Pacing ter verbetering van energie-management bij M.E./CVS

Overzicht-artikel

Zie o.m. ook:
Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis
Richtlijnen voor ‘Pacing’
Biologisch karakter voor post-exertionele malaise versus G.O.T.
‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)

————————-

Disability & Rehabilitation, 2011; 1-8

Pacing as a strategy to improve energy management in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: a consensus document

Ellen M. Goudsmit (1), Jo Nijs (2,3,4), Leonard A. Jason (5) & Karen E. Wallman (6)
1 School of Psychology, University of East London, Stratford, London, E15 4LZ, UK
2 Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Belgium
3 Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care, Artesis University College Antwerp, Belgium
4 Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Belgium
5 Centre for Community Research, DePaul University, Chicago, IL USA
6 School of Sport Science, Exercise and Health, The University of Western Australia

Doel: Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een invaliderende aandoening die wordt gekenmerkt door een aantal symptomen die typisch verergeren na minimale inspanning. Er werden verscheidene strategieën voorgesteld om de beperkte energie-niveaus te beheren. Daarvan werd ‘pacing’, in bevragingen uitgevoerd bij patiënten-groepen, consistent beoordeeld als één van de meest nuttige. Dit overzicht is een reaktie op de schaarste qua informatie over ‘pacing’ in de wetenschappelijke literatuur.
Methode: We beschrijven het principe van ‘pacing’ en hoe dit kan worden afgestemd om tegemoet te komen aan de individuele mogelijkheden en voorkeuren. Een kritische evaluatie van de research moest de benefieten en beperkingen van deze strategie vaststellen.
Resultaten: Op basis van verscheidene studies, wordt voorgesteld dat ‘pacing’ kan helpen om de aandoening te stabiliseren en post-exertionele malaise te vermijden.
Besluit: Pacing biedt behandelaars een bijkomende therapeutische optie die aanvaardbaar is voor de meerderheid van de patiënten die de ernst van de met inspanning gerelateerde symptomen van M.E./CVS kan verminderen.

Inleiding
Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een invaliderende aandoening met onbekende oorzaak. Bij metingen die de impact van aandoeningen op het dagelijks leven beoordelen, laten patiënten met M.E./CVS hogere scores optekenen dan patiënten met verscheidene types kanker, Reumatoïde Arthritis, Multipele Sclerose, nierziekten in het eind-stadium, depressie en bipolaire stoornis. Eén van de voornaamste kenmerken van M.E./CVS is de verergering van vermoeidheid en andere symptomen na minimale inspanning. Post-exertionaele malaise (PEM) is een diagnostisch criterium in de meest courant gebruikte research-definities en de nauwe verwantschap tussen symptomen, en aktiviteit wordt ook erkend in de recente klinische criteria voor volwassenen en kinderen. Studies ondersteunen de visie dat de aanwezigheid van PEM de diagnostische precisie verhoogt, in het bijzonder omwille van de hoge prevalentie van vermoeidheid in de algemene bevolking, alsook bij aandoeningen zoals Multipele Sclerose en depressie.
Aangezien PEM de ziekte-last gedurende meerdere weken kan verhogen, bedachten psychologen een strategie die bekend staat als ‘pacing’ [Goudsmit EM, Howes S. Pacing: a strategy to improve energy management in Chronic Fatigue Syndrome. Health Psychol Update (2008) 17: 46-52]. Dit wordt gedefinieerd als een benadering waarbij patiënten worden aangemoedigd zo aktief mogelijk te zijn binnen de grenzen opgelegd door de ziekte. In de praktijk vraagt ‘pacing’ van het individu een niveau te bepalen waarbij ze kunnen funktioneren maar dat niet leidt tot een uitgesproken verergering van vermoeidheid en andere symptomen voor maximaal vijf dagen. Mineure en voorbijgaande symptomen die de persoon niet onwel doen voelen mogen worden genegeerd. Typische aanwijzingen dat patiënten hun ‘grenzen’ hebben overschreden, omvatten het aanvatten van spier-zwakte, spier-stijfheid, pijn, duizeligheid, hoofdpijn en een griep-achtige malaise [VanNess JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TL, Snell CR. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-244; zie ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’]. Afhankelijk van de aard en ernst van de symptomen, mogen de patiënten ofwel stoppen en rusten of een aktiviteit wisselen naar een andere spier-groep, of beide. Door het gebrek aan bewijs dat dit doeltreffend is wat betreft het significant reduceren van een brede waaier aan symptomen, wordt ‘pacing’ niet beschouwd als een behandeling voor de ziekte als geheel. In plaats daarvan wordt bepleit dat het zou worden aangeboden als een component van een op maat gemaakt, multidisciplinair programma dat de specifieke noden en omstandigheden van het individu met M.E./CVS aanpakt. Het biedt behandelaars een bijkomende therapeutische optie en in het bijzonder een alternatief voor tijd-afhankelijke strategieën [met weinig oog voor de noden van de patient; gepropageerd door mensen zoals Wessely, Sharpe, White, Fulcher, etc.] gericht op het verhogen van aktiviteit-niveaus en het verbeteren van kracht en uithouding. De laatste zijn gebaseerd op de veronderstelling dat PEM een voorbijgaande reaktie op deconditionering is en dat de beslissing om te rusten wanneer men zich onwel voelt, een “aangeleerde respons” is die de symptomen op korte termijn verlicht maar de fitheid van het indvidu op lange termijn vermindert. Deze protocollen vereisen daarom dat patiënten een vooraf-bepaald schema opvolgen waarbij aktiviteit en rust worden gepland en consistent zijn. In het geval een persoon zich slechter zou gaan voelen, laten de meeste regimes een tijdelijke vermindering toe qua duur, intensiteit en/of snelheid van de aktiviteiten maar het algemeen advies is enige terugval te verwachten en niet te rusten of te stoppen.

Geschiedenis
‘Pacing’ werd initieel ontworpen tijdens de jaren 80 voor patiënten met M.E., zoals ‘t bekend stond in het V.K., en epidemische neuromyasthenie (E.N.) zoals er in de V.S. werd naar gerefereerd. M.E./E.N. kwam dikwijls in clusters voor en de aard van de symptomen zowel als de wijze van transmissie deed velen een infektueuze etiologie veronderstellen. Aangezien patiënten echter zelfden werden opgevolgd na de uitbraken, werd M.E. beschouwd als een acute aandoening en is er weinig bewijs voor management dat verder gaat dan symptomatische behandeling en advies om te rusten. Dit veranderde toen in 1978 erkend werd dat M.E. chronisch wordt [Ramsay AM. ‘Epidemic neuromyasthenia’ 1955-1978. Postgrad Med J (1978) 54: 718-721]. Toen hij observeerde dat de “drempel voor lichamelijke aktiviteit, als die wordt overschreden, wordt gevolgd door een terugval en het terugkeren van acute symptomen”, pleitte Dr Melvin Ramsay er voor dat “elke patient die drempel moet bepalen en een gepast leven-patroon moet aannemen”.

Dit laatste werd de basis voor meer gedetailleerde richtlijnen. De term ‘pacing’ werd gekozen door één van de auteurs (EM Goudsmit) gezien het advies voor patiënten met M.E./E.N. leek op hetgene dat werd gevonden in boeken over omgaan met andere chronische aandoeningen. Hoewel de meeste daarvan het woord ‘pacing’ niet gebruikten en definities varieerden, beschreef iemand het als “identificeren tot welke aktiviteiten iemand in staat is, hoe dikwijls, onder welke omstandigheden…‘pacing’ is geen statische beslissing maar fluctueert noodzakelijkerwijs met het monitoren van de fysiologische noodzaak…rust wordt voorgeschreven… voor het controleren van de symptomen”. Als adviseur bij steungroepen, promootte Goudsmit ‘pacing’ in informatie-ducumenten en andere publicaties, en beoordeelde vervolgens een programma dat ‘pacing’ in een gecontroleerde proef omvatte.

Kritieken betreffende de mogelijke gevaren van rust en verdere deconditionering [Wessely] werden overwogen maar er werd aangevoeld dat de symptoom-afhankelijke benadering veiliger was en meer geschikt, voor een aantal redenen. Ten eerste: de tijd-afhankelijke aktiviteit-strategieën waren over het algemeen gebaseerd op revalidatie-programmas ontworpen voor chronische pijn. Deze programmas dagen de therapeutische voordelen uit van rust na de acute fase waar symptomen niet langer worden beschouwd als een teken voor verdere weefsel-schade, en veronderstellen dat residuele pijn en opflakkeringen op bevredigende wijze kunnen worden beheerst door gebruik te maken van andere interventies zoals opiaten, fysiotherapie, stress-management en cognitieve gedrag therapie (CGT). Enkele van deze programmas volgen ‘operant conditionering’ principes [Eén van de fundamentele concepten van gedrag-psychologie: een methode van aanleren die geschiedt door beloning en bestraffing voor een bepaald bedrag. O.C. vormt een associatie tussen een gedrag en een gevolg - daarom ook respons-stimulus conditionering. Het is een vorm psychologisch aanleren waarbij een individu het optreden en de vorm van haar/zijn gedrag aanpast door de associatie van dit gedrag met een stimulus; onderscheidt zich van klassieke conditionering (ook ‘respondent conditionering’ genaamd) doordat operant conditionering gaat over de aanpassing van modificatie van ‘operant’ of ‘vrijwillig’ gedrag. Operant gedrag werkt op de omgeving en wordt onderhouden door de gevolgen er van, terwijl klassieke conditionering gaat over de conditionering van ‘reflex’-gedrag dat wordt opgewekt door voorafgaande omstandigheden.]: responsen zoals sympathie vanwege een naaste worden beschouwd als positieve bekrachtiging van ziekte-gedrag. Daarenboven: gezien het feit dat inaktiviteit geassocieerd is met een verhoogde deconditionering, spier-verlies, osteoporose en depressie, werd geargumenteerd dat symptoom-afhankelijke rust de invaliditeit zou kunnen verergeren en bestendigen. Er werden daarom tijd-afhankelijke benaderingen voor chronische pijn ontworpen om de “overmatige” rust te beknotten en de associatie tussen symptomen en een vermindering qua aktiviteit te verbreken. Hoewel de protocols werden aangepast voor M.E./CVS, hebben vele elementen gemeen met het ‘operant conditionering paradigma’ en citeren ter ondersteuning uit de literatuur aangaande chronische pijn.

Hoewel ze de potentiële voordelen bij subsets van patiënten voor dergelijke programmas erkennen, voelden meerdere researchers en behandelaars dat het groeiend bewijs voor een aanhoudende pathologie de visie ondersteunde dat interne aanwijzingen wel eens de nood aan beschermende akties zou kunnen signaleren. In overéénstemming daarmee moedigt ‘pacing’ de persoon met M.E./CVS aan ongemak te herkennen en zichzelf niet te pushen, om een verergering van de symptomen te voorkomen. Een ander verschil tussen chronische pijn en M.E./CVS, dat ook werd overwogen bij de evaluatie van de voordelen van ‘pacing’, was het feit dat M.E./CVS niet het resultaat is van een gelokaliseerd of stabiel letsel, en als een gecontesteerde ziekte, zullen patiënten wellicht minder sociale bekrachtiging, zoals sympathie of financieel gewin, ervaren. In verband met de gepostuleerde gevolgen van inaktiviteit zijn er naar ons weten geen meldingen van spier-verlies of andere tekenen van het niet gebruiken bij M.E./CVS, en research heeft geen significante correlatie tussen deconditionering en de symptomatologie kunnen aantonen. Protocollen met graduele inspanning zijn wellicht niet aangewezen voor patiënten met M.E./CVS die ambulant zijn gebleven en consistent funktioneren aan hun aktiviteit-plafond. War ook rekening werd mee gehouden zijn de bevindingen van objectieve metingen die aantonen dat de protocollen met graduele inspanning niet resulteren in significante verhogingen van aktiviteit, en dat de gedocumenteerde verbeteringen qua vermoeidheid en lichamelijk funktioneren niet kunnen worden toegeschreven aan veranderingen qua lichamelijke fitheid. Andere overwegingen omvatten het gebrek aan informatie over de doeltreffendheid van tijd-afhankelijke protocollen bij mensen in met bewijs van neurologische of immunologische ziekte.

