw verbonden zijn met inspanning of als patiënten goed op weg zijn naar herstel, dan is een revalidatie-programma, dat GOT omvat, wellicht heilzamer dan ‘pacing’ en aanverwante strategieën.

Er werd geargumenteerd dat het van nabij opvolgen van lichamelijke veranderingen de perceptie en ervaring van symptomen kan intensificeren (Dittner & Chalder 2003). Hoewel dit toepasbaar kan zijn voor een klein aantal gevallen, moet worden opgemerkt dat er tot op heden geen bewijs is dat het regelmatig controleren de ernst van de vermoeidheid vermeerdert of dat het verloop van de ziekte ongunstig wordt beïnvloed. Bovendien is het belangrijk om te differentiëren tussen reageren op symptomen als men er zich bewust van wordt, een inherent onderdeel van ‘pacing’, en constante controle, wat onnodig is en zou moeten worden ontmoedigd.

Tot slot: in sommige artikels in de leken-pers werd ‘pacing’ omschreven als een therapie of behandeling die niet enkel symptomen verbetert maar ook herstel bevordert. Wij delen deze mening niet en claimen niet dat het gezichtsstoornissen, thermoregulatoire abnormaliteiten, pijnlijke kelen, misselijkheid, evenwichtsproblemen en sommige van de andere symptomen geassocieerd met M.E. en CVS kan verbeteren. Gezien het beperkte bewijsmateriaal dat het een significante impact op de ziekte in zijn geheel heeft, beschouwen we omschrijvingern als zou ‘pacing’ een behandeling zijn als misleidend.

Oefenprogrammas ???

Journal of Rehabilitation Medicine. 2008 Apr;40(4):241-7

Chronic Fatigue Syndrome: An approach combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations

Jo Nijs, PhD, MSc, PT^1,2, Lorna Paul, PhD, PT³ and Karen Wallman, PhD⁴

1) Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, University College Antwerp

2) Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Belgium

3) Nursing and Health Care, Faculty of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, UK

4) Human Movement & Exercise Science, University of Western Australia, Australia.

Controverse omtrent de etiologie en behandeling van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom blijft bestaan bij de medische beroepen.

De ‘Cochrane Collaboration’ adviseert behandelaars graduele oefentherapie aan te wenden bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom gebruikmakend van principes uit de cognitieve gedragstherapie. Anderzijds is er bewijs dat oefenen de symptomen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom kan verergen. Als het oefenen/ de aktiviteit te intens is, bevordert dit de immuun-dysfunktie, die op zijn beurt de symptomen aanwakkert.

Bij het ontwerpen en implementeren van een oefen-programma voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom is het belangrijk zich bewust te zijn van deze schijnbaar tegengestelde gezichtspunten om een programma aan te bieden met geen schadelijke effekten op de pathofysiologie van de aandoening.

Door gebruik te maken van bewijsmateriaal van de biologische en klinische wetenschappen, legt dit artikel uit dat graduele oefentherapie voor mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom op een veilige manier kan worden ondernomen, met geen schadelijke effekten op het immuunsysteem. Er zouden oefen-programmas moeten worden ontworpen die zich richten op de individuele fysische mogelijkheden, rekening houdend met de fluctuaties in symptomen. Overeenkomstig gedragstherapeutische en op graduele oefentherapie gebaseerde strategieën, houdt ‘self-management’ voor mensen met met het Chronische Vermoeidheid Syndroom in patiënten aan te moedigen om hun aktiviteiten te temporiseren en hun fysische en mentale grenzen te respecteren, met het ultieme doel hun dagdagelijks funktioneren te verbeteren.

[Opm.: De ‘Cochrane Collaboration’ wordt soms bekritiseerd omwille van vooringenomenheid. Daarnaast zal het onomwonden stellen dat GOT geen schadelijke effekten geeft bij CVS - zoals de auteurs hier - door velen worden tegengesproken. Het is ook duidelijk dat ze GOT en ‘pacing’ soms door elkaar halen.]

Inleiding

[…]

Vanuit ons huidig begrip is het algemeen aanvaard dat, zoals bij vele andere aandoeningen, CVS een combinatie van fysiologische en psychologische stoornissen vertegenwoordigt. Daarom moet een uitgebreide benadering van patiënten met CVS zich op de biologische én de psychosociale aspekten richten. Beoefenen van ‘evidence-based medicine’ vereist dat een klinicus het beste bewijsmateriaal afkomstig van de klinische én pure wetenschappen integreert om zo in de best mogelijke zorg voor een individuele patient te voorzien (2). Heden ten dage kunnen research-gegevens van biologische én klinische wetenschappen worden geïncorporeerd in het klinisch redeneer-proces en behandeling van patiënten met CVS.

De ‘Cochrane collaboration’ adviseeert behandelaars graduele oefentherapie aan te wenden bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom, gebruikmakend van principes uit de cognitieve gedragstherapie (3, 4). Cognitieve gedragstherapie vetegenwoordigt een psychologische en fysische interventie benadering met als doel het assisteren van individuen bij het reëvalueren van concepten verbonden met hun ziekte en in het in aannemen van gedachten en gedragingen ontworpen om herstel te bevorderen (5). Deze benadering van graduele oefentherapie adviseert patiënten echter om te blijven oefenen op het zelfde niveau zelfs wanneer ze symptomen ontwikkelen ten gevolge het oefenen (6, 7). En omgekeerd: er is bewijs voor immuun-dysfunktie in CVS en recent experimenteel onderzoek toont een verdere ontregeling van het immuunsysteem na te intens oefenen, wat leidt tot een verhoogde vermoeidheid en musculoskeletale pijn (post-exertionele malaise) (8, 9). Dit schijnbaar tegenstrijdig bewijs stelt klinici voor een dilemma: aan de ene kant blijkt duidelijk uit de klinische wetenschappen dat we mensen met CVS zouden moeten adviseeren een gradueel oefenprogramma te ondernemen; nochtans moeten we voorkomen het immuunsysteem van de patient te schaden. De belangrijke vragen zijn: (i) beschadigt graduele oefentherapie in feite het immuunesysteem? en (ii) is het mogelijk een toepasbaar oefenprogramma te ontwerpen voor mensen met CVS dat het verergeren van hun symptomen zal vermijden?

Het doel van dit artikel is een geïntegreerd model voor oefentherapie bij patiënten met CVS te verstrekken. De huidige berichtgeving legt uit dat het mogelijk is om bewijsmateriaal uit de biologische en klinische wetenschappen te integreren met de bedoeling een programma met graduele oefentherapie voor mensen met CVS te ontwerpen dat veilig en met geen nadelige effekten op het immuunsysteem kan worden gevolgd. Het eerste deel van dit rapport geeft een overzicht van de interakties tussen psychologie, biologie en trainingsfysiologie bij patiënten met CVS, om zo een stevige theoretische basis te creëeren voor het ontwerpen en implementeren van een oefenprogramma voor patiënten met CVS. Het tweede deel van dit bericht legt uit hoe graduele oefentherapie kan worden toegepast om rekenschap te geven voor de biologie, psychologie en het klinisch bewijsmateriaal voor trainingsinterventies voor CVS.

Interakties tussen biologie, psychologie en trainingsfysiologie bij patiënten met CVS

Patiënten met CVS melden dikwijls een fluctuerend patroon wat betreft hun symptomen, inclusief hun fysieke en cognitieve mogelijkheden. De fluctuerende aard van de aandoening wordt weerspiegeld in de huidige diagnostische criteria voor CVS (1). Klinische studies bij patiënten met CVS hebben bewijs verstrekt voor een hoge variabiliteit in mentale en fysische vermoeidheid (10). Verder is er aangetoond dat een te intense training (8, 9, 11) of zelfs een stijging in aktiviteit van 30% (13) dikwijls een terugval triggert, wat bijgevolg ten minste gedeeltelijk het fluctuerend symptoom-patroon kan verklaren dat gewoonlijk wordt gezien bij CVS. Overeenkomstig hiermee zijn te de bevindingen dat de levensstijl van patiënten met CVS wordt gekarakteriseerd door aktiviteitspieken gevolgd door zeer lange rustperiodes (14) en dat een pre-morbide over-aktieve levensstijl een voorbestemmende en/of initiërende rol kan spelen in CVS (15). Maar toch zijn patiënten met CVS over het algemeen in staat om lichte tot milde oefeningen uit te voeren (40% van de zuurstofpiek-capaciteit) zonder hun symptomen of cognitieve prestaties te verergeren (16, 17).

De ernstige verergering van symptomen volgend op te intense training, zoals bij patiënten met CVS, is niet aanwezig bij andere aandoeningen waar vermoeidheid een overheersend symptoom is, zoals depressie, Rheumatoïde Arthritis, Systemische Lupus Erythematosus of Multiple Sclerosis (9, 18). Deze post-exertionele malaise is een primair kenmerk bij tot 95% van mensen met CVS (19). Een recente studie heeft aangetoond dat post-exertionele malaise één van de beste voorspellers is bij de differentiële diagnose tussen CVS en majeure depressie (20).