Na de beschikbare therapeutische opties te hebben onderzocht, toonden Amerikaanse onderzoekers ook een voorkeur voor een symptoom-afhankelijke strategie. Jason’s Energie Enveloppe Theorie is gebaseerd op de hypothese dat het vermijden van inspanning-gerelateerde inzinkingen en hervallen energie-waarden en de tolerantie voor aktiviteit verhoogt. Patiënten die de neiging hebben zichzelf te veel in te spannen, krijgen zodoende het advies zich in te houden terwijl zij die een lange periode inaktief zijn, worden aangemoedigd hun aktiviteit gradueel te verhogen. De artikels over de Enveloppe Theorie zijn betekenisvol aangezien ze ‘pacing’ in het wetenschappelijk domein brachten en verder onderzoek aanmoedigden; niet enkel het onderzoek naar de voordelen en beperkingen van de strategie, maar ook naar de mogelijke mechanismen die ten grondslag van PEM liggen.

Pacing in de praktijk: huidige richtlijnen en bewijs
Het zou moeten worden toegegeven dat de toepassing van ‘ pacing’ een grote gedrag-wijziging vereist voor de patient met CVS; vandaar dat klinici wordt aangeraden voldoende tijd te spenderen aan het uitleggen van de rationale voor deze strategie voorafgaand aan het initiëren van het the programma. Instrukties worden bij voorkeur gegeven in een  individuele patient-therapeut sessie maar we adviseren dat patiënten ook literatuur zou worden gegeven die de instrukties samenvat en de positieve feedback van bevragingen weergeeft. Als het individu begrijpt waarom de strategie geschikt is en dat velen voor hen het nuttig vonden, bestaat de kans dat de meegaandheid zal verhogen.

Symptoom-afhankelijk ‘pacing’
Om een optimaal aktiviteit-niveau gedurende een tijd aan te houden, is het belangrijk dat patiënten met M.E./CVS een accuraat beeld hebben van hun mogelijkheden en over de vereiste discipline beschikken om te stoppen in respons op interne aanwijzingen voor PEM. Sommige individuen vinden het relatief gemakkelijk hun gezondheid-status te beoordelen, terwijl anderen voordeel kunnen halen uit het bijhouden van een dagboek. Dit kan eenvoudigweg het dagelijks scoren van vermoeidheid zijn (een schaal tot 100 waar 0 ‘geen vermoeidheid’ betekent en 100 overeenkomt met ‘extreme vermoeidheid’. Ervaren energie kan een score 0 (‘helemaal geen energie’) tot 100 (‘energie overeenkomstig met het niveau als men zich goed voelt’) krijgen. Een derde score zou de besteedde (gebruikte) energie (0 = ‘geen energie besteed’ en 100 = ‘alle energie opgebruikt’) moeten beoordelen. Bij het opvolgen van het advies om te proberen ervaren en besteedde energie te matchen in overéénstemming met de Enveloppe Theorie, kunnen de therapeut en patient de gegevens na twee weken bespreken ten einde te na te gaan of de patient in staat was een comfortabel bereik van energie-besteding, zoals weerspiegeld in de vermoeidheid-scores, te bewerkstelligen. Als er een discrepantie bestaat tussen ervaren en besteedde energie, kan de patient worden gevraagd zichzelf gedurende enkele dagen elk uur of elke twee uur te beoordelen, om de tijd aan over- of onder-inspanning te identificeren en een overzicht van hun aktiviteiten mogelijk te maken en zo de schommelingen te reduceren.

Als alternatief verkiezen sommige patiënten het protocol ontworpen door Ho-Yen te volgen. Op basis van de visie dat “herstel afhankelijk is van kennis”, worden de patiënten aangeleerd zichzelf te scoren op een schaal van 0 (slechter) tot 10 (best) aan één kant van het dagboek en de uren dat ze sliepen of zich ontspanden, hun voornaamste aktiviteiten, mogelijke bronnen van stress en hun algemene opinie over de dag aan de andere kant te noteren. Als dit geen inzicht biedt in de beperkingen en triggers van PEM van een persoon biedt, suggereren Goudsmit en Howes ook dat patiënten gedurende enkele dagen optekenen wat ze aten en dronken, plus het tijdstip van de aanvang of verslechtering van symptomen, gezien het feit dat gevoeligheden voor bepaalde voedingsmiddelen relatief courant zijn bij M.E./CVS. Aangezien de meeste terugvallen niet willekeurig gebeuren, zal een dagboek niet enkel helpen de relevante triggers te identificeren maar ook de patient én behandelaar in staat stellen om de effekten van ‘pacing’ en andere ‘coping’-strategieën te monitoren.

Afhankelijk van de ernst van de symptomen en het type aktiviteit dat het getriggerd heeft, kan de patient kiezen te reageren door te rusten of, als de vermoeidheid gelokaliseerd is, door te switchen naar een aktiviteit die een verschillende spier-groep belast. De raad om te ‘pacen’ en ‘switchen’ is gebaseerd op de observatie dat M.E. de neiging heeft bepaalde spieren meer aan te tasten dan andere en op de hypothese dat omschakelen vóór of bij het eerste teken van PEM de mechanismen kan onderbreken die aan de basis liggen van door aktiviteit geïnduceerde verhoging van symptomen. Er wordt daarom voorgesteld dat ‘switchen’ de beschikbare energie vergroot, meer dan de minder gecompliceerde versie van ‘pacing’ zoals eerder beschreven.

In de praktijk vereist ‘pacing & switching’ van patiënten dat ze een aktiviteit stoppen wanneer hen dit makkelijk valt en vóór of bij het eerste teken van PEM. Ze kunnen vervolgens switchen naar een aktiviteit die een andere spier-groep belast, bv. na wandelen of fietsen, kunnen ze gaan zitten en wat tijd spenderen met lezen of mediteren. Deze benadering kan een nuttige bijkomende optie zijn voor patiënten die reeds hun tolerantie-drempels hebben vastgesteld en die de vrijheid van in staat te zijn aktiviteiten te kiezen volgens de omstandigheden en hun voorkeuren op prijs stellen. Bij het volgen van het principe van ‘pacing’ blijven ze echter binnen hun ‘enveloppe’ en reageren op waarschuwing-signalen als ze er zich bewust van worden. Vroege feedback ondersteunt de visie dat ‘switchen’ sommige individuen helpt hun energie-niveaus te optimaliseren; anderen hebben echter gemeld dat de bijkomende monitoring overdreven opdringerig is en dat de frequente verandering van aktiviteiten weinig verschil maakt.

Het moet worden benadrukt dat ‘pacing’ niet enkel geschikt is voor aktiviteiten met betrekking tot lichamelijke inspanning. Sedentaire aktiviteiten zoals lezen, praten aan de telefoon de computer gebruiken, kunnen ook resulteren in inzinkingen. Hoewel visuele stoornissen zoals licht-intolerantie, droge ogen en halos echter waarschijnlijk niet te wijten zijn aan inspanning-gerelateerde spier-zwakte, zouden dergelijke symptomen moeten worden onderzocht en gemanaged door een gekwalificeerde professional.

Het is ook belangrijk om te erkennen dat aktiviteiten die concentratie en geheugen vereisen, symptomen kunnen induceren en verergeren. Patiënten zouden bewust moeten worden gemaakt dat zelf een onschadelijk telefoon-gesprek kan resulteren in schadelijke reakties, mogelijks te wijten aan een verstoring van de informatie-verwerking. Bovendien zouden ze moeten worden gewaarschuwd dat de aanvang van cognitieve symptomen dikwijls vertraagd is en dat ze niet kunnen rekenen op de gebruikelijke signalen dat ze hun grenzen hebben bereikt. Om deze redden bevelen we het gebruik aan van externe aanwijzingen zoals een keuken-timer om aktiviteiten waarbij concentratie is betrokken te ‘pacen’. Als het individu een beetje een idee heft van haar/zijn tolerantie-niveaus wat betreft cognitieve taken, zouden ze moeten proberen een ‘baseline’ te bepalen die niet resulteert in PEM; bv. door te starten met10 min twee maal per dag en dan traag de duur te verhogen.

We hebben geen bewijs gezien dat een opdeling in mineure taken voordelig is. Het echter behulpzaam het aantal veeleisende of stressvolle aktiviteiten te beperken tot éénmaal per dag en in ernstig aangetaste patiënten tot twee maal per week. Er werd gesuggereerd dat stress bijdraagt tot de ziekte-last via het aktiveren van de hypothalamus- hypofyse-bijnier (HPA) as, wat op z’n beurt kan resulteren in lagere cortisol-waarden en het immuunsysteem verstoren. Dit mechanisme kan ook het verlengd herstel verklaren na uitdagende gebeurtenissen. Hoewel een stress-volle aktiviteit wellicht geen verergering van symptomen op de dag zelf kan bewerkstelligen, is het raadzaam om de resterende uren aan minder uitputtende maar betekenisvolle taken te spenderen afgewisseld met periodes van rust en relaxatie. Bovendien zou dit schema, als tolerantie-niveaus nog niet werden vastgesteld, gedurende 48 uren moeten worden aangehouden, aangezien het merendeel van de nadelige reakties binnen dit tijdsbestek begint.

Eens een persoon een basis-idee heeft van wat hij/zij kan tolereren, kunnen ze tijdelijke plannen maken voor de komende dagen of weken, zo lang as ze maar snel reageren op de aanvang of verhoging van symptomen. Aangezien M.E./CVS echter ook wordt beïnvloed door variabelen zoals infekties, de menstruatie-cyclus en het weer, worden patiënten niet aangemoedigd doelen te stellen voor de dagen die komen. Een flexibele benadering die hen toelaat hun aktiviteiten aan te passen zonder dat ze voelen dat als ze dit doen, ze zouden falen t.o.v. zichzelf of hun arts, is te verkiezen. Inderdaad: de enige doelen zouden moeten zijn de inspanning-gerelateerde inzinkingen te vermijden en de meest doeltreffende ‘coping’-strategieën te vinden om om te gaan met lichamelijke, emotionele of omgeving-factoren die een impact hebben op hun gezondheid.

Wanneer de symptomen verbeteren, ervaren patiënten minder zwakte en vermoeidheid gedurende de dag; dus als de principes van ‘pacing’ worden gevolgd, zou hun tolerantie voor aktiviteiten moeten verhogen. Regelmatige herzieningen om te constateren hoe de energie wordt gebruikt in het dagelijks leven kan bijdragen tot het her-prioritiseren van taken en het optimaliseren van het dagelijks funktioneren [Jason L, Muldowney K, Torres-Harding S. The Energy Envelope Theory and Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. AAOHN J (2008) 56:189-195] Als toenames in aktiviteit niet resulteren in symptoom-opflakkeringen gedurende drie maanden en patiënten voelen dat ze dicht bij ca. 60 à 70% van hun voorafgaand funktioneren zitten, zouden ze kunnen overschakelen naar een zachte vorm van graduele oefen therapie (GOT), startend op een laag niveau en geleidelijk opbouwend qua duur en intensiteit om hun fitheid en tolerantie-drempels verder te verhogen.

Eén symptoom-afhankelijk gradueel oefen programma werd geëvalueerd in een gerandomiseerde gecontroleerde proef. Er werden verhogingen qua inspanning geadviseerd enkel wanneer patiënten voelden dat ze konden omgaan met hun aktuele aktiviteit-niveaus (aangegeven door gemiddelde scores qua ervaren inspanning). Bovendien mochten patiënten stoppen als ze een terugval ervaarden or als de symptomen erger werden. Het 12 weken durend programma verbeterde de systolische bloeddruk in rust, arbeid-capaciteit, depressie, mentale vermoeidheid, ervaren inspanning, lactaat-produktie in het bloed en prestaties voor een cognitieve test. Daarnaast beoordeelden 91% van de deelnemers zichzelf als ‘beter’ wat betreft hun algemene gezondheid, terwijl niemand vond dat het inspanning/‘pacing’ programma hun toestand verslechterde. Scores voor ervaren vermoeidheid daalden met 30% in de inspanning-groep vergeleken met 15% met de relaxatie/flexibiliteit-controles. Deze ‘pacing’-proef is bijzonder opmerkelijk omdat er geen sprake was van bijkomende interventies zoals relaxatie-oefeningen, counseling of CGT. Het biedt daarom ondersteuning voor het basis-principe van zo aktief mogelijk te blijven binnen de grenzen opgelegd door de ziekte. De bescheiden vermindering qua vermoeidheid, het gebrek aan follow-up en het ontbreken van een objectieve maatstaf voor aktiviteit om meegaandheid te bevestigen, betekent echter dat de bevindingen voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd.

Er zijn geen andere gecontroleerde proeven met symptoom-afhankelijk ‘pacing’ geweest maar de strategie werd opgenomen in een aantal multi-component programmas met veelbelovende resultaten. Bijvoorbeeld: een studie die een door een arts geleid programma uitgevoerd in een ziekenhuis-praktijk evalueerde, toonde significante verschillen tussen de behandelde patiënten en controles voor vermoeidheid, somatische symptomen en zelfredzaamheid na zes maand [Goudsmit EM, Ho-Yen DO, Dancey CP. Learning to cope with chronic illness. Efficacy of a multi-component treatment for people with Chronic Fatigue Syndrome. Patient Educ Couns (2009) 77:231-236]. Bovendien bleken 23% van de patiënten in die mate waren verbeterd dat ze weer naar hun huisarts werden verwezen. Deze verbeteringen bleven behouden na de 12 maanden follow-up en het verloop was zeer laag. Het gebrek aan een objectieve metingen om de aktiviteit-niveaus te bepalen betekent echter dat het niet mogelijk is om de meegaandheid te bevestigen of de relaties tussen rust, aktiviteit en uitkomst te onderzoeken. Bovendien rapporteerden sommige patiënten die zich relatief goed voelden, gevoelens van verveling, isolatie en depressie tijdens de periodes van preventieve rust, d.w.z. de tijd van relaxatie en inaktiviteit, die geen reaktie zijn op symptomen maar deel uit maken van het dagelijks schema om binnen de ‘enveloppe’ te blijven. Ten gevolgde daarvan wordt patiënten nu geadviseerd deze periodes te beperken tot 30 min, twee tot vier maal per dag, en met daarna telkens een aangename aktiviteit. Deze benadering gaat niet enkel de verveling tegen maar werkt ook als positieve bekrachtiging. Over het algemeen ondersteunen de bevindingen van de studie hierboven en deze van andere gecontroleerde proeven de visie dat pragmatische en flexibele, multi-dimensionele programmas waarin ‘pacing’ is geïntegreerd, aanvaardbaar en nuttig zijn bij het beheersen van M.E./CVS. De duur van de preventieve rust zou echter moeten worden beperkt om piekeren en overmatig focussen op symptomen te voorkomen, aangezien deze nadelige effekten op de uitkomst zouden kunnen hebben.

Terwijl het aantal RCTs [gerandomiseerde, gecontroleerde proeven] schaar is, leveren twee studies bijkomend bewijs voor de waarde van symptoom-afhankelijk ‘pacing’. Bijvoorbeeld: een RCT die vier verschillende niet-farmacologische interventies, inclusief metingen van ervaren en besteedde energie, vergeleek [Jason L, Benton M, Torres-Harding S, Muldowney K. The impact of energy modulation on physical functioning and fatigue-severity among patients with ME/CFS. Patient Educ Couns (2009) 77:237-241]. Geen enkele van de interventies – CGT, ‘coping’-vaardigheden, relaxatie en anaëobe aktivitiet – focusten expliciet op energie-management en de Enveloppe Theorie. De gegevens van alle interventies, verkregen bij follow-up, werden verzameld en de deelnemers werden geklassificeerd als ‘binnen hun energie-enveloppe gebleven’ of ‘buiten hun energie-enveloppe gegaan’. Er werd gevonden dat de eersten significante verbeteringen qua lichamelijk funktioneren en vermoeidheid-ernst rapporteerden vergeleken met degenen die niet hadden ge-‘pace’-d, ongeacht hun behandeling.

Een tweede analyse, die gebruik maakte van de resultaten van dezelfde studie, toonde dat de individuen die binnen hun energie-enveloppe funktioneerden voor ze de behandeling startten, significant grotere verbeteringen qua vermoeidheid-ernst (16%) en lichamelijk funktioneren (37,6%) vertoonden, vergeleken met degenen die buiten hun energie-enveloppe gingen bij ‘baseline’ (respectievelijk 2,7% en 6% verbetering). Dus: zonder specifiek advies betreffende energie-management, bleven degenen die reeds aan ‘pacing’ deden dit doen en hadden ze betere uitkomsten dan zij dien niet aan ‘pacing’ deden voor of tijdens het programma. Daarnaast toonden de data verkregen via actigrafie [monitoren van rust/aktiviteit] aan dat zij die aan ‘pacing’ hadden gedaan en hun aktiviteit hadden verhoogd significant grotere verbeteringen qua vermoeidheid rapporteerden na 12 maanden follow-up, vergeleken met zij die aan ‘pacing’ hadden gedaan maar hun aktiviteit-niveaus niet hadden verhoogd. Deze bevindingen zijn in overéénstemming met de theorie dat individuen die maar zoveel energie verbruiken als ze beschikbaar hebben betere uitkomsten bekomen, en dit betwist de suggestie dat symptoom-afhankelijk ‘pacing’ een vorm is van onaangepast vermijdend gedrag dat de patient zou “gevangen” houden…in het omhulsel van een slechte gezondheid”. Anderzijds duiden de bevindingen er op dat degenen die zichzelf overbelasten en hun aktiviteit verhoogden, niet verbeteren; wat de nood ondersteunt om te differentiëren tussen goed funktioneren of ‘aktieve’ patiënten en slecht funktioneren of ‘passieve’ patiënten.

Programmas die tijd- en symptoom-afhankelijk ‘pacing’ combineren
Eén van de nieuw ‘self-management’ programmas die worden geëvaluaeerd, gebruikt het principe van ‘pacing’ maar omvat een initiële fase gericht op het opbouwen van vertrouwen alsook het reduceren van de schommelingen qua symptomen [Nijs J, Paul L, Wallman K. Chronic Fatigue Syndrome: an approach combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations. J Rehabil Med (2008) 40:241-247; zie ‘Oefenprogrammas ???’]. Tijdens de eerste sessie wordt de patiënten gevraagd hun fysieke capaciteiten te schatten vooraleer een normale dagelijkse aktiviteit, zoals winkelen of huishoudelijk werk, aan te vatten in om een ‘baseline’ vast te stellen. Als de therapeut vermoedt dat een individu haar/zijn mogelijkheden heeft overschat, beveelt men de patiënten aan hun aktiviteiten te verminderen, rekening houdend met hun perceptie van de ernst van hun ziekte die dag. Bijvoorbeeld: als mensen geloven dat ze in staat zijn 20 min te wandelen zonder hun symptomen te verergeren, zal de therapeut hen adviseren niet langer dan 15 min (25% onder hun baseline) te wandelen, gevolgd door een pauze van 15 min. Er wordt de patiënten dan gevraagd hun aandoening te bespreken en als de symptomen niet zijn verhoogd, wordt hen toegestaan voor meer dan 15 min te wandelen. Op ‘slechte dagen’ wordt de patiënten echter geadviseerd de duur van de wandeling tot 10 min (50% van baseline) te reduceren. Elk overééngekomen aktiviteit-blok wordt altijd afgewisseld met pauzes, waarvan de duur gelijk is met die van de aktiviteit. Deze onderbrekingen worden gedefinieerd als periodes waarin de persoon zich ontspant of lichte aktiviteit (bv. lezen) onderneemt, en zijn gericht op het voorkomen van een terugval. Deze fase verschilt van het oorspronkelijk principe van ‘pacing’ in die zin dat het eerste stadium neigt naar het bepleiten van een funktionering-niveau onder de door de person waargenomen mogelijkheden. De duur van de aktivteiten wordt echter beïnvloed door de symptomen en het protocol omvat het element dat bekend staat als ‘switching’.

Wanneer patiënten in staat zijn hun dagelijkse aktiviteiten te managen en symptoom-schommelingen verminderd zijn tot een beheersbaar niveau, start de therapeut de graduele fase gericht op het verhogen van aktiviteit-niveaus. Het regime is zacht, flexibel en zoals voorheen, op maat gemaakt volgens de mogelijkheden van elk individu. Op een goede dag wordt patiënten dus geadviseerd de duur van een aktiviteit te verhogen met een aantal minuten boven de tijd vastgesteld als ‘baseline’. Belangrijk is dat hen wordt voorgeschreven zich niet in te spannen boven dit niveau tot dat ze in staat zijn om te gaan met dit schema. Bovendien wordt hen op dagen wanneer ze zich slecht voelen, toegelaten te verminderen of de sessie te stoppen.

Het gebruik van een beweging-gevoelig instrument zoals een pedometer [stappen-teller] wordt aanbevolen aangezien het meer betrouwbare informatie biedt betreffende de duur van de ondernomen aktiviteiten. Zo reduceert een klein nota-boekje om gegevens op te nemen over de symptomen, stemming en dag-dagelijks funktioneren, ook de fouten die gepaard gaan met geheugen, en helpt verbanden te identificeren tussen aktiviteiten en lichamelijke én emotionele gezondheid. Beide hulpmiddelen kunnen ook waardevol zijn bij het monitoren van het effekt op gedragmatige veranderingen, en het beschikken over een zichtbaar document van de verbetering  zal wellicht het controle-gevoel van de patient verhogen.

De resultaten van ongecontroleerde testen die dit programma evalueren, bleken veelbelovend en een RCT vond een duidelijk behandel-effekt voor ‘pacing’ in vergelijking met relaxatie, voor zelf-gerapporteerde gezondheid-toestand gebruikmakend van de SF-36 (Nijs, persoonlijke communicatie). Gebaseerd op tot op heden verworven informatie, geloven we dat dit protocol bijzonder geschikt zou kunnen zijn voor patiënten die moeilijkheden hebben ondervonden bij het zelf vaststellen van hun tolerantie-niveaus of die een meer gestruktureerd programma verkiezen. Het biedt ook een strategie voor ernstig aangetaste individuen die geen ‘goede’ dagen melden. Een studie die symptoom-afhankelijk ‘pacing’ en het combinatie-programma vergelijkt, zou kunnen helpen verduidelijken of een benadering superieur is aan een andere en of er één is die doeltreffender is voor specifieke subgroepen.

Een andere geëvalueerde interventie, adaptieve ‘pacing’ therapie (APT), ontwikkelde zich uit advies van een patiënten-groep en is gericht op het “bewerkstelligen van een aktiviteit-niveau dat kan worden gehanteerd op regelmatige basis zonder de symptomen te verhogen”. Zowel als instrukties betreffende het plannen van aktiviteit en rust, biedt het protocol patiënten ook informatie over relaxatie-technieken, het verbeteren van de slaap, houding, ergonomie en het omgaan met druk door vrienden en verwanten. Van belang is dat individuen worden aangemoedigd om te luisteren naar hun lichaam en prioriteiten te stellen en aktiviteiten af te wisselen (‘switchen’). De rationale achter de 70% regel, gedefinieerd als “nooit boven 70% van de ervaren energie-limiet van een persoon gaan”, is echter onduidelijk.

Interessant is dat een studie die APT met CGT, GOT en gespecialiseerde medische zorg vergeleek, vond dat APT weinig effekt had. Verminderingen qua vermoeidheid, lichamelijk funktioneren waren minimaal […]. Betekenisvol was dat 63% van de mensen in de APT-groep nog steeds PEM rapporteerden bij follow-up, wat vragen doet rijzen betreffende ‘compliance’ [meegaandheid, het opvolgen van de adviezen]. Zonder actigrafie-gegevens, is het niet mogelijk vast te stellen of sommige van de deelnemers niet veel lagere aktiviteit-niveaus zouden hebben geleverd dan werd bepleit. Elke bijkomende periode van preventieve rust zou patiënten meer tijd kunnen hebben geboden om te focussen op symptomen en de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Dit wordt beschouwd als een onaangepaste ‘coping’-strategie die wordt geassocieerd met een slechte uitkomst. De resultaten van deze proef zijn daarom consistent met he advies dat preventieve rust zou moeten worden gebruikt om de tolerantie-drempel vast te stellen en het individu in staat te stellen binnen haar/zijn ‘enveloppe’ te blijven. Gezien de aard van M.E./CVS zouden deze periodes echter verhoogd kunnen zijn tijdens inzinkingen, wanneer een strategie zoals beschreven in het combinatie-programma nuttig zou kunnen zijn bij het helpen terugkeren van de patient naar een funktionering-niveau waar verslechteringen tot een minimum worden beperkt of worden vermeden. De bevindingen in verband met APT daagt ook het idee uit dat minder doen dan men kan, genezing bevordert.