Waaarom ervaren patiënten met CVS een vermeerdering aan symptomen na aktiviteit- of trainingspieken? Het zou kunnen dat de voorgeschreven training verloopt aan een intensiteit en/of duur die de huidige fysieke mogelijkheden van een individu overschrijdt. Deze stelling wordt ondersteund door studies die terugval na intense oefening, zowel als na een stijging van 30% aan aktiviteit, rapporteren. Het is mogelijk dat training bij om ‘t even welke intensiteit die de fysieke mogelijkheden van een CVS-patient overschrijdt, resulteert in het verergeren van de symptomen. Nochtans hebben eerdere proeven, die het effekt van graduele oefentherapie bij CVS onderzochten, positieve uitkomsten gerapporteerd (7, 21, 22). Dit kan het gevolg zijn van de selektie-criteria voor de individuen die in deze proeven werden toegepast: dikwijls worden in die studies individuen opgenomen die behoren tot een groep van mensen met CVS wiens algemene gezondheid en fitheid beter is dan andere individuen met CVS. Dit kan resulteren in de mogelijkheid dat die patiënten met CVS die aan trainingsproeven deelnemen beter in staat zijn om te gaan met de trainingsniveaus (intensiteit en duur) gebruikt in die proeven.

CVS is een heterogene aandoening die zo ernstig kan zijn dat mensen bedlegerig worden; terwijl aan het andere eind van het spectrum degenen met milde CVS-symptomen zitten en op een bijna normaal, aanvaardbaar niveau kunnen funktioneren. Idealiter zouden therapieën gebruikt bij mensen met CVS geschikt moeten zijn voor alle gradaties. Anderzijds, zou het aannemelijk zijn te kunnen beschikken over één benadering voor, bijvoorbeeld, milde CVS en een andere benadering voor ernstige CVS. Het is de intentie van de auteurs om uit te leggen hoe men het klinisch bewijsmateriaal dat graduele oefentheraie ondersteunt, kan toepassen bij patiënten met CVS en mogelijks bij deelnemers die in het begin niet kunnen omgaan met de trainingsniveaus.

Een literatuur-overzicht van psychiatrische perspektieven op CVS, gepubliceerd in 1998, besloot dat het onduidelijk was hoe oefen-stimuli leidden tot terugval met ernstige symptomen bij patiënten met CVS (23). Sindsdien echter, hebben een aantal studies meer inzicht in de kwestie geboden. Oefen-prestaties, en door training of aktiviteit geïnduceerde verergering van symptomen in patiënten met CVS, lijken te zijn verbonden met immuun-(dys)funktie in CVS. […] Bovendien lijkt het er op dat een beschadigd immuunsysteem, dat typisch is bij patiënten met CVS, verder negatief wordt beïnvloed door een (sub)maximale trainingsperiode. Inderdaad: er werd aangetoond dat patiënten met CVS reageren op een training met verhoogde complement-aktivatie (9) en verschillen t.o.v. rust in gen-expressie profielen in perifeer bloed mononucleaire cellen (30). Intense training, zowel als sub-maximale oefening aan ongepaste intensiteiten, kunnen resulteren in verhoogde oxidatieve stress en daaropvolgende verhoogde vermoeidheid en musculoskeletale pijn (post-exertionale malaise) in patiënten met CVS (8).

Daarnaast aktiveren isometrische én aërobe training endogene opioïden en adrenerge pijn-remmende mechanismen in gezonde personen, terwijl aërobe oefeningen pijn verhogen bij patiënten met CVS (31). Bij patiënten met fibromyalgie, een aandoening die met CVS overlapt, wordt verandering in centrale pijn-verwerking verder verhoogd door isometrische oefeningen (32) en een stijging in musculaire doorbloeding in respons op dynamische én statische samentrekkingen wordt afgestompt (33). Dit kan resulteren in verminderde bloedstroom naar werkende spieren tijdens én na training (33). De veranderde centrale pijn-verwerking brengt ons bij het centraal zenuwstelsel en de recente ontdekking van reductie in globaal grijze-stof volume bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles (34). Deze reductie in grijze-stof volume was geassocieerd met verminderde fysische aktiviteit in de CVS-groep maar niet bij de gezonde personen (34).

Samenvattend: een te intenste training/aktiviteit kan potentieel immuun-dysfunktie triggeren in patiënten met CVS, wat op zijn beurt symptomen verergert. Dit onderstreept het belang van het ontwerpen van oefenprogrammas die rekening houden met de individuele fysische mogelijkheden en ook met de fluctuerende aard van de symptomatolgie die gewoonlijk door mensen met CVS wordt gerapporteerd.

Behalve de biologische aspekten, werden psychologische factoren geïdentifieerd als onderhoudende factoren van CVS (35). Kinesiofobie en daaropvolgend ontwijkingsgedrag, katastroferende gedachten, hyper-vigilantie, aanvaarding, een verminderd gevoel van controle over symptomen en sociale processen kunnen allemaal een negatieve impact hebben op de rehabilitatie van mensen met CVS. Sociale processen die mogelijks relevant zijn voor CVS zijn: een tekort aan sociale ondersteuning en verlangend gedrag. Hyper-vigilantie verwijst naar een sterke gerichtheid op lichamelijke sensaties en zal waarschijnlijk een sterke focus op post-exertionele symptomen impliceren. Niet alle patiënten met CVS aanvaarden het feit dat zij ernstig ziek zijn en moeten hun levensstijl overeenkomstig daarmee veranderen. Dit suggereert dat deze patiënten waarschijnlijk niet kunnen voldoen aan zelf-management en oefenprogrammas tenzij hun aanvaarding grondig wordt aangepakt vooraleer met deze interventies te starten. Deze en andere psychologische en sociale processen kunnen oefen-prestaties en aktiviteitsniveaus in individuen met CVS beïnvloeden. De psychologie van CVS is uitgebreid besproken in de wetenschappelijk literatuur maar toch zijn weinig studies ingegaan op de interakties tussen psychologie en training of aktiviteitsprestaties.

Vermijdingsgedrag naar fysische aktiviteit toe beïnvloedt waarschijnlijk trainingsprestaties en het naleven van oefen-interventies bij om het even welke chronische ziekte. Het werd aangetoond dat specifieke aktiviteiten, waarvan werd verwacht dat ze een hoge vermoeidheidsgraad zouden veroorzaken, minder frequent werden uitgevoerd door patiënten met CVS en hoge vermoeidheidsverwachtingen waren gerelateerd met lage aktiviteitsniveaus (36). Kinesiofobie, een specifieke vorm van angst-vermijdingsgedrag, wordt gedefinieerd als “een bovenmatige, irrationele en afmattende angst voor fysieke beweging en aktiviteit tengevolge een gevoel van kwetsbaarheid met betrekking tot pijnlijk letsel” (37). In patiënten met CVS vertegenwoordigt kinesiofobie een gemeenschappelijke eigenschap die als klinich belangrijk werd bevonden (d.i. gerelateerd met arbeidsongeschiktheid) maar bleek geen bepalende factor voor oefenprestaties (38-40). Deze observatie komt overeen met een studie die sterkere vrijwillige inspanningen (d.i.. sterkere hersensignalen waargenomen met een elektro-encefalogram) tijdens bewegingstaken aantoont in patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles (41).

Anders dan kinesiofobie werd het katastroferen van pijn recent geïdentifieerd als een belangrijke bijdrage aan oefengedrag én erst van musculoskeletale pijn in patiënnt met CVS (42). Het katastroferen van pijn betreft interpretaties van pijn in termen van belang en potentieel gevaar en wordt daarom geklassifieerdd als een attributie (43). Tegengesteld aan het katastroferen van pijn, waren onrust en somatisatie niet gerelateerd met het onvermogen van patiënten met CVS om een graduele oefentest uit te voeren (44). Daarnaast werd gerapporteerd dat samen-voorkomende psychiatrische ziektes de fysische funktionele capaciteit niet ongunstig beïnvloeden (45). Tot slot: cognitieve beperkingen (bv. slecht geheugen, verminderde concentratie), die kenmerkend zijn bij patiënten met CVS, worden niet verergerd door (matige tot krachtige) oefening (17, 46).

Tot op heden hebben de auteurs geen kennis van studies die interakties tussen het fluctuerende symptoompatroon van mensen met CVS en psychologische kwesties, zoals katastroferende overtuigingen, depressieve gedachten en stemming, onderzochten. Aangezien het onwaarschijnlijk is dat immuniteitsveranderingen de enige oorzaak zijn van post-exertionele symptomen in mensen met CVS, zijn dergelijke studies gegrond.

Toepassen van wetenschap in de praktijk

Er is sterk bewijs dat specifieke oefentherapieën [Pacing OK! Geen GOT] als sluitsteen in het management van CVS ondersteunt (7, 21, 22, 47, 48). Bewijsmateriaal van individuele gerandomiseerde klinische proeven wordt onderstreept door de besluiten van systematische literatuur-reviews door de ‘Cochrane collaboration’ (3, 4). Maar waarom is het dat 50% van de Britse patiënten met CVS melden dat oefentherapie hen slechter maakte? (49).Bij het ontwerpen en implementeren van een oefenprogramma voor patiënten met CVS, is het essentieel om rekening te houden met onze huidige inzichten over de specifieke aard van CVS. Dit suggereert dat graduele oefentherapie voor patiënten met CVS zou moeten worden uitgevoerd onder geschikte supervisie door goed-opgeleide professionals die het potentiële kwaad begrijpen dat het zou kunnen veroorzaken (6). Er is tot op heden inderdaad geen bewijs dat graduele oefentherapie, gemiddeld, nadeel zou veroorzaken bij patiënten met CVS (3). Nochtans blijft het belangrijk training-geïnduceerde verslechteringenen van symptomen en immuunstatus te voorkomen wanner men gebruikt maakt van oegentherapie bij patiënten met CVS, in het bijzonder om behandelingsvolgzaamheid te garanderen.

Initieel succes met oefentherapie in CVS is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan het feit dat patiënten zich realiseren dat training op een veilige manier, zonder de gevolgen van herval, mogelijk is. Dit helpt patiënten om vermijdingsgedrag, waar ze voorheen toevlucht in zochten, te verlaten (50). Daarom moet men graduele trainingsprogrammas ontwerpen die tegemoetkomen aan de individuele fysieke mogelijkheden en die rekening houden met de fluctuerende aard van de symptomen die gewoonlijk gerapporteerd worden door mensen met CVS. In wat volgt, wordt de lezer voorzien van richtlijnen om zo’n graduele oefentherapie programma te implementeren.

Bij het toepassen van graduele oefentherapie bij mensen met CVS, is de intensiteit en duur van de betrachtte aktiviteit cruciaal. Terwijl verergering van symptomen niet geassocieerd is met lichte tot matige training (16, 17), kunnen pogingen, door patiënten met CVS, om oefenperiodes aan een intensiteit die hun fysieke mogelijkheden overschrijdt, een verdere ontregeling van een reeds beschadigd immuunsysteem triggeren, met een bijkomende verergering van de symptomen tot gevolg (8, 9, 30). Daarnaast wordt gewoonlijk bemerkt dat, op dagen dat patiënten met CVS zich betrekkelijk beter voelen, ze dikwijls veel meer fysieke taken dan normaal uitvoeren (51), hoogstwaarschijnlijk in een poging om de tijd waarin ze beperkt funktioneerden goed te maken. Deze stijging in aktiviteit kan resulteren in over-training gevolgd door een terugval de volgende dag (51), die dan de associatie tussen oefening en de verergering van symptomen versterkt. Zo’n onaangepast aktiviteitenpatroon zal waarschijnlijk een positieve uitkomst van trainings-interventies in de weg staan. Nochtans kan dit negatieve scenario en associatie worden geadresseerd door het gebruik maken van ‘self-management’ technieken tesamen met, of voorafgaan aan, een gradueel oefenprogramma.

Overeenkomstig strategieën gebaseerd op cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie, omvat ‘self-management’ voor mensen met CVS: patiënten aanmoedigen om hun aktiviteiten te temporiseren en hun fysieke en mentale beperkingen te respecteren (49, 52). Deze ‘self-management’ strategie wordt ‘pacing’ genoemd en houdt in patiënten aan te zetten te streven naar een passend evenwicht tussen aktiviteit en rust om het verergeren van symptomen te vermijden. Verder vraagt deze energie-management strategie patiënten om, op een dagelijkse basis, realistische aktiviteits-/trainingsdoelwitten te stellen (49, 53) en om regelmatig training/aktiviteit te monitoren en manipuleren wat betreft intensiteit, duur en rust-periodes om mogelijke over-training te voorkomen, die kan leiden tot verergerde symptomen (49, 53). Pacing houdt rekening met de aanzienlijke schommelingen in de ernst van de symptomen (49) en vertraagd herstel na oefening (54) dat typisch is bij patiënten met CVS. De pacing-aanpak is consistent met recente observaties betreffende de interakties tussen een ontregeld immuunsysteem, fysieke aktiviteit en symptomen in patiënten met CVS (zoals eerder uitgelegd). Sommige patiënten met CVS aarzelen om psychologische behandelingen, zoals cognitieve gedragstherapie, wat zij geloven een fysicieke aandoening te zijn, aan te vatten. Pacing ‘self-management’ technieken stimuleren een gedragsmatige verandering en bevestigen terzelfdertijd de fysieke aspekten van de ziekte.

Om aktiviteiten (dagelijkse aktiviteiten én trainingsperiodes) op een gepaste manier te temporiseren, moeten patiënten met CVS leren om hun huidige fysicieke mogelijkheden in te schatten vooraleer een aktiviteit aan te vatten, met de fluctuerende aard van hun symptomen steeds in gedachten. Dagelijkse aktiviteiten worden gedefinieerd als die taken die op het werk of thuis worden uitgevoerd, inclusief winkelen, huishoudwerk, tuinieren, enz. In afwezigheid van kinesiofobie, is de aktiviteitsduur in het programma minder dan wat door de patient wordt aangegeven, om zo rekening te houden met typische, door patient gemaakte overschattingen. Elk aktiviteitsblok wordt afgewisseld met onderbrekingen, waarbij de duur van een onderbreking gelijk is aan de aktiviteitsduur. Deze procedure wordt opgevolgd om rekening te houden met het vertraagd herstel dat gewoonlijk wordt vastegeteld na oefening bij patiënten met CVS. Onderbrekingen worden gedefinieerd als relatieve periodes van rust, waar de patient enkel ontspant of een ander soort lichte aktiviteit uitvoert (bijvoorbeeld: in een onderbreking tussen 2 sessies strijken, kan de patient een lichte mentale aktiviteit, zoals lezen, uitvoeren). Gebruik maken van het principe van ‘pacing’ in het dagelijks leven van een CVS-patient impliceert een gedragswijziging. Daarom moet zorg worden gedragen de rationale en de potentiële benefieten van het programma uit te leggen vooraleer te beginnen, terwijl rekening moet worden gehouden met de verwachtingen van de patient naar zorg toe en deze vervolgens gebruiken om zo de aanhankelijkheid aan het programma aan te moedigen.

Wanneer een persoon met CVS in staat is haar/zijn dagelijkse aktiviteiten te managen (d.w.z.. symptoom-fluctuatie is verminderd tot een beheersbaar niveau) (stabilisatie-fase), kan de therapeut dan starten met het opdrijven van aktiviteit en traningsniveaus (graduele fase). Patiënten die funktioneren binnen de grenzen van hun individuele fysieke mogelijkheden vereisen geen ‘pacing’ ‘self-management’ (stabilisatie-fase) en kunnen onmiddellijk de graduele fase aanvatten. Inderdaad: de heterogene CVS-populatie kan worden onderverdeeld in 3 subgroepen: (i) inaktieve of passieve patiënten, (ii) patiënten met een fluctuerend aktiviteitenpatroon of matig aktieve patiënten, en (iii) eerder aktieve of zeer aktieve patiënten (55). Gedurende deze graduele fase worden dezelfde pacing-technieken toegepast om dagelijkse aktiviteiten én oefenniveaus op te drijven. Bij het bepalen van een gepast trainingsniveau is een formeel, gereguleerd oefen-regime dat zacht, gradueel, flexibel en hanteerbaar is, in overeenstemming met de mogelijkheden van ieder individu, vereist.

Twaalf weken van getemporiseerde en zorgvuldig gecontroleerde graduele oefentherapie toegepast bij 20 gevallen van CVS resulteerde in verminderde psychologische stress (minder fobische onrust, somatisatie en paranoïde inbeelding) en geen aanwijzing voor enige verergering in symptomen (56). De resultaten van deze ongecontroleerde studie werden uitgebreid in een gerandomiseerde gecontroleerde klinische proef, die rapporteerde dat getemporiseerde en op maat van het individu gemaakte, graduele training superieur was in vergelijking met relaxatie- en flexibiliteitstraining bij patiënten met CVS (21).

Het succes van de graduele oefentherapie bij CVS, beschreven door Wallman et al. (57), had hoogstwaarschijnlijk te maken met de mogelijkheid van patiënten met CVS om hun training te verminderen of zelfs stop te zetten afhankelijk van de ernst van hun symptomen (pacing), terwijl trainingsniveaus (intensiteit en duur) enkel werden vermeerderd wanneer het individu werd geacht het huidige oefen-regime aan te kunnen. […] Van belang is: er waren geen mensen die uit de trainingsgroep in deze studie stapten eens het programma begon.

Om de mogelijkheid van verergerende symptomen te verminderen, is het heel belangrijk dat op dagen dat CVS-patiënten zich betrekkelijk goed voelen, zij toch bijven bij hun huidig oefen-regime en geen extra training boven dit niveau ondernemen. Deze regel geldt ook voor normale, dagdagelijkse fysische taken zoals huishoudwerk en winkelen. Zoals eerder aangegven: te sterke fysieke aktiviteit op dagen dat patiënten met CVS zich betrekkelijk beter voelen, resulteert dikwijls in een terugval de volgende dag. Bovendien zou, op een dag wanneer symptomen erger zijn, de patient de trainingsduur moeten reduceren tot een periode die hij/zij denkt aan te kunnen of, als men zich bijzonder slecht voelt, de oefensessie totaal stoppen.

Voor meer details betreffende hoe gepaste oefentherapie toe te passen bij individuele gevallen van CVS, wordt de lezer verwezen naar andere manuscripten die gedetailleerd over graduele oefen-interventies rapporteren (6, 21, 57).

Conclusie

Er is tegenwoordig sterk bewijsmateriaal dat het gebruik van graduele oefentherapie voor mensen met CVS ondersteunt. Eerdere benaderingen van graded graduele oefentherapie adviseerden patiënten om op hetzelfde niveau te blijven trainen continue als ze symptomen ontwikkelden in respons op de training (6, 7). Dit leidde tot verergering van symptomen en ongunstige feedback van patiënten en patiëntenorganisaties. Nochtans is graduele oefentherapie voor mensen met CVS geëvolueerd en beïnvloed door studies die de biologie en de psychologie van de ziekte aanpakten. Er werd uitgelegd dat revalidatie-specialisten bewijs van biologische én klinische wetenschappen kunen toepassen bij het behandelen van patiënten met CVS. Graduele oefenprogrammas voor mensen met CVS kunen op een veilge manier worden ondernomen zonder nadelige effekten op het immuunsysteem en dus het individu. Om deze objectieven te bereiken, is het belangrijk te trainen bij een intensiteit en tijdens een periode die de huidige fysieke capaciteiten van een individu niet overschrijdt.