Indicaties
Op basis van ervaring en het beschikbaar bewijsmateriaal, bevelen we ‘pacing’ aan als een eerste-lijn strategie om aktiviteit-niveaus te managen voor individuen die uitgesproken schommelingen qua symptomen rapporteren en/of waar er duidelijk bewijs is van een onderliggend ziekte-proces dat zou kunnen worden verergerd door een tijd-afhankelijk oefen-programma. Bijzonder belangrijk zijn de onbekende effekten van de abnormale neurologische, immunologische en metabole responsen op inspanning die in de literatuur werden gedocumenteerd. Deze geven aan dat interne aanwijzingen wel degelijk een signaal kunnen zijn voor potentiële schade. Op het moment dat we dit schrijven is er weinig bewijs voor de visie dat de abnormaliteiten het resultaat zijn van fobisch vermijdend gedrag of deconditionering; dus als de persoon ambulant is en geen tekenen van spier-verlies vertoont, zouden behandelaars een management-programma kunnen starten gebruikmakend van een symptoom-afhankelijk protocol kunnen starten.

Pacing is ook geschikt voor de vele patiënten met M.E./CVS die een gradueel aktivieit programma hebben geprobeerd maar niet in staat waren om hun aktivieit-niveaus te verhogen omwille PEM. Het feit dat een individu haar/zijn aktiviteit-niveau niet boven haar/zijn ‘plafond’ kan verhogen, werd gedocumenteerd in een studie die een gradueel oefen programma evalueert. Gebruikmakend van een accelerometer om de dagelijkse aktiviteit te meten, observeerden Black & McCully dat de verhogingen tijdens de proef beperkt bleven tot de eerste 4-10 dagen, waarna wandelen en totale aktiviteit verminderden. Hoewel er zou kunnen worden geargumenteerd dat de doelstellingen te ambitieus kunnen zijn geweest, zijn de resultaten consistent met de bevindingen van andere programmas gericht op het verhogen van aktiveit-niveaus. Vermits subjectieve meldingen dikwijls een verbetering suggereren, hebben studies die objectieve metingen gebruiken getoond dat stijgingen ofwel niet-significant of voorbijgaand van aard waren.

Een belangrijk voordeel van symptoom-afhankelijk ‘pacing’ vergeleken met het combinatie-programma is dat het eerste kan worden uitgelegd door een arts of verpleegster tijdens een routine consultatie onmiddellijk volgend op de diagnose. Een terugblik na ca. twee weken wordt aanbevolen om de patiënten te identificeren die problemen hebben met het vaststellen van hun grenzen of moeite ondervinden de aanpassingen in hun leven-stijl te aanvaarden. Na een maand zou een follow-up moeten aantonen dat de aandoening zich begint te stabiliseren en dat de persoon op een niveau funktioneert dat zij/hij kan tolereren. Bevragingen onder patiënten-groepen hebben consequent getoond dat deze basis-strategie wordt beschouwd als aanvaardbaar én nuttig. Als een individu echter moeilijkheden meldt, kan dit een reden zijn de persoon door te verwijzen naar meer gespecialiseerde zorg.

Beperkingen
Eén van de meest courante problemen die worden gerapporteerd in verband met ‘pacing’ is de tegenzin om een aktiviteit te beëindigen vooraleer deze wordt voltooid. Dit is misschien wel de belangrijkste reden waarom, ten minste in de initiële fase van de ziekte, veel individuen ver over hun grenzen gaan, resulterend in uitbarstingen van aktiviteit gevolgd door inzinkingen. Er zijn ook individuen die zichzelf pushen omdat ze de betekenis niet begrijpen van het verband tussen hun symptomen en inspanning of omdat ze liever een vecht-houding aannemen. Anderen hebben toegegeven dat het hun ontbreekt aan de zelf-discipline die vereist is voor de symptoom-afhankelijke benadering en zij zouden daarom voordeel kunnen halen uit een meer gestruktureerd programma en bijkomende input door een gezondheidzorg-professional.

Zo is ‘pacing’ wellicht ook niet geschikt voor zij die bedlegerig zijn en gespecialiseerde hulp nodig hebben, of voor mensen die zelfs minimale aktiviteit vermijden uit vrees voor verergerende symptomen, bestendigd door een verkeerd begrip van de raad van artsen, steungroepen of het internet. Als het voornaamste symptoom vermoeidheid is die niet nauw verbonden is met inspanning, of als patiënten goed op weg zijn naar herstel, dan zou een revalidatie-programma dat een tijd-afhankelijke inspanning-component omvat bovendien doeltreffender kunnen zijn.

Er werd betoogd dat strikte monitoring van lichamelijke veranderingen de perceptie en het ervaren van symptomen intensifieert. Hoewel dit enkel toeapsselijk zou kunnen zijn op een klein aantal gevallen, is er bewijs dat het focussen op symptomen geassocieerd is met meer stoornissen, onrust en depressie, alsook met slechte uitkomsten. ‘Pacing’ vereist echter dat individuen op symptomen reageren als ze er zich bewust van worden, dus is constante monitoring niet nodig en een verspilling van beperkte energie. Interessant is dat de literatuur ook het omgekeerd fenomeen beschrijft. Het bestaan van het ‘boom-bust’ aktiviteiten-patroon [‘opbloeien en instorten’] impliceert dat sommige individuen te weinig aandacht schenken aan interne aanwijzingen. Afhankelijk van de voorkeuren en omstandigheden van een persoon, zouden de strategie gebaseerd op de Enveloppe Theorie én het combinatie-protocol kunnen helpen door inspanning geïnduceerde schommelingen te reduceren en zodoende het controle-gevoel van de patient te verhogen.

Ten slotte werd ‘pacing’ in sommige leken-artikels beschreven als een therapie of behandeling. Dit suggereert dat het een brede waaier aan symptomen kan verminderen en mogelijks kan leiden tot herstel. Er moet worden opgemerkt dat pleitbezorgers van de hierboven geschetste strategie geen claims hebben gemaakt dat het visuele stoornissen, thermoregulatoire abnormaliteiten, duizeligheid en enkele van de andere symptomen geassocieerd met M.E./CVS kunnen verlichten. Bovendien is er geen reden waarom ‘pacing’ niet zou kunnen worden gecombineerd met cognitieve gedrag interventies om aspekten van de ziekte die kunnen worden beïnvloed door maladaptieve overtuigingen aan te pakken. Inderdaad: gezien de invaliditeit geassocieerd met M.E./CVS, zou men verwachten dat een programma dat ook informatie, emotionele ondersteuning en advies over voeding, slaap en het omgaan met stress biedt, superieur zou kunnen zijn t.o.v. ‘pacing’ of enig andere aangeboden behendeling-modaliteit op zich. Deze hypothese vereist verdere evaluatie maar totdat er meer duidelijkheid is, pleiten we voor een benadering van inspanning die de complexiteit van M.E./CVS erkent en niet bijdraagt tot de invaliditeit en ellende veroorzaakt door PEM.

Besluit
Pacing wordt aanbevolen door vele nationale steungroepen alsook door een stijgend aantal gezondheid-professionals, als een strategie om de aan inspanning verbonden  symptomen van M.E./CVS te reduceren. De afwezigheid van een gestandardiseerde definitie heeft echter geresulteerd in verschillende protocollen, die verwarring stichten en de evaluatie van research compliceren. Onze specialistische interesse voor de ziekte leidde er ons toe een werk-definitie te bedenken om ‘pacing’ te differentiëren van verwante benaderingen en richtlijnen te ontwikkelen voor gebruik in de klinische praktijk. Gebaseerd op de beschikbare informatie, menen we dat ‘pacing’ een flexibele, pragmatische, acceptabele en nuttige ‘coping’-strategie is die kan worden aangewend bij het zelf-management van M.E./CVS of als deel van een op maat gemaakt, multi-component programma. We hopen dat dit overzicht een wetenschappelijke fundering biedt voor verdere dialoog met behandelaars, researchers en andere geïnteresseerden bij het vermeerderen van hun kennis betreffende ‘pacing’ en verbeteren van de patiënten-zorg.

Implicaties voor Revalidatie
• Pacing is een strategie die patiënten met M.E./CVS helpt inspanning-gerelateerde vermeerdering qua symptomatologie te beperken.
• Pacing is geschikt voor zij die in de buurt van of op het maximum funktionering-niveau zitten en voor individuen met neurologische en immunologische abnormaliteiten.
• Pacing kan worden aangeboden als onderdeel van een geïndividualiseerd, multi-component management-programma.

Astaxanthine

De aanbeveling tot beweging ter preventie van allerlei kwalen en ziekten wordt algemeen aanvaard. Voor M.E.(cvs) ligt dit helemaal anders, weten we reeds uit meerdere stukken op deze paginas. Elke patient (en goed geïnformeerde behandelaar en onderzoeker) zal weten dat zij/hij het liefst van al de inspanningen zou aankunnen die werden geleverd vóór de aandoening. Wij (en meerdere onderzoekers) blijven er van overtuigd dat beweging een positieve bijdrage tot de behandeling zou kunnen hebben ALS de symptomen van post-exertionele malaise (P.E.M.) bij M.E.(cvs) zouden kunnen worden getemperd/voorkomen zodat patïënten met de aandoening inspanningen zouden kunnen leveren zonder de gekende nadelige effekten.

P.E.M. zou kunnen worden veroorzaakt door oxidatieve stress. Er worden regelmatig meldingen gemaakt over de voordelige effekten van voeding-supplementen op oxidatieve stress, inflammatoire responsen en spier-schade geïnduceerd door inspanning (zie bv. ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’). Een ander dergelijk supplement blijkt astaxanthine, dat het uithouding-vermogen zou verhogen, de herstel-tijd zou verbeteren en oxidatieve stress significant zou reduceren.

Het valt niet te verwachten dat (alle) M.E.(cvs)-patiënten hierdoor zouden verbeter, laat staan genezen. We willen dus zeker niet aanzetten tot ongemotiveerd gebruik van dit supplement. Het is wel indenkbaar dat ‘t (ev. bij een sub-groep) wat meer stamina en inspanning-mogelijkheden zouden kunnen bieden. We betrachten hier dan ook het instigeren van meer wetenschappelijk onderzoek hieromtrent.

 

Astaxanthine is te vinden in micro-algen en planten, die produceren het wanneer hun water-voorziening opdroogt, waardoor ze zichzelf moeten beschermen tegen UV straling (intens zonlicht). Ook krill (garnaal-achtigen in plankton) -olie (ook rijk aan omega-3 vetzuren DHA en EPA) en zalm bevatten astaxanthine.

Astaxanthine zou atletische prestaties verbeteren doordat het als anti-oxidant werkt en de vrije radikalen aanpakt. Het zou ook krachtige anti-inflammatoire effekten hebben. De producent claimt ook dat het helpt pijn te verminderen (bv. bij arthritis). Het zou ook voordelige effekten hebben op de gezondheid van de hersenen (bv. verbeteren van het geheugen bij vasculaire dementie en voorkomen van hersen-schade door zuurstof-gebrek).

Astaxanthine is een carotenoïde (zelfde familie als beta-caroteen uit wortelen en lycopeen uit tomaten) en veel mensen absorberen deze slecht. Het is ook vet-oplosbaar dus moet men het innemen met een (kleine) hoeveelheid vet (boter, kokosnoot-olie of eieren). Andere carotenoïden (luteïne, zeaxanthine, canthaxanthine) zouden minder effekt hebben dan astaxanthine wat betreft het opruimen van vrije radikalen.

Natuurlijk moeten we de beweringen van producenten toetsen aan de wetenschappelijke literatuur. Hieronder volgen enkele samenvattingen van studies…

————————-

Mol Nutr Food Res. 2011 Jan; 55(1): 150-65

Potential health-promoting effects of astaxanthin: a high-value carotenoid mostly from micro-algae

Yuan JP, Peng J, Yin K, Wang JH

Guangdong Provincial Key Laboratory of Marine Resources and Coastal Engineering, School of Marine Sciences, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, PR China

Samenvatting

Het keto-carotenoïde astaxanthine kan worden gevonden in de micro-algen Haematococcus pluvialis, Chlorella zofingiensis en Chlorococcum sp., en de rode gist Phaffia rhodozyma. H. pluvialis heeft de grootste capaciteit om astaxanthine te accumuleren (tot 4-5% van het droog gewicht). Astaxanthine werd een buitengewoon potentieel toegeschreven wat betreft bescherming van het organisme tegen een waaier aan ziekten, en heeft aanzienlijke mogelijkheden en beloftevolle toepassingen bij de menselijke gezondheid. Talrijke studies hebben aangetoond dat astaxanthine mogelijke gezondheid-bevorderende effekten heeft bij de preventie en behandeling van verscheidene ziekten (kankers, chronische inflammatoire ziekten, metabool syndroom, diabetes, diabetische nefropathie, cardiovasculaire ziekten, gastro-intestinale ziekten, lever-ziekten, neurodegeneratieve aandoeningen, door inspanning geïnduceerde vermoeidheid, enz.). In dit artikel wordt de beschikbare wetenschappelijke literatuur betreffende de meest betekenisvolle aktiviteiten van astaxanthine besproken.