Patiënten met CVS die een fluctuerend aktiviteitenpatroon hebben en matig aktief zijn, zowel als degenen die redelijk of zeer aktief zijn (55), kunnen voordeel hebben bij een ‘self-management’ programma dat graduele oefentherapie omvat. Dit ‘self-management’ programma zou zich moeten richten op het aanleren aan de patient om haar/zijn huidige fysieke mogelijkehden in te schatten vooraleer een aktiviteit aan te vangen, de fluctuerende aard van haar/zijn symptomen in acht genomen. Voor zeer inaktieve of passieve patiënten is een formeel geregeld oefen-regime, dat zacht, gradueel, flexibel en hanteerbaar volgens de mogelijkheden van het individu is, vereist. Het doel van oefentherapie is uiteindelijk het dagdagelijks funktioneren van het individu verbeteren.

Niettegenstaande vele hier besproken kwesties ondersteund worden door bewijs uit de klinische en biologische wetenschappen, is verder werk vereist. Eerst en vooral zijn studies die onderzoeken of de intensiteit en duur van geprobeerde aktiviteiten etiologisch verband houden met de verergering van symptomen na fysieke inspanning, zoals hier voorgesteld, gegrond. Ten tweede zou het interessant zijn te bepalen of het pacing ‘self-management’ programma, op zijn eigen of gecombineerd met graduele oefentherapie, positieve effekten heeft op de gezondheidstoestand van matig aktieve of zeer aktieve patiënten met with CVS. Deze kwestie zal worden geadresseerd in de aan gang zijnde grote PACE proef (Pacing, graded Activity on Cognitive behaviour therapy: a randomised Evaluation) in het VK (58). Ten derde: meer werk is vereist om de interakties, tussen het fluctuerend symptoompatroon bij mensen met CVS en psychologische kwesties zoals katastroferende overtuigingen, depressieve gedachten en stemming, te ontrafelen.

*************************

Dit artikel, meegeschreven door Jo Nijs, professor kinesitherapie aan de VUB, komt mij nogal dubbelzinnig over. Het bevat een verzameling van ideëen die reeds elders aan bod kwamen maar de auteurs brouwen er hun eigen verhaal van. Had de energie, de tijd en het geld niet beter kunnen worden besteed??? In het ‘abstract’ besluit men reeds dat het ultieme doel is het dagdagelijks funktioneren van patiënten te verbeteren. Zo’n verklaring vind ik een zwaktebod: Genezing daar mogen patiënten met het ME(cvs) dus blijkbaar niet aan denken! Maar goed: laat ze dan maar toegeven dat hun ‘therapie’ slechts een noodoplossing kan zijn in afwachting van een echte aanpak die moet leiden tot herstel. Ik blijf dus oproepen de, weliswaar weinige, beschikbare fondsen te investeren in gedegen, niet-commercieel biomedisch onderzoek (genetica, celbiologie).

Waarom dubbelzinning? Men blijft hier de terminologie ‘graduele ofentherapie’ in de mond nemen. Iets dat meerdere auteurs en groepen die zich bezig houden met gedragstherapie (want uiteindelijk gaat het hier over) gebruiken: zij die blijven claimen dat er geen bewijs is dat het aansporen tot het verleggen van grenzen en negeren van beperkingen (wat bv. in de belgsiche referentiecentra en ‘in Nijmegen’ gebeurt) en de schadelijke bijwerkingen hiervan, afdoen als ‘tussen de oren’. De bewijzen voor schade door over-training zijn legio.

Nijs en co halen hier GOT en ‘pacing’ dikwijls door elkaar. Ze hebben het ook wel over pacen en temporiseren maar vermijden duidelijk de hogepriesters van de GOT (Prins en consoorten) éénduidig af te vallen. Het CGT model (dat ‘Nijmegen’, de referentiecentra e.a.) propageren, vertrekt van het standpunt dat er geen ziekte, geen organisch mankement is. Patiënten weten dat dit vals is en het wetenschappelijk bewijs is er; dus stop met rond de pot draaien: GOT + CGT is geen oplossing (genezing). ‘Self-management’ kan sommigen ondersteunen maar men geneest er niet door.

Het mag klaar zijn dat bv. het hoge aantal afvallers in de beruchte studie van Prins (waar alle GOT + CGT liefhebbers naar verwijzen maar die overigens vol staat met fouten) moeilijk te wijten zijn aan hun zógenaamde ‘positieve effekten’…

Er wordt ook gesuggereerd dat training de cognitieve prestaties niet aantast. Dit is bv. inconsistent met de resulaten van Blackwood, SK et al. [Effects of exercise on cognitive and motor-function in Chronic Fatigue Syndrome and depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1998, 65, 541-546] en LaManca, JJ et al. [Influence of exhaustive treadmill-exercise on cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. American Journal of Medicine, 1998, 105, 3A, 59s-65s.] en elke ME(cvs)-patient zal kunnen beamen dat men mentaal minder funktioneert!

Ook de gebrekkige verwijzing naar de ‘Cochrane review’ [Exercise therapy for Chronic Fatigue Syndrome; Edmonds M, McGuire H and Price J] mist nuance… De vermelding uit de conclusies hiervan – dat patiënten GOT minder acceptabel vinden – wordt weggemoffeld. Nochtans bleek dit al meermaals uit rondvragen bij patiënten-steungroepen (in het VK en begin 2008 in NL). Ook de rapporten van het belgische RIZIV en het Kenniscentrum Gezondheidszorg over de referentiecentra laat duidelijk lezen dat GOT niét tot de gewenste resultaten leidt!

De auteurs van dit artikel lijken wel ‘pacing’ te willen aanbevelen maar ze zouden dat toch nog wat meer expliciet mogen doen. Het moet, zonder veel reserve, heel duidelijk worden gemaakt dat men bij ‘pacing’ rust, en in acht nemen van beperkingen en symptomen boven het ‘verleggen van grenzen’ stelt. Daarnaast zal men, als men patiënten tot ‘pacing’ wil aanzetten (degenen die het na verloop van tijd zichzelf al niet aanleren), plaatsen moeten creëeren waar de mogelijkheid daartoe bestaat. Want, laat het duidelijk zijn: de referentiecentra en het overgrote deel van de kinesitherpie-praktijken bieden niets anders dan spartaanse GOT aan. Patiënten voelen zich er regelmatig ‘gefolterd’. Als men al in staat zou zijn tot een aangepast oefenprogramma is er nergens waar men naar toe kan.

Wallman noteert over haar eigen eerdere studies: “Succes van GOT bij CVS is gerelateerd aan de mogelijkheid van patiënten om hun training te reduceren of stoppen als hun symptomen te ernstig worden.” Ze gebruikt ‘pacing’ en GOT hier dus ook duidelijk daoor elkaar. Verwarrend! GOT (zoals door anderen gedefinieerd) is totaal verschillend van ‘pacing’… Lees er in dit verband maar es de opinies van Ellen Goudsmit op na… Als specialiste en auteur over ‘pacing’ weet zij als geen ander dat in de PACE trial niet ‘pacing’ maar ‘adaptive pacing therapy’, APT (een combinatie van pacing en GOT, waarbij patiënten worden aangemoedigd hun oefen-regime voort te zetten ook als ze zich niet goed voelen) en waarbij wordt aangenomen dat ongunstige effekten een gevolg zijn van deconditionering) gebruikt.

Onderzoekers, klinici, therapeuten… Duidelijkheid alsjeblief!!!

Voor reakties, vragen, referenties, enz.: neem contact

CGT superioriteit is een mythe

CGT heeft meer te maken met de PR vaardigheden van de therapeuten dan met doeltreffendheid…

http://www.pctscotland.co.uk/documents/~Research/CBT_is_a_myth.htm

Conferentie van de ‘World Association for Person-Centred Psychotherapies and Counseling’ aan de ‘University of East Anglia’, V.K., 6-10 juli 2008.

Gezamelijke verklaring uitgegeven door Professors Mick Cooper en Robert Elliott (allebei University of Strathclyde), William B Stiles (Miami University) en Art Bohart (Saybrook Graduate School)

CGT superioriteit is een mythe

De regering, het publiek en zelfs vele gezondheids-officials werd een versie verkocht van het wetenschappelijk bewijs die niet is gebaseerd op feiten maar op een logische redeneer-fout. Zo werkt het: 1) Meer academische researchers onderschrijven een CGT [Cognitieve Gedragstherapie] benadering dan om ’t even welke andere. 2) Deze researchers krijgen meer onderzoeksbeurzen en publiceren meer studies over de doeltreffendheid van CGT. 3) Dit groter aantal studies wordt gebruikt om te impliceren dat CGT effektiever is.

Dit is een klassiek voorbeeld van de logische denkfout bekend als ‘argument uit onwetendheid’, d.w.z. de afwezigheid van bewijs wordt gezien als bewijs voor afwezigheid.

Alhoewel CGT pleitbezorgers zelden deze bewering zo onbeschroomd stellen, wordt hun voortdurende nadruk op de hoeveelheid bewijs verkeerd begrepen door het publiek, andere gezondheidswerkers en regeringsambtenaren; een misvatting die ze toelaten stand te houden zonder rectificatie. Het resultaat is een wijdverspreid geloof waar niemand verantwoordelijkheid voor neemt. In andere woorden: een mythe.