[uit het artikel] Effekten op uithouding-vermogen

Er werd aangetoond dat astaxanthine uit H. pluvialis significant de melkzuur-concentratie in het serum kon verlagen bij volwassen mannelijke vrijwilligers 2 min na het lopen van 1200 m (waarbij geen andere effekten werden geobserveerd), wat suggereert dat astaxanthine doeltreffend is qua verbetering van spier-moeheid en dus zou kunnen leiden tot betere sport-resultaten [Sawaki, K., Yoshigi, H., Aoki, K., Koikawa, N. et al. Sports performance benefits from taking natural astaxanthin characterized by visual acuity and muscular fatigue improvements in humans. J. Clin. Ther. Med. (2002) 18: 1085-1100]. Een andere studie toonde dat astaxanthine sensaties van pijnlijke spieren met vertraagde aanvang, één van de symptomen van door inspanning geïnduceerde spier-schade, zou kunnen verzachten, bij getrainde individuen met een hoog percentage qua [snelle, anaërobe] vezel-types IIA en IIAB/B [Fry, A., Schilling, B., Chiu, L., Hori, N.,Weiss, L., Fiber-type specific responses to perceptions of delayed onset muscle-soreness with astaxanthin supplementation. Med. Sci. Sports Exerc. (2004) 36: S175]. Aoi et al. [Aoi, W., Naito, Y., Sakuma, K., Kuchide, M. et al. Astaxanthin limits exercise-induced skeletal and cardiac muscle damage in mice. Antioxid. Redox Signal. (2003) 5: 139-144] vonden dat astaxanthine inspanning-geïnduceerde schade in skelet-spier en hart bij muizen zou kunnen verminderen, inclusief een geassocieerde neutrofielen-infiltratie die verdere schade veroorzaakte. In daaropvolgende experimenten toonden Aoi et al. [Aoi, W., Naito, Y., Takanami, Y., Ishii, T. et al. Astaxanthin improves muscle lipid-metabolism in exercise via inhibitory effect of oxidative CPT I modification. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2008) 366: 892-897] dat astaxanthine tijdens inspanning lipiden-metabolisme bevorderde i.p.v. glucose-gebruik (via carnitine-palmitoyltransferase I [een mitochondraal enzyme; zie ‘Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS’] aktivatie), wat leidde tot verbetering van de uithouding en doeltreffende vermindering van vet-weefsel bij training. In een andere studie toonden Ikeuchi et al. [Ikeuchi, M., Koyama, T., Takahashi, J., Yazawa, K. Effects of astaxanthin-supplementation on exercise-induced fatigue in mice. Biol. Pharm. Bull. (2006) 29: 2106-2110] ook dat astaxanthine een daling in glucose-verbruik kon veroorzaken en een stijging van het gebruiken van vetzuren als energie-bron tijdens inspanning. Het glycogeen dat zodoende wordt gepaard kon beschikbaar komen als energie-bron voor de latere inspanning-fases, en zo resulteerde trager verbruik van glycogeen in verbeterde uithouding en vertraagde aanvang van vermoeidheid.

————————-

Br J Nutr. 2011 Jun;105(11): 1563-71

Anti-oxidant effect of astaxanthin on phospholipid peroxidation in human erythrocytes

Nakagawa K, Kiko T, Miyazawa T, Carpentero Burdeos G, Kimura F, Satoh A

Food and Biodynamic Chemistry Laboratory, Graduate School of Agricultural Science, Tohoku University, Sendai 981-8555, Japan

Samenvatting

Fosfolipiden-hydroperoxiden (PLOOH) [Peroxidatie beschadigt de vetzuur-rijke strukturen van cellen zoals rode bloedcellen.] accumuleren abnormaal in de erythrocyten van dementie-patiënten, en polaire carotenoïden (zoals astaxanthine) uit de voeding worden verondersteld dit te voorkomen. In deze studie voerden we een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef bij mensen uit om de doeltreffendheid te bepalen van 12 weken astaxanthine-supplementering (6 of 12 mg/d) op astaxanthine- en PLOOH-waarden in de erythrocyten van 30 individuen van middelbare en oudere leeftijd. Na 12 weken behandeling waren astaxanthine-concentraties in de erythrocyten hoger in de 2 (6 & 12 mg) astaxanthine-groepen dan in de placebo-groep. De PLOOH-concentraties in de erythrocyten waren lager in de astaxanthine-groepen dan in de placebo-groep. In het plasma werden ietwat lagere PLOOH-waarden gevonden na astaxanthine-behandeling. Deze resultaten suggereren dat astaxanthine-supplementering resulteert in verbeterde anti-oxidant status van de erythocyten en gedaalde PLOOH-niveaus, die zouden kunnen bijdragen tot de preventie van dementie.

————————-

Int Immunopharmol. 2011 Oct 18. [pre- print]

Impact of the carotenoid astaxanthin on phagocytic capacity and ROS/RNS production of human neutrophils treated with free fatty acids and high glucose

Beatriz Alves Guerra, Rosemari Otton

Postgraduate Program – Health Sciences – CBS, Cruzeiro do Sul University, Sao Paulo, SP, 03342000, Brazil

Samenvatting

ACHTERGROND: Het doel van deze studie was de evaluatie van het effekt van het carotenoïde astaxanthine (ASTA) in menselijke neutrofielen behandeld met hoog glucose en vrije vetzuren (FFA) op het fagocytisch vermogen en aanmaak van reaktieve zuurstof-/stikstof-soorten.

METHODES: De volgende parameters werden beoordeeld: fagocytisch vermogen van neutrofielen d.m.v. het gebruik van zymosan-partikels [zymosan induceert experimentele steriele inflammatie], intracellulair en extracellulair superoxide-anion, waterstof-peroxide (H₂O₂), stikstof-oxide (NO) en maximale aktiviteit van G6PDH [Glucose-6-fosfaat-dehydrogenase].

RESULTATEN: Er was een verminderd fagocytisch vermogen van menselijke neutrofielen behandeld met hoog glucose (30mM) of FFA (0.1mM) en er werd een gedeeltelijk herstel van het fagocytisch vermogen na ASTA-behandeling vastgesteld. Aanmaak van ROS en RNS in neutrofielen werd verhoogd door hoog glucose én FFA. Deze stijging werd ook gedeeltelijk voorkomen door ASTA-behandeling. Glucose én FFA verhoogden de G6PDH-aktiviteit. We tonen dat ASTA een bescheiden verbetering van cellulaire funkties biedt nadat de cellen werden behandeld met hoog glucose en FFA.

BESLUITEN: Samengevat toonde deze studie dat hoog glucose én een mengeling van FFA krachtige inductoren zijn van ROS/RNS-produktie in neutrofielen: hogere waarden aan superoxide-anion, waterstof-peroxide en NO-produktie. Deze metabolieten doen het fagocytisch vermogen van neutrofielen dalen en verhogen de G6PDH-aktiviteit. Globaal was ASTA-behandeling in staat de ROS/RNS-aanmaak gedeeltelijk te reduceren via vermindering van de beschikbaarheid van NADPH, en het fagocytisch vermogen van neutrofielen te herstellen.

Mogelijke rol van GAD bij fibromyalgie (-pijn)

Onderstaand artikel gaat over een hypothetische rol van glutaminezuur-dehydrogenase (GAD) bij chronische pijn en fibromyalgie (FM). De lezer weet wellicht dat chronische pijn ook sterk aanwezig kan zijn bij M.E.(cvs) en dat FM overlapt met M.E.(cvs). Vandaar de aandacht hiervoor. Het hoofd-kenmerk van M.E.(cvs), nl. post-exertionele malaise, komt echter zelden voor bij FM; zodat de aanbevelingen naar inspanning toe niet opgaan voor M.E.(cvs). Niettemin kan de aandachtige lezer (behandelaar/patient) hier nuttige richting-aanwijzingen vinden…

Onthou hierbij echter dat één van de auteurs (Dr. Carter) ook betaald raadgever is van de firma Jazz Pharmaceuticals, Inc. (firma die Xyrem®, ‘sodium-oxybate’ of GHB, op de markt brengt – zie bespreking hieronder) KemPharm Inc. en UCB S.A. aangaande misbruik-kwesties.

Voor terminologie en kadering zie eerdere artikels over pijn-verwerking: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Pijn tast beweging-output aan’.

————————-

Possible role for glutamic acid decarboxylase in fibromyalgia symptoms: A conceptual model for chronic pain

Caris T. Fitzgerald^a, Lawrence P. Carter^a,b

a Department of Psychiatry, University of Arkansas for Medical Sciences, 4301 W. Markham St. #843, Little Rock, AR 72205, USA

b Department of Pharmacology and Toxicology, University of Arkansas for Medical Sciences, 4301 W. Markham St. #843, Little Rock, AR 72205, USA

Inleiding en achtergrond

Er wordt geschat dat ongeveer 5 miljoen mensen van ouder dan 18 jaar primaire fibromyalgie (FM) hebben in de VS. FM is een slecht begrepen aandoening van chronische veralgemeende spier- en gewricht-pijn, die niet kan worden herleid tot één specifieke strukturele of inflammatoire oorzaak. Het kenmerkende symptoom van fibromyalgie is wijdverspreide pijn die drie maanden of langer aanhoudt. De diagnostische criteria voor FM van het ‘American College of Rheumatology’ van 1990 omvatten wijdverspreide pijn, gedefinieerd als pijn aan beide zijden van het lichaam en boven en onder de taille, naast pijn in 11 of meer van de 18 ‘tender-points’ bij toepassen van een druk van 4 kg. Het gebruik van de ‘tender-points’ als een diagnostisch criterium kreeg echter kritiek en er werd gesuggereerd dat de volgende alternatieve criteria volstaan voor een diagnose van FM: (1) index voor wijdverspreide pijn en scores voor symptoom-ernst, (2) symptomen op een vergelijkbaar niveau aanwezig voor ten minste drie maanden en (3) de afwezigheid van een andere aandoening die verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de pijn. Gezien het feit dat FM een chronische en potentieel invaliderende aandoening is, zijn de daaraan verbonden kosten en lasten voor individuen, gezinnen en de maatschappij in het algemeen zeer hoog. De kosten voor de gezondheid-zorg alleen al worden geschat meer dan twee keer zo hoog te zijn voor FM-patiënten in vergelijking met individuen zonder FM.

De precieze etiologie van FM blijft onbekend maar de heersende theorie is dat een dysfunktie in centrale pijn-verwerking de primaire oorzaak is en verschillende mechanismen, waaronder neuro-endocriene, immuun- en neurotransmitter-systemen, betrokken zijn. Net als veel andere neurologische aandoeningen is er nog niet één enkele definitieve oorzaak geïdentificeerd die ten grondslag zou liggen aan FM. Er werd voorgesteld dat de ontwikkeling van FM genetische kwetsbaarheid naast meerdere gedrag- en omgeving-factoren omvat, die uitmonden in een ziekte-toestand van chronische wijdverspreide pijn.

GABA en glutamaat zijn de primaire remmende en prikkelende neurotransmitters, respectievelijk, in het centraal zenuwstelsel en worden verondersteld een belangrijke rol te spelen in de spinale [van het ruggemerg] en de supra-spinale [boven de ruggegraat] mechanismen van pijn. Een deel van de ‘pijn-poort theorie’ voor pijn-transmissie [zie voetnoot (*)] stelt dat de relatieve balans tussen de afgifte van glutamaat door primaire nociceptieve afferenten en de release van GABA uit dorsale hoorn inter-neuronen een belangrijke determinant is van de spinale pijn-transmissie [Jasmin L, Wu MV, Ohara PT. GABA puts a stop to pain. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord (2004) 3: 487-505]. GABA is sterk geconcentreerd in […] inter-neuronen [schakel-neuronen] in de dorsale hoorn aan de terminale synapsen van primaire nociceptieve neuronen. Er wordt gedacht dat verminderde aktiviteit van de inhiberende spinale GABA-erge [via GABA werkende] inter-neuronen de GABA-erge/glutamaterge balans verstoort omdat de pro-nociceptieve aktiviteit van de exciterende inter-neuronen en glutamaterge primaire afferenten niet wordt geremd, hetgeen resulteert in versterkte pijn-transmissie. Na een perifeer zenuw-letsel werden voorbijgaande dalingen van het spinale niveau van GABA waargenomen, wat wijst op een tijdelijke downregulering van de GABA-synthese na een letsel. Langdurige afname van de spinale niveaus van GABA werden echter in verband gebracht met lichamelijke of ischemische [door zuurstof-gebrek] zenuw- en ruggenmerg-letsels die resulteren in chronische pijn.