Deze situatie heeft directe negatieve gevolgen voor andere goed-ontwikkelde therapieën die een kleinere bewijs-basis hebben dan CGT. Deze benaderingen worden zelf ondersteund door substantiële, hoewel kleinere, hoeveelheden research. Het verzamelde wetenschappelijk bewijsmateriaal wijst duidelijk op 3 feiten: 1) Mensen vertonen grote veranderingen gedurende het verloop van psychotherapie, veranderingen die over het algemeen blijven behouden na het beëindigenvan de therapie. 2) Mensen die therapie krijgen, vertonen substantieel meer verandering dan mensen die er geen krijgen, ongeacht het type. 3) Wanneer gevestigde therapieën met elkaar worden vergeleken in wetenschappelijk gefundeerde studies, is het meest courante resultaat dat beide therapieën even doeltreffend zijn. […]

Gezien deze en andere gegevens, is het wetenschappelijk onverantwoord te blijven impliceren en doen alsof CGT effektiever is; zoals werd gedaan bij het rechtvaardigen van de uitgave van 173 miljoen pond om over gans Engeland CGT-therapeuten te trainen. Zulke beweringen zijn nadelig voor het publiek omdat ze de keuze van de patient beperken en sommige psychologisch diep-ongelukkige mensen ontmoedigen om een behandeling te zoeken. We herinneren er onze CGT-collegas en regeringsambtenaren met aandrang aan zich te onthouden van te handelen op basis van deze schadelijke mythe en hun gezichtsveld te verbreden […].

Studie identificeert vooringenomenheid ten voordele van publikatie positieve proeven

[Medscape Medical News]

Studie identificeert vooringenomenheid ten voordele van publikatie positieve antidepressiva-proeven

Een studie van door de ‘Food and Drug Administration’ [FDA, amerikaans agentschap voor voedsel en geneesmiddelen] geregistreerde klinische proeven met 12 antidepressiva vond een vooringenomheid ten voordele van publikatie van positieve resultaten. Bijna alle studies die door de FDA als positief werden gezien, werden gepubliceerd. De klinische proeven die door de FDA als negatief of twijfelachtig werden geacht, werden grotendeels niet gepubliceerd of, in sommige gevallen, als positieve uitkomsten gepubliceerd.

Voor elk van de 12 medicijnen, werd minstens 1 studie niet gepubliceerd of werd in de literatuur als positief gerapporteerd niettegenstaande een tegenstrijdig oordeel door de FDA.

De globale effekt-grootte van de antidepressiva (tegenover placebo) die werd aangegeven in de gepubliceerde literatuur was bijna één-derde groter dan de effekt-grootte die werd afgeleid uit de FDA-gegevens voor deze medicijnen.

“Selektieve rapportering van resultaten van klinische proeven kan ongunstige gevolgen hebben have voor researchers, studie-deelnemers, gezondheidszorg professionals en patiënten.”, besluiten ze.

Deze bevindingen werden gepubliceerd in de editie van 17 januari 2008 van de ‘New England Journal of Medicine’.

‘Evidence-based or biased evidence’? [Gebaseerd op bewijs of vooringenomen bewijs?]

“Men zou uit de gepubliceerde literatuur de indruk kunnen krijgen dat deze medicamenten consistent effektief zijn; niettemin is de uitkomst van deze studie dat ze dan wel effektief zijn maar dan op een onsamenhangende manier.”, vertelde de leidinggevende auteur, Eric H. Turner, MD, van de ‘Oregon Health and Science University’, in Portland, Oregon, aan Medscape.

“Evidence-based geneeskunde is waardevol als dat bewijs compleet en onbevooroordeeld is.”, merkte hij op, en voegde er aan toe dat het selektief publiceren van klinische proeven de risico/benefiet-verhouding van medicijnen kan veranderen, wat dan beslissingen aangaande het voorschrijven kan beïnvloeden.

De huidige studie probeerde te onderzoeken hoe accuraat de gepubliceerde literatuur gegevens over de doeltreffendheid van medicijnen overbrengt naar de medishe gemeenschap.

Het team identificeerde de fase 2 en 3 klinische onderzoeksprogrammas voor 12 antidepressiva goedgekeurd door de FDA tussen 1987 en 2004, welke 12.564 volwassen patiënten omvatten. Ze bepaalden ook of de FDA de studies beoordeelde als zijnde positief of negatief wat betreft de primaire onderzoeksdoeleinden.

Om passende studie-publikaties te identificeren, voerden de researchers een systematische literatuur-‘search’ uit en contacteerden de sponsors van de medicijn-studies.

Onder de 74 FDA-geregistreerde antidepressiva-studies, vond het team dat 23 proeven (31%) niet gepubliceerd geweest waren.

Onder de 38 van 74 studies (51%) die de FDA als positief had bevonden, waren er 37 gepubliceerd.

De resterende 36 studies (49%) werden enerzijds negatief (24 studies) of twijfelachtig (12) bevonden. Van deze 36 studies warden er 22 niet gepubliceerd, 11 gepubliceerd als positief en 3 werden gepubliceerd als negatief.

Publikatie-status van FDA-geregistreerde antidepressiva-studies

Publikatie-status: Aantal studies, n (%)

Gepubliceerde resultaten in overeenkomst met de FDA-beslissing: 40 (54)

Gepubliceerde resultaten tegenstrijdig aan de FDA-beslissing (gepubliceerd als positief): 11 (15)

Resultaten niet gepubliceerd: 23 (31)

Totaal: 74 (100)

Voor elk medicament was de effekt-grootte gebaseerd op gepubliceerde literatuur hoger dan effekt-grootte gebaseerd op FDA-gegevens. De verhoging in effekt-grootte varieerde van 11% tot 69% voor de individuele medicijnen en was globaal 32%.

“We kunnen niet vaststellen of de geobserveerde vooringenomenheid resulteerde uit een mislukking van de auteurs en sponsors om manuscripten in te dienen of door beslissingen door de tijdschrift-uitgevers en reviewers om ingediende manuscripten niet te publiceren, of beide.”, schrijft de groep.

“Elk medicijn, wanneer het werd voorgelegd voor een meta-analyse, was superieur boven placebo. Aan de andere kant: de echte grootte-orde van de superieuriteit van elk medicijn boven placebo was minder dan een ijverige ‘review’ van de literatuur zou kunnen aanwijzen.”, laten ze opmerken.

Meer negatieve studies dienen te worden gepubliceerd

“Dit is één van de eerste insapnningen om de impact (van publikatie-vooringenomenheid) eigenlijk te kwantificeren in termen van gerapporteerde effektiviteit.”, vertelde David Fassler, MD, van de University of Vermont College of Medicine, in Burlington, en een bestuurder van de American Psychiatric Association (APA) aan Medscape. Wanneer ze gepubliceerd wordt, kan literatuur de effektiviteit van specifieke medicatie of interventies overdrijven of de risico’s onderschatten, wat dan overduidelijk een significant probleem is voor artsen, researchers en het publiek, voegde hij er aan toe.

De georganiseerde psychiatrie heeft het voortouw genomen bij het proberen aanpakken van deze zaak, merkte hij op. In juli 2004, bracht de APA en de American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP) een resolutie over dit onderwerp aan bij de American Medical Association, die deze organisatie er toe aanzette de oproep voor een nationaal register te ondersteunen, voegde hij er aan toe.

Als resultaat van deze en andere inspanningen, volgen de meeste belangrijke tijdschriften de dag van vandaag een beleid bepaald door de International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en willen ze enkel artikels in overweging nemen, gebaseerd op proeven ingebracht in 1 van 5 aanvaardde, gecentraliseerde, publiek toegankelijke registers voor klinische proeven voorafgaandelijk aan de studie-inschrijving, stelde hij vast.

Bijkomende stappen zijn nodig. “Tijdschrift-uitgevers moeten verzekeren dat goed-ontworpen studies met negatieve resultaten ook worden aanvaard voor publikatie, in verhouding met vergelijkbare studies met positieve bevindingen.”, Zei Dr. Fassler. “Researchers betrokken bij klinische proeven zouden de mogelijkheid moeten hebben om te publiceren of gegevens te presenteren van hun inspanningen. Artsen, de media en het publiek moeten nieuwe studies lezen en interpreteren met de aangewezen voorzichtigheid.”

APA en AACAP hernieuwen oproep voor verplicht register

In het licht van het rapport door Turner en collegas, hebben de APA en AACAP a verklaring uitgegeven die hun oproep voor een verplicht, publiek register voor klinische proeven hernieuwt en hun steun herhaalt voor federale wetgeving om vrije toegang te voorzien tot gegevens klinische proeven.

“Onze patiënten verdienen de beste gezondheidszorg die beschikbaar is en volledige onthulling van research-bevindingen – zowel positieve als negatieve – zal klinici helpen de meest efficiënte behandel-plannen te ontwikkelen.”, zei APA voorzitter Carolyn Robinowitz, MD in een verklaring. Kwesties aangaande publikatie-vooringenomenheid zijn niet uniek voor de psychiatrie, merkte ze op. “Publikatie-vooringenomenheid is ook goed gedocumenteerd bij cardiovasculaire en anti-inflammatoire medicatie. Een register voor klinische proeven opgezet en gecontroleerd door de federale regering zou goed zijn voor de gehele geneeskunde.”

“Grotere transparantie in het proces van klinische proeven, in het bijzonder vrije toegang tot belangrijke gegevens, heeft significant voordeel voor de research-gemeenschap, voor artsen en voor onze patiënten.”, zei AACAP voorzitter Robert L. Hendren, MD. “Een nationaal register zal patiënten de mogelijkheid bieden om toegang te hebben tot gegevens over een complete waaier van behandel-opties, inclusief medicatie, om met hun arts te bespreken.”

Bron: N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):252-60 * Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy * Turner EH et al.; Department of Psychiatry, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA: “Volgens de gepubliceerde literatuur bleek 94% van de uitgevoerde klinische proeven positief. Tegenstrijdig daaraan, toonde de analyse van de FDA dat [eigenlijk slechts] 51% positief was.”

Misschien kunnen de dames en heren ME(cvs)-onderzoekers hier reeds het voortouw in nemen en onze verenigingen op de hoogte houden van hun positieve maar ook negatieve resultaten? Als ze goeie resultaten hebben lijkt de kans groot en zullen ze er alles aan doen om het gepubliceerd te krijgen maar – ook gezien de vele subgroepen bij ME(cvs) – is het aangewezen de negatieve niet te ‘begraven’; ook al levert dat minder publiciteit op.

Prins en collegas uit Nijmegen bijvoorbeeld bleken in de beruchte publikatie over de zogezegd goede effektiviteit van CGT-GOT geen gewag te hebben gemaakt van alle actometer-resultaten (die zouden hebben aangetoond dat de oefentherapie eigenlijk niet zo goed werkt). Gelukkig recupereerden britse verenigingen deze informatie en kunnen de adviezen worden bijgeschaafd. De vraag blijft of ze bij toekomstige meta-analyses die (‘negatieve’) data wel zullen ophoesten?

In een Cochrane review over CGT voor CVS stond: “Data aangaande tewerstellingsstatus werden klaarblijkelijk verzameld in één proef (Sharpe 1996) maar ze werden niet gerapporteerd.”. “Er waren enkele andere tekortkomingen bij de gepubliceerde gegevens […]. Deze gegevens worden nog steeds verwacht.” Dit niettgestaande het volgende: “Twee studies (Lloyd 1993, Sharpe 1996) rapporteerden geen standaard-deviaties. De auteurs (Sharpe 1996) hebben ze nu vriendelijk verstrekt voor deze review.” Natuurlijk weet Sharpe trouwens dat tewerkstellingsgegevens zeer belangrijk zijn voor invaliditeitsuitkeringen te betalen door verzekeringsinstellingen…

En zo zijn er nog wel een boel voorbeelden… Ook hier in de lage landen verzwijgen commerciële test-laboratoria negatieve gegevens!

En vanzelfsprekend is het ook belangrijk patiënten in een bepaalde behandel-optie lang genoeg op te volgen en dit ook te publiceren (eventueel in latere meta-analyses). Soms blijft enkel een snelle communicatie van een (voorbarig) positief resultaat, gedaan op een conferentie, hangen maar van objectieve wetenschappers mag men toch iets anders verwachten, nl. dat ze een compleet beeld schetsen.

In de Cochrane Database of Systematic Reviews Vol 16, #3 (online juli 2008.) besloten Jonathan Price en medewerkers (van Oxford University): “Bij follow-up, 1-7 maand na de behandeling, [..] als men de in drop-outs meerekende, was er geen verschil tussen CGT en andere zorg.” Het was volgens hen “moeilijk omconclusies te trekken”. “Weinig studies rapporteerden over de toegankelijkheid en geen enkele studie onderzocht bijwerkingen.”

Waar we als patiënten daarenboven ook zelf moeten voor opletten, zijn artsen-researchers die tijdens onderzoekstudies kwistig zijn met aangedikte medische verslagen en ziekenbriefjes (bedoeld als een soort compensatie). Patiënten die daar naar vissen (meestal als wanhoopsdaad, wegens het onbgrip van verzekeringsinstanties), zeggen dikwijls wat die onderzoekers willen horen. Een rondvraag door AfME [Action for M.E., een britse patiëntenvereniging] reveleerde zo’n licht belangenconflict. Het spreekt vanzelf dat dit de resultaten ook ‘verkleurd’. Iets waar niemand baat bij heeft.

Biofilms en chronische infekties (antibiotica-resistentie)

Reeds vele jaren worden M.E.(cvs)-patiënten dikwijls langdurige antibiotica-therapieën voorgeschreven voor ‘infekties’ die op basis van dubieuze diagnostische methodes werden ‘vastgesteld’. Mijn insziens (en dat wordt door meerdere onderzoekers onderschreven) is er niet één enkel organisme verantwoordelijk voor het ontstaan van de aandoening. Laat ons dus verder op subcellulair niveau zoeken wat eventuele inflammatie toelaat.

Op de website van Jacob Teitelbaum, M.D. (directeur van het ‘Annapolis Centre for Effective CFS/Fibromyalgia Therapies’; www.endfatigue-dev.com) lazen we bijvoorbeeld: “Nieuwe research geeft ons een duidelijker beeld van wat er nodig is om infekties in ’t algemeen en in ’t bijzonder bij chronische ziekten zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom en Fibromyalgie, aan te pakken. Eén van de nieuwe concepten die ons nieuwe instrumenten en inzichten aanrijkt bij het elimineren van deze infekties zijn Biofilms. Een manier om zich aan te passen tegen antibiotica, is het creëren van biofilms. Deze vertegenwoordigen een laag van bakterieën en andere organismen die samenleven in een gel-achtige film. Deze film beschermt hen tegen antibiotica, ultraviolet licht en andere ‘aanvallers’, zodat ze moeilijk te vernietigen zijn.”

“Deze biofilms lijken op een sort slijm (genaamd ‘Extracellulaire Polymerische Substanties’ of EPS) – gesecreteerd door de organismen – en zorgen er voor dat de infekties zeer resistent zijn tegen antibiotica.”

[…]

Hij licht ook een topje van de sluier op over eventueel mogelijke behandelingen: “…nieuwe benaderingen worden ontwikkeld om ze [biofilms] te bestrijden. Van het eenvoudig mineraal genaamd ‘bismut’ [bismut-dimercaptopropanol (BisBAL) - bismut-subcitraat, bismut-subsalicylaat (Pepto-Bismol), bismut-subgallaat] werd aangetoond dat het duidelijk biofilms verstoort bij een lage dosis. Interessant om weten is dat dit mineraal soms een bestanddeel van tandpasta is. Bismut wordt nu ook gebruikt in medische katheters om infekties te voorkomen. Ik vermoed dat, gezien sinusitis ook een biofilm reflekteert, bismut onder de vorm van een neusspray zal worden getest. In tussentijd: de ‘Sinusitis Nose Spray’ die ik aanbeveel (ITC Pharmacy, op voorschrift) bevat xylitol, die een gelijkaardig effekt kan hebben.” [Dit laatste komt ook voor in een patent voor een mogelijk middel tegen biofilms; alsook (apo-)lactoferrine.]

Ook het gebruik van probiotica ziet er veelbelovend uit. Een belgisch bedrijf berichtte over een succesvolle proef met hun produkt ‘PIP [Probiotica in Progress] Healthcare’ ter bestrijding van ziekenhuisinfekties veroorzaakt door biofilms…

De boodschap blijft dus: voorzichtig met (langdurige) antibiotica-behandelingen!

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/22/2682

JAMA. 2008 Jun 11;299(22):2682-4

Biofilms en chronische infekties

Randall D. Wolcott, MD; Garth D. Ehrlich, PhD

Dr Wolcott: Medical Biofilm Research Institute, Lubbock, Texas

Dr Ehrlich: Centre for Genomic Sciences, Allegheny Singer Research Institute, Allegheny General Hospital, and Departments of Microbiology and Immunology and Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Drexel College of Medicine, Allegheny Campus, Pittsburgh, Pennsylvania

Het heersend paradigma voor infektie-ziekten is gebaseerd op het werk van Koch en collegas, die meer dan 150 jaar geleden individuele bakterie-stammen isoleerden en de pure cultuur-methode ontwikkelden die heden-ten-dage nog steeds wordt gebruikt. Dat werk verlichtte de geneeskunde door stevig de kiem-theorie van overdraagbare ziekten vast te leggen en demonstreerde dat ziekten zoals dysenterie, tuberculose en anthrax worden veroorzaakt door microbiologische agentia¹ Zodoende, ontwikkelde de microbiologie zich rond Koch’s methodes met klinische microbiologen die op een overweldigende manier werkten met pure log-fase culturen in nutrient-rijke media omdat dit zo’n krachtig instrument voor de studie van acute epidemische bakteriële ziekten aanleverde. Maar deze benadering bestudeert enkel planktonische bakterieën (vrij-bewegend, enkelvoudige cel fenotype) en dit zou wel es de ontwikkeling kunnen beperkt hebben van een grondiger begrip van microbiële processen. Het planktonisch fenotype bestaat in de meeste natuurlijke omgevingen en bij chronische bakteriële infekties over het algemeen enkel tijdelijk en gewoonlijk als een minderheidsrpopulatie.