Glutamaterge signalisering blijkt ook een belangrijke rol spelen bij chronische pijn en centrale sensitisatie van pijn. Een studie toonde aan dat glutamaat-release door astrocyten oppervlakkige dorsale hoorn neuronen aktiveert, resulterend in warmte-hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor pijnlijke stimuli) en mechanische allodynie (pijnlijk reaktie op normaal niet-pijnlijke stimuli) bij ratten. Een rol voor supra-spinale glutamaterge signalisering bij FM werd ook geïdentificeerd in een klinische studie waaruit bleek dat bij 10 FM-patiënten de omvang van de verandering qua glutamaat-niveau in de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] significant gecorreleerd was met pijn-drempels voor experimenteel toegepaste stimuli en zelf-gerapporteerde klinische pijn geassocieerd met FM. Tesamen genomen leveren de hierboven beschreven studies het bewijs voor belangrijke rollen die verminderde GABA-erge signalisering en versterkte glutamaterge signalisering kunnen spelen bij aandoeningen van chronische pijn.

Glutaminezuur-decarboxylase (GAD) is het snelheid-bepalende enzyme in de omzetting van glutamaat naar GABA. De expressie en aktiviteit van GAD kan als zodanig directe invloed op het niveau van glutamaat en GABA uitoefenen. Een grotere GAD-aktiviteit zou naar verwachting gepaard gaan met verminderde niveaus van glutamaat (die hoog zijn bij chronische pijn aandoeningen) en de verhoogde niveaus van GABA (die laag zijn bij chronische pijn aandoeningen). Zodoende veronderstellen we dat GAD-expressie en -aktiviteit een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij de ontwikkeling en verergering van centrale pijn sensitisatie en FM.

Hypothese

FM is een aandoening met chronische wijdverspreide pijn die slecht wordt begrepen. De diagnose van de aandoening omvat metingen van de pijn en symptoom-ernst, die relatief niet-specifiek en weinig-zeggend zijn met betrekking tot onderliggende ziekte-mechanisme(en). Biomerkers die verband houden met de pathofysiologie van FM ontbreken ook. Een rapport door de Uitkomst-metingen bij Reumatologie Klinische Testen (OMERACT, ‘Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials’) Fibromyalgie Werkgroep besloot dat neurotransmitter-niveaus en spier-biopsie de enige objectieve biomerkers zijn bij FM en daarvan waren er over het algemeen “te veel biomerkers met te weinig bewijs” [Mease P, Arnold LM, Choy EH, Clauw DJ, Crofford LJ, Glass JM et al. Fibromyalgia syndrome module at OMERACT 9: domain construct. J Rheumatol (2009) 36: 2318-29]. Het farmacologisch werking-mechanisme van de momenteel goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van FM geeft ook niet veel aanwijzingen met betrekking tot de pathofysiologie van de aandoening. Goedgekeurde medicijnen omvatten: een A2d ligand [α2δ subunit van calcium ion-kanaal] (pregabaline, merk-naam: Lyrica) en twee serotonine- en noradrenaline heropname-remmers (SNRIs) (duloxetine, merk-naam: Cymbalta, milnacipran, merk-naam: Savella), die de meeste literatuur-overzichten doen besluiten dat deze geneesmiddelen waarschijnlijk zodanig werken dat ze neuronale signalisering verminderen in stijgende en dalende pijn-mechanismen. De hypothese die hier wordt voorgesteld, dat GAD-expressie en -aktiviteit betrokken is bij de ontwikkeling en verergering van FM, is anders dan het huidig denken, omdat het afwijkt van eerdere kandidaat-genen en -eiwitten die van belang zijn (bv. de serotonine-transporter en catechol-O-methyl transferase) en het poneert een rol voor een specifiek enzyme (d.w.z. een specifieke biomerker) dat een biologische aktiviteit heeft waarvan bekend is dat deze relevant is voor de processen die betrokken zijn bij pijn en centrale pijn sensitisatie.

De hypothese dat GAD een rol speelt bij de ontwikkeling en verergering van FM lijkt ook verschillend van andere vermeende verklaringen in de zin dat GAD-expressie en -aktiviteit de klinische kenmerken van FM naast de pijn zou kunnen verklaren. De evolutie van deze hypothese begon met een focus op de rol van de GAD bij pijn en werd uitgebreid met het opnemen van kenmerken van FM, zoals de predominatie van de diagnose bij vrouwen, de effekten van inaktiviteit en inspanning bij FM, en andere frequent gemelde symptomen van FM: stemming-stoornissen, verstoorde slaap en stijfheid. Dus als GAD een rol speelt bij FM, is het misschien een zuiniger uitleg voor de schijnbaar heterogene groep symptomen die lijkt te bestaan bij dit syndroom.

FM wordt geschat op 2-3% van alle individuele personen te treffen, met een prevalentie van 7,4 à 7,9% bij vrouwen met een leeftijd van 55 tot 79. De aandoening kan ernstig invaliderend zijn en veroorzaakt persoonlijk leed op individueel en familiaal vlak, en handicaps naast de hoge maatschappelijke kosten voor de gezondheidszorg en de verloren werk-jaren. Bovendien lijken klinische proeven van elk van de huidige goedgekeurde farmacologische therapieën (pregabaline, duloxetine en milnacipran) slechts matig pijn te verminderen in 30-40% van de FM-patiënten. Daarnaast zijn de bekende mechanismen voor de werking van deze geneesmiddelen niet in staat één enkelvoudige onderliggende oorzaak voor FM te identificeren. SNRIs (evenals tricyclische antidepressiva) moduleren de serotonine-en noradrenaline-systemen en worden gebruikt om chronische en neuropathische pijn te behandelen. Pregabaline (en gabapentine) moduleren de afgifte van neurotransmitters, met inbegrip van glutamaat, door binding aan de α2δ subunit van calcium ion-kanalen [‘poorten’ in celmembranen van spiercellen, neuronen enz.; aktivatie leidt tot spier-contractie, neuron-excitatie, upregulering van gen-expressie, afgifte van neurotransmitters, enz.] en worden gebruikt bij de behandeling van chronische pijn en fibromyalgie. Zo zou een beter begrip van de pathofysiologie van FM kunnen leiden tot meer doeltreffende therapieën of meer specifieke therapeutische benaderingen die effektiever zijn voor een groter aantal FM-patiënten.

Evaluatie van de hypothese

GAD lijkt betrokken te zijn bij centrale pijn-verwerking

Mensen en niet-menselijke soorten brengen twee isoformen [verschillende vormen van een proteïne, geproduceerd door verwante genen, via alternatieve ‘splicing’ (zie verder) of door SNPs - kleine genetische verschillen op de allelen van eenzelfde gen] van GAD tot expressie die worden gecodeerd door verschillende genen en zijn genoemd naar hun geschat molekulair gewicht, GAD65 en GAD67. In het brein van ratten en muizen omvat GAD67 ca. 30% van het totaal GAD-eiwit waar het wordt gevonden in meerdere cel-lichamen in het cytoplasma, en wordt vermoed verantwoordelijk te zijn voor het merendeel van de metabole GABA-produktie. GAD67 ‘knock-out’ muizen leven niet langer dan een dag na de geboorte. In tegenstelling daarmee omvat GAD65 ongeveer 70% van het totaal GAD in hersenen van knaagdieren, wordt het geassocieerd met axon-uiteinden en synaptische vesikels en er wordt gedacht dat het vooral betrokken is bij de vesiculaire afgifte van GABA. GAD65 ‘knock-out’ muizen vertonen normale GABA-waarden in de hersenen, hebben normale niveaus van GAD67 en vertonen geen grove morfologische gebreken of stoornissen qua locomotorisch gedrag of prestaties in het Morris’ water-doolhof (een meting voor leren en geheugen).

Hoewel GAD65 ‘knock-out’ muizen over het algemeen beschouwd worden geen grote morfologische gebreken of stoornissen te hebben in vergelijking met controle-muizen, toonde een studie aan dat GAD65 ‘knock-out’ muizen thermische hyperalgesie [verhoogde pijn-gevoeligheid] vertoonden […] in vergelijking met wild-type controle-muizen tijdens een ‘hete plaat test’. Bij deze studie concludeerden de auteurs dat er een specifieke verstoring was van supra-spinale sensorische integratie in de GAD65 ‘knock-out’ muizen, want er werden geen verschillen waargenomen tussen GAD65 ‘knock-out’ en wild-type muizen voor metingen van de ruggemerg-reflexen, mechanische nociceptie of chemische inflammatoire nociceptie [voor terminologie: zie links in onze inleiding].

In tegenstelling tot de verhoogde pijn-responsen waargenomen als gevolg van een gebrek aan GAD65-expressie in GAD65 ‘knock-out’ muizen, bleken toenames in GAD65-aktiviteit pijn-responsen te verminderen. In een studie waar […] constitutief GAD65 tot expressie werd gebracht in het ‘dorsal root ganglion’ [DRG = een nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen.] van het ruggenmerg van ratten, waren reakties op mechanische stimuli in een model van neuropathische pijn significant verlaagd in ratten met dergelijk GAD, in vergelijking met controles. […]. Te samen suggereren deze studies dat GAD65 betrokken is bij centrale pijn-verwerking op die manier dat dalingen qua GAD65 pijn-verwerking versterken en een toename van GAD65 pijn-verwerking inhibeert.

GAD bleek betrokken bij andere aandoeningen met spier-stijfheid en spasmen

Moersch-Woltman-syndroom, dat wordt aangeduid als ‘stijve-man syndroom’ of ‘stijve-person syndroom’, is een aandoening gekenmerkt door musculaire stijfheid, spasticiteit en pijn in afwezigheid van abnormale bevindingen bij motorische of zintuiglijk onderzoek. Moersch-Woltman syndroom werd voorgesteld als een auto-immuun ziekte omdat sommige patiënten hoge waarden aan antilichamen tegen het GAD-enzyme hebben. De relatie tussen de specificiteit van de diagnose of de ziekte-duur van Moersch-Woltman syndroom en de niveaus van anti-GAD antilichamen is echter niet erg duidelijk. Enkele studies suggereerden dat antilichamen die specifiek gericht zijn tegen GAD65 (in vergelijking met GAD67) het meest relevant zijn en vaker worden waargenomen bij Moersch-Woltman-syndroom. Niettemin: in het licht van de hypothese dat GAD een rol zouden kunnen spelen bij de symptomen van FM, is het interessant dat er redelijke overlap lijkt te zijn tussen het Moersch-Woltman syndroom en het FM-syndroom. Een internet-enquête onder ongeveer 2.600 FM-patiënten identificeerde bijvoorbeeld ochtend-stijfheid als het meest ernstige FM-symptoom ervaren tijdens de afgelopen week. Symptomen van pijn en spier-spasmen werden beoordeeld als het vierde en achtste meest ernstige ervaren symptoom, respectievelijk [Bennett RM, Jones J, Turk DC, Russell IJ, Mattallana L. An internet-survey of 2,596 people with fibromyalgia. BMC Musculoskeletal Disorders (2007) 8].

Stress is een bevorderende en verergerende factor die GAD-aktiviteit doet dalen

De aanvang van de FM-symptomen gaat vaak gepaard met (een) triggerende gebeurtenis(sen), zoals een lichamelijk of emotioneel trauma, of chronische stress. In een internet-enquête van ongeveer 2.600 FM-patiënten associeerden bijvoorbeeld meer dan 73% van de respondenten het begin van hun FM-symptomen met een triggerende gebeurtenis. De vijf meest voorkomende omvatten: chronische stress (42%), emotioneel trauma (31%), acute ziekte (27%), lichamelijk letsel (17%) en een operatie of een ongeval met een motor-voertuig (16% elk). Daarnaast waren factoren die vaak werden gezien als verergerend voor FM-symptomen: emotionele nood (83% van de respondenten), slaap-problemen (79%), mentale stress (68%), piekeren (60%) en gezin-conflicten (52%).