Nieuw bewijsmateriaal beschrijft bakteriële populaties als overheersend poly-microbiële, verankerde, in gemeeschapsvorm levende aggregaties ingebed in een zelf-gesecreteerde matrix, wat veelvuldige voordelen voor persistentie verstrekt bij uitdagingen door de omgeving en gastheer. Daarom voorzien biofilms en het bestaan van een complexe bakteriële levenscyclus in een nieuw perspektief van waaruit infektie-ziekten moeten worden bekeken. Veel van de steun voor dit perspektief is voortgekomen uit de toepassing van nieuwe detektie- en visualiseringsmethodes die bewijs leverden voor de theorie dat chronische infekties fundamenteel verschillen van acute infekties en dat verschillende interventionele benaderingen nodig zijn om deze biofilm-infekties efficiënter te behandelen.

Wat is een Biofilm?

Een biofilm is een dunne laag micro-organismen die vastplakken aan het oppervlak van een organische of anorganische struktuur, samen met de door hen gesecreteerde polymeren. Biofilms zijn het overheersend fenotype van bijna alle bakterieën in hun natuurlijk habitat, pathogeen of niet. De biofilm verstrekt een bolwerk tegen milieu-stressors en kan organismen omvatten van verscheidene groepen zoals in het geval van gemengde bakterie-schimmel biofilms.

Dertig jaar geleden waren Costerton et al.² de eersten om de eigenschappen van biofilms te bestuderen, door de extracellulaire polymeer-substanties (EPS) die deze bakteriële gemeenschap samen houdt te onderzoeken. Hij en andere researchers hebben sindsdien biofilms betrokken bij diverse a-biotische en biotische systemen, inclusief olie-pijplijnen, warme baden, tanden en mucosa. Daarom zijn biofilms, met hun gemeenschapsverdediging, een alomtegenwoordig kenmerk van bakterieën in de natuur en bij sommige bakteriële infekties. De in een biofilm gevestigde bakteriële gemeenschap heeft verdedigingsmiddelen en veelvuldige overlevingsmechanismen aangebracht, zoals verweer tegen fagocytose, UV-straling, virale aanvallen, mechanische stress en dehydratie; alsook tegen biocides, antibiotica en gastheer-immuniteit. Biofilms hebben het vermogen te weerstaan aan 100 tot 1000 voudige concentraties aan antibiotica en biocides die planktonische cellen kunnen inhibiren.³ Op gelijkaardige wijze zijn granulocyten, macrofagen en andere fagocyten niet in staat een biofilm in te palmen zoals ze zouden doen bij individuele planktonische cellen. De genotypische en fenotypische diversiteit van de biofilm laat adaptatie toe om meervoudige stress-factoren te overwinnen en de meeste sequentiële therapieën te overleven.

Het hoofdkenmerk van biofilms is genetische en fenotypische diversiteit, die de stevigheid van de bakteriële gemeenschap versterkt.⁴ Een steeds groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert dat in het laboratorium gecultiveerde bakterieën maar weinig karakteristieken gemeen hebben met infektueuze biofilms. Wanneer bakterieën op natuurlijke wijze overgaan van individuele planktonische cellen naar een gemeenschap van biofilm-weefsel, verandert de transcriptionele expressie van de bakterieën radikaal. De bakterieën scheiden beschermende polymeren uit en incorporeren omgevingsmolekulen die de bakteriële gemeenschap op een oppervlak en aan elkaar binden bij deze fenotypische transitie. De bakteriële gemeenschap van de biofilm gebruikt gesecreteerde feromonen (bv. quorum-aftastende molekulen) en andere molekulen voor cel-cel signaliserng, zelfs tussen soorten. Deze gecoördineerde aktiviteiten veranderen de biofilm in een formidabele opponent voor de gastheer.

Biofilms als een Nieuwe Focus

Er zijn 3 significante beperkingen om te blijven werken binnen het the planktonisch paradigma.

Ten eerste: omdat planktonische cellen minder verdedigingsmiddelen hebben dan biofilm-gemeenschappen, zou een behandeling zoals een antibioticum wel excellente in vitro test-resultaten kunnen opleveren, wanneer het uitgetest wordt op planktonische cellen alleen, maar povere in vivo resultaten, waar het biofilm-fenotype overheerst. Dezelfde bakterie-stam kan honderden of duizenden keren meer resistent zijn voor antibiotica wanneer deze deel uitmaakt van een biofilm-gemeenschap.^3,5 Deze planktonische bias brengt ongetwijfeld ten minste iets van de discrepantie in rekening die kan optreden tussen in vitro test-resultaten en in vivo respons op een antibiotia-therapie.⁶

Ten tweede: de huidige cultuur-methodes identificeren de meerderheid van de bakterieën die heden ten dage bekend staan bij gastheer-infekties niet.⁷ Researchers hebben molekulaire, genomische, meta-genomische, transcriptomische en proteomiscshe methodes ontwikkeld omdat zij vaststelden dat slechts bij benadering 1% van de cellen die ze observeerden in ecosystemen daadwerkelijk kolonies produceerden bij conventionele cultuur-methodes.⁸ De conclusie van deze op DNA en RNA gebaseerde studies is: cultuur-methodes detekteren enkel een kleine minderheid van de organismen die werkelijk aanwezig zijn in natuurlijke en pathogenische bakteriële gemeenschappen. Daarom pakken behandelingen gebaseerd op conventionele culturen mogelijks enkel 1 of 2 bakteriële species aan in een complexe biofilm-gemeenschap die wellicht dozijnen andere bakterie-soorten, of zelfs schimmels, omvat.

Ten derde: planktonische technieken zoals culturen geven mogelijks aanleiding tot een onnauwkeurige of onvolledige diagnose want culturen detekteren geen biofilm-cellen (die wel levensvatbaar maar niet cultiveerbaar zijn). Van ziekten die enkel nu en dan positieve culturen opleveren (bv. otitis media, prostatitis) wordt gesuggereerd dat het ‘steriele inflammaties’ of virale infekties zijn.⁹ […]

Nieuwe Perspektieven, Opties voor Detektie en Behandeling

Het veranderen van de perspektieven aangaande chronische infektie-ziekten door biofilms te laten meetellen, laat 2 belangrijke inzichten toe. Ten eerste opent het nieuwe methodes voor detektie en behandeling. Ten tweede verstrekt het een globale reconceptualisering van vele chronische infektie-ziekten resulterend uit biofilms, door toe te laten dat biofilm-principes tussen disciplines worden gedeeld.

Recente studies hebben nieuwe methodes onderzocht voor de detektie van de componenten van een biofilm. Verscheidene onderzoeken maakten gebruik van moderne molekulaire methodes, zoals denaturerende gradient gel-elektroforese en denaturerende hoge-performantie vloeistof-chromatografie, tesamen met beeldvormingstechnieken met inbegrip van fluorescente in situ hybridisatie. Ook molekulaire methodes zoals polymerase ketting reaktie (PCR) en ‘pyro’-sequenering’, samen met conventionele cultuur-methodes, werden gebruikt om de bakteriële samenstelling van chronische infekties te bepalen.⁷

Het uitvoeren van molekulaire testen als onderdeel van een routine bakteriële analyse wordt een echte optie voor klinische laboratoria. Deze testen zouden methodes kunnen omvatten zoals PCR, reverse transcriptase PCR, micro-arrays, antigen-testen en snelle sequenering. Slechts enkele van deze methodes worden gebruikt om bepaalde pathogenen op te sporen maar cultuur-vrije identifikatie van alle pathogenen en hun corresponderende resistentie-merkers zou wel eens snel routine kunnen worden.¹¹

Een focus op biofilms levert ook nieuwe strategieën op voor behandeling van chronissche infekties. Op biofilms gebaseerde behandelingen kunnen mogelijks initiële bakteriële vasthechting op een oppervlak verhinderen, EPS-formatie blokkeren of vernietigen, tussenkomen bij cel-cel signaliseringsmechanismen en terzelfdertijd bakteriostatische of baktericide agentia gebruiken. Bijkomende therapieën die niet enkel pogen bakterieën uit te roeien maar ook de gemeenschapsstruktuur en communicatie van de biofilms beïnvloeden, zouden wel eens veel effektiever kunnen zijn dan een enkelvoudige sequentiële strategie zoals een antibiotica-therapie.⁴ Deze benaderingsvorm van behandeling wordt gewoonlijk gebruikt in andere gebieden van de geneeskunde; zoals de behandeling HIV, waarvoor een combinatie anti-retrovirale therapie wordt aangewend om de beste klinische uitkomst te bereiken.

Chronische Bakteriële Ziekte als Biofilm Ziekte

Een ander groot voordeel dat het biofilm-model toelaat, is de her-conceptualisering van verscheidene chronische ziekten als biofilm-ziekten. Biofilm-ziekte werd gezien als meerdere ziekten betreffende een variëteit aan weefsels en strukturen, inclusief oren, neus, keel, mond, ogen, longen, hart, nieren, galblaas, pancreas, zenuwstelsel, huid, beenderen, zowel als bijna elk geïmplanteerd medisch apparaat. Het ‘Centres for Disease Control and Prevention’ schat dat meer fan 65% van de infekties wordt veroorzaakt door bakterieën die groeien in biofilms¹² en Lewis¹³ suggereert dat de proportie 80% is – veruit de meerderheid aan infekties wordt geschat door biofilms veroorzaakt te zijn. Dus, wanneer biofilm-infekties worden gecombineerd in een enkelvoudige ziekte-categorie, is de prevalentie van de ziekte significant en de mortaliteit geassocieerd met biofilm-ziekte substantieel. Verder zijn de ziekte-processen en management-strategieën van biofilms verwant. Bijvoorbeeld: de biofilm-ziekten cystische fibrose, longontsteking en een geïnfekteerde knie-prosthese zijn verschillend maar strategieën gebruikt om de biofilm aan te pakken in de longen zal gelijkaardig zijn met de strategie gebruikt voor de biofilm in een geïnfekteerd knie-implantaat.