Een studie toonde aan dat chronische stress GAD-aktiviteit verlaagt in hersenen van ratten. Deze studie toonde dat chronische intermitterende stress significant glutamaat-waarden verhoogt in de hippocampus van jonge ratten (< 4 maanden oud) en significant GABA-niveaus doet dalen in de hippocampus van de oudere (> 15 maanden oud) ratten. Bovendien was de significante daling van de GAD-aktiviteit waargenomen bij de oudere ratten, geassocieerd met een daling van de belonende effekten van sucrose (geïnterpreteerd als anhedonie) in deze dieren (gemeten via sucrose/water-preferentie test. Tesamen suggereren gegevens dat chronische stress GAD-aktiviteit kan doen dalen en dat oudere dieren gevoeliger kunnen zijn voor de effekten van stress op de GAD-funktie.

Verlaagde GAD-aktiviteit gaat gepaard met verstoorde slaap

Verstoorde, niet-herstellende slaap of slaap van slechte kwaliteit is een courant symptoom van FM. Hoewel de precieze relatie tussen pijn en een slechte nachtrust bij FM niet volledig wordt begrepen, hebben meerdere studies significant positieve verbanden tussen slecht slapen en een grotere mate van pijn aangetoond, en tussen de grotere pijn en slechtere kwaliteit van de slaap. Studies bij gezonde personen zonder FM hebben aangetoond dat slaap-deprivatie pijn-drempels verlaagt en dat dit effekt waarschijnlijk wordt gemedieerd door de verstoring van specifieke slaap-fases, zoals ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt].

‘Non-rapid eye movement’ (NREM) [met weinig of geen oog-bewegingen; spieren niet verlamd] ‘slow-wave’ slaap kan bij ratten worden geïnduceerd via intra-cerebroventriculaire (ICV) toediening [in de hersen-ventrikels] van groeihormoon-afgevend hormoon (‘growth hormone releasing hormone’ GHRH) rechtstreeks in de pre-optische hypothalamus [verantwoordelijk voor thermoregulatie, gestimuleerd via thermoreceptoren]. Interessant is dat werd aangetoond dat ICV toediening van GHRH in de pre-optische hypothalamus van ratten significant het aantal GAD67 bevattende (d.w.z. GABA-erge) neuronen doet stijgen die werden geaktiveerd in deze gebieden. In tegenstelling daarmee deed ICV toediening van een somatostatine-analoog, dat opwinding en alertheid veroorzaakt, significant de aktivering van GAD67-positieve neuronen deed afnemen in dezelfde gebieden. Tesamen suggereren deze gegevens dat er een relatie bestaat tussen de ‘slow-wave’ slaap of NREM slaap en de aktivatie van GABA-erge neuronen in de pre-optische hypothalamus. […]. Daarom is het mogelijk dat de reguliere verstoringen in ‘slow-wave’ slaap of de frequente nachtelijke prikkels die worden waargenomen bij FM, zouden kunnen resulteren in verminderde GAD en GABA-erge aktiviteit bij verloop van tijd en/of dat gedaald GAD en GABA-erge aktiviteit in bepaalde slaap-bevorderende kernen zou kunnen resulteren in verstoringen van de ‘slow-wave’ slaap of in de frequente nachtelijke prikkels die worden waargenomen bij FM. De mogelijkheid dat een wederzijdse relatie tussen ‘slow-wave’ slaap en GAD-aktiviteit bestaat, is in overeenstemming met de klaarblijkelijke verergering van de FM-symptomen na verloop van tijd. Daarnaast kunnen slechte slaap-gewoonten, stress en depressie, een laag niveau qua lichamelijke aktiviteit en slechte voeding, helpen om een cyclus kunnen in stand houden waarbij een nacht slecht slapen kan leiden tot dutjes tijdens de dag of waarbij stress en depressie kunnen leiden tot overmatig overdag slapen; wat telkens kan interfereren met de normale nachtelijke slaap.

De rol van GAD bij FM kan de hogere prevalentie van FM bij vrouwen verklaren

De prevalentie van FM bij vrouwen wordt geschat op zeven maal groter dan die van mannen. De oorzaak voor deze discrepantie blijft onduidelijk; er zijn echter minstens twee mogelijke mechanismen die sekse-verschillen en GAD-aktiviteit koppelen. Ten eerste: er werd aangetoond dat hormonale veranderingen tijdens de menstruele cyclus of oestrus pijn-gevoeligheid beïnvloeden. Over het algemeen vertonen vrouwen een grotere gevoeligheid voor pijn (d.w.z. lagere pijn-drempels) tijdens de peri-ovulatoire [rond de eisprong] en de luteale fase [na de eisprong, baarmoeder maakt zich voor ev. innesteling van de bevruchte eicel] van de menstruele cyclus […], periodes volgend op piek niveaus van blootstelling aan oestrogenen. Er werd aangetoond dat oestrogeen de expressie van GAD65 en GAD67 mRNA in hersenen van ratten kan moduleren. Concreet: gegevens van niet-humane studies laten zien dat GAD65 en GAD67 mRNA-expressie is gedaald in de hersenen van ratten en cavias tijdens de namiddag van de pro-oestrus [vóór het vrouwtje sexueel ontvankelijk wordt] of tijdens het eerste deel van de luteale fase van de menstruele cyclus, respectievelijk. Gegevens van klinische studies die specifiek de rol van de sex-hormonen hebben onderzocht bij vrouwen met FM zijn er echter niet in geslaagd een significante relatie tussen menstruele cyclus en pijn-niveau te vinden.

Een tweede mechanisme dat aan de basis zou kunnen liggen van sekse-verschillen qua prevalentie van FM en GAD-aktiviteit gaat over pyridoxal-fosfaat (PLP of vitamine-B6), een noodzakelijke co-factor voor GAD-aktiviteit [Quinn MR, Chan MM. Effect of vitamin B-6 deficiency on glutamic acid decarboxylase activity in rat olfactory bulb and brain. J Nutr (1979) 109(10): 1694-702]. Studies bij ratten hebben aangetoond dat de GAD-aktiviteit in de hersenen met maar liefst 50% verlaagt wanneer de dieren een dieet krijgen dat geen PLP bevat. Bovendien waren deze verschillen qua GAD-aktiviteit niet het gevolg van veranderingen in GAD-expressie, wat suggereert dat de verminderde beschikbaarheid van PLP als co-factor specifiek verantwoordelijk is voor de vermindering van GAD-aktiviteit. Verdere studies hebben ook verschillen qua interaktie van PLP met de twee verschillende GAD-isoformen geïdentificeerd. In hersen-extracten is bijna alle GAD67, dat is de isoform waarvan wordt gedacht dat deze verantwoordelijk is voor de constitutieve GAD-aktiviteit, gebonden aan PLP in een aktieve enzymatische toestand; terwijl 50% of minder van de GAD65 isoform, dat is de isoform waarvan wordt gedacht dat deze in de eerste plaats verantwoordelijk is voor de aktiviteit-afhankelijke GAD-aktiviteit, gebonden is aan PLP in een aktieve enzymatische toestand. De aktiviteit van GAD65 blijkt ook meer gevoelig te zijn voor of afhankelijk van PLP-concentraties vergeleken met GAD67. Er werd bv. aangetoond dat GAD67 katalytische aktiviteit vertoont voor maximaal 20 minuten incubatie in een glutamaat-bevattend bad, terwijl de katalytische aktiviteit van GAD65 daalde met 75% gedurende dezelfde periode. Interessant is dat deze daling qua katalytische aktiviteit van GAD65 werd omgekeerd door de toevoeging van PLP. Bij elkaar genomen suggereren deze data dat de dietaire beschikbaarheid van PLP (vitamine-B6) funktionele veranderingen kan opleveren qua enzymatische aktiviteit van GAD, in het bijzonder GAD65.

De connectie tussen de noodzaak van PLP als een co-factor voor GAD-aktiviteit en het overwicht van FM bij vrouwen komt uit studies die aantonen dat vrouwen gevoeliger zijn voor PLP-deficiëntie vergeleken met mannen, in het bijzonder bij hoge waarden aan alkohol, tabak of eiwit-inname [Brussard JH, Lowik MRH, van den Berg H, Brants HAM, Bemelmans W. Dietary and other determinants of vitamin-B6 parameters. Eur J Clin Nutr (1997) 51:S39-45]. Hogere niveaus van eiwit-inname uit de voeding zijn negatief gecorreleerd met plasma PLP (vitamine-B6) -waarden en vrouwen lijken gevoeliger dan mannen wat betreft de effekten van eiwit-inname op plasma PLP-niveaus. Bij ratten verhoogde een blootstelling van 7 dagen aan een calorie-beperkt ketogeen dieet (78% vet, 10% eiwit, 2% koolhydraten [dus voornamelijk vetten en een klein deel koolhydraten en eiwitten; bedoeling is het lichaam aan te zetten vet te verbranden i.p.v. koolhydraten]) aanzienlijk de waarden van GAD67 en GAD65 in het brein, vergeleken met een controle-groep op een standaard dieet (10% vet, 25 % eiwit, 50% koolhydraten). Tesamen hebben deze studies aangetoond dat het mogelijk is om snel lichaam-reserves van PLP uit te putten, en dat vrouwen de neiging vertonen om meer PLP uit te scheiden en lagere plasma PLP-concentraties hebben bij verschillende dietaire eiwit-waarden. Bovendien bleken patiënten met chronische vermoeidheid lagere hoeveelheden funktioneel PLP te hebben vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles [Heap LC et al.. Vitamin-B status in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J R Soc Med (1999) 92(4): 183-5].

Ten slotte, gezien het feit dat PLP ook een co-factor is voor een waaier enzymen zoals 5-hydroxytryptofaan-hydroxylase (een enzyme bij de biosynthese van serotonine), zou kunnen worden verwacht dat een tekort aan PLP een aantal biologische systemen stroomafwaarts van deze enzymen – zoals pijn, slaap en stemming – beïnvloedt. Inderdaad: lage PLP-waarden in het plasma werden in verband gebracht met depressie, vermoeidheid en verwardheid (maar niet met angst, woede of energie) na het overlijden van een goede vriend of partner, zelfs na correctie voor factoren zoals andere leven-stressoren, sociale steun en ‘coping’-stijl.

Verhoogde GAD-aktiviteit is geassocieerd met inspanning en calorische restrictie

Op een gelijkaardige manier als dat slecht slapen zowel een causale factor als een symptoom van verhoogde pijn kan zijn, zo lijkt er ook een wederzijdse relatie te bestaan tussen obesitas of een sedentaire levensstijl en pijn, die kan worden gemedieerd door GAD-expressie of -aktiviteit. FM-patiënten hebben de neiging tot overgewicht en een hogere ‘body-mass’-index (BMI) in vergelijking met mensen zonder FM. In een internet-enquête bij FM-patiënten uitgevoerd in 2005, was bv. de gemiddelde BMI van bijna 2600 FM-patiënten 30,1 ± 7,6 (70% en 43% van de FM-patiënten rapporteerden BMIs groter dan 25 (overgewicht) of 30 (obesitas), respectievelijk, in vergelijking met 47% en 21% van de blanke vrouwen uit een nationale steekproef). Een longitudinale studie bij vrouwen in Noorwegen meldde ook dat de BMI een onafhankelijke risico-factor is voor FM. In een staal van bijna 16.000 vrouwen hadden vrouwen met overgewicht of obesitas (BMI ≥ 25) een 60-70% hoger risico op het ontwikkelen FM in vergelijking met vrouwen met een BMI van minder dan 25. Daarnaast hadden vrouwen met overgewicht of obesitas die aangaven inaktief te zijn of zich minder dan 1 uur per week in te spannen, een groter risico op het ontwikkelen FM in vergelijking met vrouwen met overgewicht of obesitas die aangaven zich één of meer uren per week in te spannen. Interessant: twee factoren die in grote mate lichaamsgewicht beïnvloeden, calorie-inname en mate aan lichamelijke aktiviteit, lijken beide GAD-aktiviteit aan te tasten.

Er werd aangetoond dat inspanning een doeltreffende therapeutische strategie en wordt aanbevolen voor de behandeling van FM-symptomen. Regelmatige lichaam-beweging kan echter moeilijk of onmogelijk aanvoelen als de FM-symptomen ernstig zijn. Gegevens uit een internet-enquête bij meer dan 1700 vrouwelijke FM-patiënten van 31-78 jaar oud, suggereerden bv. dat het lichamelijk funktioneren van deze patiënten zeer beperkt was. In die studie rapporteerden meer dan 60% van de vrouwen moeite te hebben bij het uitvoeren van lichte huishoudelijke taken, het oplopen of afdalen van een trap, het wandelen van een halve mijl of het optillen of dragen van tien pond, en meer dan 90% van de vrouwen rapporteerden het moeilijk te hebben bij zware huishoudelijke taken, het optillen of dragen van 25 pond of het uitvoeren van inspannende aktiviteiten. Zodoende zou een sedentaire leven-stijl zowel een risico-factor als een verergerende factor voor FM-symptomen kunnen zijn.