Typische en Vertrouwde Biofilms

De typische biofilm-ziekte manifesteert zich met gemeenschappelijke kenmerken. De initiële infektie is subtiel en gewoonlijk niet onmiddellijk levensbedreigend, en doorgaans worden antibiotica voorgeschreven. Daaropvolgende verergeringen komen voor, en deze worden over het algemeen weer met antibiotica en aanvullende therapieën zoals corticosteroïden behandeld. Niettemin wordt de infektie erger wanneer de behandeling wordt gestopt. Wanneer de klinische status van de patient slechter wordt of de ziekte vordert tot op het punt dat de werking van het betreffende weefsel of apparaat in die mate is aangetast, wordt dikwijls de beslissing genomen het geïnfekteerde weefsel of de component chirurgisch te verwijderen. Het doel van de arts bij het aanpakken van de ziekte is om de symptomen en signalen te beheersen, en terugval te onderdrukken, met dien verstande dat de uitroeiing van de ziekte onwaarschijnlijk is zonder chirurgische tussenkomst.

Misschien wel de meest algemeen voorkomende biofilm-ziekte is tand-plak, een toestand die efficiënt kan worden gemanaged door tandartsen. Periodontale ziekte en tandbederf werden de voorbije eeuw sterk teruggedrongen dank zij de meerdere gezamelijke strategieën die tandartsen zich hebben eigen gemaakt. De onderdrukking van biofilms in de mondholte begint met het frequent verwijderen van de biofilm door dagelijks poetsen en flossien, gekoppeld aan periodieke tandartsbezoeken voor het verwijderen van tandplak. Als de hoeveelheid bakterieën in de biofilm te groot is en de ziekte vordert, wordt de frequentie van biofilm-management opgevoerd in een poging om de ziekte te overwinnen. De tandheelkunde heeft biofilm-ziekte op een succesvolle manier geconfronteerd en gelijkaardige benaderingen kunnen worden gebruikt als een model om chronische infekties in de geneeskunde aan te pakken.

Conclusies

Het behandelen van chronische infektie-ziekten kan niet worden beperkt tot infektie-specialisten, net zoals het management van diabetes kan beperkt blijven tot endocrinologen. Door het verschuiven van het planktonisch model van de microbiologie naar het biofilm-model, komen nieuwe methodes voor de detektie en behandeling beschikbaar. Door molekulaire methodes heeft de wetenschap nu de mogelijkheid om biofilms te detekteren en de implikaties te begrijpen van de ‘interspecies chaos’ die bijdraagt tot infekties. Met deze nieuwe wetenschappelijke benaderingen, samen met de coördinatie van klinische en laboratorium-inspanningen, onderwijs en research, is het mogelijk zich in te beelden dat veel van de biofilm-ziekten zullen kunnen worden overwonnen.

Zijn psychotherapieën doeltreffend – veilig?

In een editoriaal in ‘Journal of Psychopharmacology’ [2008; 22(1) 3-6] getiteld ‘Uncritical positive regard? Issues in the efficacy and safety of psychotherapy’ schrijft David J. Nutt (University of Edinburgh, UK) enkele bedenkingen neer over psychotherapie.

Ik som de meest relevante even op…

Misschien een goed idee voor klinieken die CGT+GET willen aanbieden: patiënten moeten de kans krijgen de authoriteiten alert te maken aangaande problemen met psychotherapieën, net zoals bij het rapporteren van negatieve bijwerkingen bij proeven met medicijnen. Het zou kunnen aantonen (wat realistisch is – denk maar aan de resultaten in het rapport van het belgische RIZIV over de referentiecentra) dat GET en CGT gebaseerd op GET verslechtering van de gezondheid van ten minste enkele patiënten tot gevolg heeft.

Er mogen dan wel verschillende vormen van CGT zijn (psychotherapie is ook niet altijd even gestandardiseerd en details variëren) en is er niet altijd de evidentie om bij CGT-proeven rekening te houden met parameters zoals bv. gewicht, menstruatie, enz. (zoals bij medicijn-proeven), toch het is duidelijk dat rapportering en registratie van negatieve effekten moeten worden gecontroleerd. Patiënten moeten daar ook assertief over zijn! Voor (publikatie van) klinische studies is het ook heel belangrijk duidelijk te weten hoeveel en waarom patiënten niet in een bepaalde studie zijn opgenomen (de zgn. ‘drop-outs’).

Het zou inderdaad ook vanzelfsprekend moeten zijn dat de therapeuten voldoende gekwalificeerd (en lid van een professionele organisatie) moeten zijn.

Zijn psychotherapieën doeltreffend?

… drie gerandomiserede CGT-proeven bij adolescente depressie hebben getoond niet doelteffend te zijn not (Elkin et al. 1989; March et al. 2004; Goodyer et al. 2007)

Bovendien, weinig psychotherapie-proeven hebben voldaan aan de standaard regelgeving […]. Deze omvatten dubbel-blinde behandeling met willekeurige toewijzing van patiënten, placebo-gecontroleerd en geblindeerd beoordelen van uitkomsten and placebo-control (Klein 2000). […] een volledige intentie-tot-behandeling analyse met gevoeligheid-analyse van ontbrekende gegevens die behoorlijk rekenschap geeft voor de’ drop-outs’ …

[…] veel psychotherapie-proeven gebruiken patiënten die op een wachtlijst gehouden worden als controles in plaats van een placebo-behandeling. Dit beleid krikt hun effekt-groottes op gezien een wachtlijst een veel minder engagerende interventie is […]. Het is onwaarschijnlijk dat medicijn-studies met wachtlijst-controles zouden worden aanvaard door de regelgevende instanties.

Weinig psychotherapie-proeven hebben de kwestie aangepakt van de doeltreffendheid bij levensechte behandeling in grote multi-centrum studies in tegenstelling tot het aantonen van doeltreffendheid in slechts enkele ‘expert’ centra. […] … het gebrek aan zekerheid dat psychotherapieën even goed werken bij patiënten met verschillende IQs, een verschillende socio-economische status, ethniciteit of zelfs moedertaal…

Zijn psychotherapieën veilig?

[…]

Psychotherapie is niet onderworpen aan een strikte regelgeving – […] … vele psychotherapie-proeven hebben zelfs niet de mogelijkheid overwogen dat hun behandeling schadelijk kan zijn, misschien omwille van de veronderstelling (‘wishful thinking’?) door therapeuten en het publiek dat, sinds psychotherapie alleen maar praten is, er geen kwaad zou kunnen uit voortvloeien. Toch zijn – of ze zouden het moeten zijn – alle therapeuten zich bewust dat psychotherapie schadelijke effekten kan hebben […].

Er is bewijs dat psychotherapie soms de uitkomst voor de patient slechter kan maken, […]. … er zijn goed erkende voorbeelden van patiënten die in paniek hun behandeling ontvluchten en verdere sessies weigeren.

… het kan zeer verontrustend voor de patient zijn en werd geassocieerd met tijdelijke verslechtering van de ziekte en met zelfmoordpogingen. Psychotherapie wordt zelfs soms verder gebruikt zelfs als is aangetoond dat deze niet effektief is of zelfs de uitkomst kan doen verergeren…

Sommige effekten van psychotherapie kunnen leiden tot onrust bij de familie en anderen dichtbij de patient. Een erkend woorbeeld daarvan is het verwerven van ‘valse herinneringen’, meestal van misbruik door een familelid, die het familiaal leven danig kan ontwrichten…

De meeste mensen – inclusief vele artsen – geloven dat afhankelijkheid- en onthoudingsverschijnselen alleen voorkomen bij medicijn-gebruik. In de praktijk werd afhankelijkheid steeds erkend als dusdanig veelvuldig voorkomend in psychotherapie dat er gewoonlijk sessies worden gewijd aan het voorbereiden van de patient voor het stopzetten van de behandeling. […] Groepstherapie kan aanleiding geven tot meer risico, zeker wanneer aanwezigheid bij de groep een kritisch element in het leven van de patient wordt. Dit kan leiden tot het in stand houden van symptomen om de aanwezigheid in de groep te blijven bewaren…

Een ander bewezen potentieel risico van psychotherapeutische behandelingen is dat doeltreffende medicinale behandelingen worden tegengehouden; enerzijds omdat de therapeut niet in hun doeltreffendheid gelooft of anderzijds omdat de patiënten niets wordt verteld over de mogelijkheid dat medicijnen nuttig kunnen zijn voor hun aandoening (Klerman, 1991). […] … zeer zelden wordt bij psychotherapie-proeven systematisch gegevens verzameld over nevenwerkingen, wat betekent dat hun veiligheid mogelijks significant overschat wordt in vergelijking met medicinale behandelingen.

Misschien wel het belangrijkste aspekt wat betreft veiligheid staat in verband met misbruik van patiënten door therapeuten. Een anonieme enquête bij amerikaanse psychotherapeuten enkel jaren geleden openbaarde dat een grote groep sexuele relaties met hun patiënten had. … ongepaste relaties met patiënten…

Kan de veiligheid van psychotherapie worden verbeterd?

…therapeuten moeten zich toeleggen op prestaties en praktijk-standaarden, en moeten akkoord gaan dat ze gemonitord of gecontroleerd worden…

…patiënten zouden de mogelijkheid moeten hebben de authoriteiten te attenderen op problemen aangaande de psychotherapieën die ze krijgen…