Er zijn verschillende mechanismen waarop dieet en inspanning pijn kunnen verbeteren via een effekt op de GAD-expressie en -aktiviteit. Er werd aangetoond dat diëten met calorie-beperking (standaard en ketogeen) significant de waarden van GAD67 en GAD65 mRNA in hersenen van ratten verhogen in vergelijking van een dieet met hogere calorische waarde of een standaard dieet. Er werd ook aangetoond dat chronische inspanning de expressie van GAD65 en GAD67 mRNA doet toenemen in de hypothalamus van ratten. Zodoende is het mogelijk dat inname van overtollige calorieën en een gebrek aan beweging kan leiden tot lagere GAD-expressie, wat de ontwikkeling en verergering van FM-symptomen zou kunnen beïnvloeden, terwijl calorische restrictie en regelmatige inspanning de expressie van de GAD zou kunnen upreguleren.

Matige inspanning (1 of 4 minuten hand-greep oefening à 45% van de maximale vrijwillige contractie) bleek de afgifte van hoog-energetische fosfaten, zoals adenosine-tri-fosfaat (ATP), in het plasma te verhogen, wat membraan-geassocieerd GAD (waarschijnlijk GAD65) aktiveert. Inspanning met een hoge intensiteit (bv. tot uitputting) die de energie-reserves aanzienlijk doet dalen, bleek echter significant de waarden van gedefosforyleerd adenosine te doen toenemen en er werd aangetoond dat de aktivering van adenosine-receptoren de ‘slow-wave’ aktiviteit tijdens NREM -slaap bij ratten doet verhogen. Zodoende zou inspanning kunnen dienen om de aktiviteit van de GAD te versterken via de initiële release van ATP, die nodig is voor GAD-aktiviteit, en via de daaropvolgende bevordering van ‘slow-wave’ slaap, die geassocieerd is met de aktivatie van GAD-bevattende neuronen.

Intensieve lichamelijke aktiviteit kan ook resulteren in een tijdelijke ischemisch milieu, waarvan werd aangetoond dat het neuro-protektieve effekten heeft tegen toekomstige ischemische complicaties en waarnaar wordt gerefereerd als ischemische pre-conditionering. Ischemische pre-conditionering bleek GAD-aktiviteit significant te verhogen, GABA-release te doen stijgen en glutamaat-release te doen afnemen in rat-cortex. Er werd aangetoond dat deze effekten van ischemische pre-conditionering op GAD-aktiviteit worden gemedieerd door de epsilon isoform van proteïne-kinase-C (εPKC). Interessant is dat εPKC verantwoordelijk is voor de fosforylering of GAD65 – de aktieve vorm van het enzyme (in tegenstelling daarmee wordt GAD67 geïnaktiveerd door fosforylatie door proteïne-kinase-A). Gezien het feit dat GAD65 bij voorkeur betrokken is bij GABA-erge synaptische vesikels, release en neurotransmissie, in het bijzonder onder omstandigheden van stress of verhoogde vraag naar GABAergische signalisering, bieden deze studies drie mogelijke mechanismen waarmee inspanning pijn-symptomen van FM verbetert: (1) door het verhogen van de beschikbaarheid en de release van ATP, (2) door het verhogen van de duur en intensiteit van ‘slow-wave’ slaap en (3) door het induceren van een toestand van ischemische pre-conditionering, die GAD65 aktiveert via fosforylering door εPKC.

Bespreking

We hypothiseren hier dat GAD, het snelheid-beperkende enzyme voor de omzetting van glutamaat aan GABA, betrokken is bij de ontwikkeling en verergering van de FM-symptomen pijn, ochtend-stijfheid, neerslachtige stemming en verstoorde slaap. Als GAD betrokken is bij de etiologie van FM, zouden we ook veronderstellen dat de GAD-expressie of -aktiviteit lager zal zijn bij FM-patiënten in vergelijking met gematchte controles. We zouden echter verwachten dat de verschillen qua GAD-expressie of -aktiviteit afhankelijk zouden zijn van de isoform en de aktiviteit. Bevindingen suggereren dat GAD67 constitutief [niet bepaald door één of andere behoefte] aktief is en verantwoordelijk voor de normale GABAergische signalisering, terwijl GAD65 wordt geaktiveerd in respons op stress of een aanval. Zodoende voorspellen we dat er meer waarschijnlijk verschillen zullen zijn qua GAD65-expressie of -aktiviteit tussen FM-patiënten en controles in vergelijking met GAD67-aktiviteit en dat men het systeem zou moeten ‘uitdagen’ om verschillen qua GAD65-aktivatie te observeren. GAD65 ‘knock-out’ muizen bv. lijken morfologisch gelijkaardig aan controles maar zijn meer vatbaar voor aanvallen bij provocatie met picrotoxine [giftige planten-stof, werkt als GABA-antagonist (blokkeert de GABAA-receptor)] of pentylenetetrazol [medicijn gebruikt als stimulant voor de circulatie en ademhaling, GABA-antagonist]. Het zou daarom van belang zijn niet alleen GAD65-aktiviteit te onderzoeken bij FM-patiënten in rust maar ook onder stress of bij lichamelijke aktiviteit.

Vanuit klinisch oogpunt zou een rol voor GAD in de pathofysiologie van FM een nieuw therapeutisch doelwit van deze aandoening kunnen vertegenwoordigen. Pogingen om de aktiviteit van GAD te versterken d.m.v. suppletie van vitamine-B6, eiwit-fosforylering of andere post-translationele modificaties (bv. palmitoylatie [binding met een vetzuur] of ‘alternative splicing’ [verandering van genetische informatie na transcriptie van DNA naar mRNA: tijdens het RNA-processing worden ‘introns’ (overbodige, niet-coderende stukken) uit het pre-mRNA geknipt en de exons van het pre-mRNA aan elkaar geplakt]) zou doeltreffend kunnen blijken voor sommige patiënten. Andere gerelateerde mechanismen die GABA-erge signalisering versterken en/of glutamaterge signalisering doen verminderen, zouden ook doeltreffend kunnen zijn. Baclofen [spierverslappend middel; verwant aan de party-drug gamma-hydroxyboterzuur (GHB)] is een GABAB-receptor agonist waarvan is aangetoond dat deze de afgifte van glutamaat inhibeert en werd ook aangewend om chronische pijn, spasticiteit en ‘stijve-persoon syndroom’ te behandelen [Hierin mag zeker geen aanbeveling worden gezien om dit middel zomaar uit te proberen!]. Transgene studies in muizen hebben ook aangetoond dat GABAB-receptoren op orexine-neuronen [orexinen (hypocretinen) zijn excitatorische neuropeptide-hormonen] van cruciaal belang zijn voor het stabiliseren en consolideren van de slaap/waak-status en baclofen bleek ‘slow-wave’ slaap te bevorderen. Interessant: gamma-hydroxyboterzuur (GHB) of natrium-hydroxyboterzuur is een andere GABAB en GHB-receptor agonist [De adviesraad van de FDA gaf in 2010 echter geen goedkering voor behandeling van FM met Xyrem®, ‘sodium-oxybate’ of GHB.] die ‘slow-wave’ slaap bevordert en waarvan werd aangetoond de pijn bij FM te verbeteren, inclusief “substantiële effektiviteit in twee adequate en goed gecontroleerde Fase 3 studies”. Regulering van GAD en/of GABA-erge en glutamaterge signalisering lijkt dus veelbelovende nieuwe mechanismen bij de behandeling van FM te vertegenwoordigen.

Misschien wel het meest verlokkelijke aspect van de hypothese dat GAD betrokken is bij de pathofysiologie van FM, is de mogelijkheid dat GAD-dysfunktie een zuiniger verklaring voor een aantal van de schijnbaar ongelijksoortige kenmerken van FM zou kunnen bieden. Meerdere hierboven beschreven bewijs-voeringen suggereren dat GAD-aktiviteit verschillende domeinen van FM (waaronder pijn, stijfheid, stemming en slaap) zou kunnen beïnvloeden. Als de onderliggende etiologie van FM GAD omvat, zouden therapeutische benaderingen die GAD-funktie verbeteren meer waarschijnlijk het verloop van de aandoening kunnen veranderen en niet alleen de symptomen adresseren. Bovendien: als de symptomen van FM zoals pijn, stress en verstoorde slaap leiden tot verdere dalingen qua GAD-expressie en -aktiviteit (door negatieve beïnvloedingen van dieet, aktiviteit en BMI van patiënten), zou zo’n cyclus van toenemende ernst van de symptomen niet gemakkelijk onderbroken kunnen worden zonder zich te richten op GAD-aktiviteit. Nog een ander interessant aspect van deze hypothese is dat lage GAD-aktiviteit, ten minste gedeeltelijk, verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het overweldigende overwicht van vrouwen bij FM. Als vrouwen gevoeliger zijn voor vitamine-B6 deficiëntie of uitdagingen voor GAD65-aktivering, zou het in gang zetten van de processen die leiden tot centrale sensitisatie van pijn en de ontwikkeling van de FM meer waarschijnlijk bij vrouwen voorkomen dan bij mannen.

Hier stelden we een conceptueel model voor FM voor dat verminderde GAD-expressie of -aktiviteit omvat, leidend tot symptomen die op hun beurt lijken te leiden tot verdere afname van de GAD-expressie en/of -aktiviteit. Een dergelijk proces heeft het potentieel om te culmineren in een toenemende cyclus van symptoom-ernst en dysfunktie die niet makkelijk kan worden onderbroken door gedrag- of farmacologische interventies; kenmerken die de ervaringen van vele patiënten met FM lijken te beschrijven. Dit proces zou ook geschikt zijn voor of een populatie van FM-patiënten met een ietwat heterogene etiologie, waarbij verlaagde GAD-expressie of -aktiviteit een primaire oorzaak kan zijn van de FM-symptomen voor sommige patiënten, en een verminderde GAD-expressie of -aktiviteit secundair kan zijn aan wijzigingen in andere factoren voor andere patiënten. Een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van FM zal de ontwikkeling vooruit helpen van nieuwe therapeutische benaderingen, om het leven te verbeteren van de naar schatting 5-6 miljoen patiënten in de VS die lijden aan de slopende symptomen van FM.

————————-

(*) Het idee dat lichamelijke pijn niet direct resulteert uit een aktivatie van pijn-receptor neuronen maar dat de perceptie eerder wordt gemoduleerd door interaktie van verschillende neuronen.

Deze ‘Gate Control Theory’ postuleert dat het ruggemerg niet alleen schadelijke prikkels doorgeeft aan het centraal zenuwstelsel, waar pijn-gewaarwording plaatsvindt, maar dat dit CZS in staat is de pijn-prikkel te moduleren. D.w.z. dat het CZS als het ware een poort kan open- en dicht-zetten om pijn in meer of mindere mate door te laten.

De informatie die het gevolg is van schadelijke prikkeling verandert wanneer deze van perifere zenuwvezels naar zenuwvezels in het ruggenmerg overgedragen wordt. Deze ‘poort’ zou zich in de achterhoorn van het ruggenmerg bevinden. Wanneer de poort open staat, bereikt de informatie de hersenen. Bij een gedeeltelijk of geheel gesloten poort bereikt minder of in het geheel geen informatie de hersenen. De instelling van de poort en daarmee de mate waarin pijn-impulsen de hersenschors bereiken hangt af van het evenwicht in prikkels tussen de grote en kleine afferente zenuwvezels, en van de efferente zenuwvezels (= afdalende vezels van de hoger gelegen centra). Als het systeem van dikke (A-beta) vezels wordt gestimuleerd (bv. wrijven over een beschadigd lichaamsdeel), vindt inhibitie van verdere transmissie plaats en wordt minder pijn gevoeld. Ook aktiviteit in het centraal zenuwstelsel kan de overdracht van informatie zowel faciliteren als inhiberen. Bijvoorbeeld bij een verhoogd angst-niveau wordt pijn sterker ervaren.

Pijn tast beweging-output aan

Onderstaand artikel is een vervolg op ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’. Daar kan de lezer reeds veel van de gebruikte terminologie nalezen…

Nociceptie (of noci-perceptie) is het geheel van neurale processen om schadelijke prikkels waar te nemen en te verwerken. Signalen die in de periferie ontstaan worden naar het centraal zenuwstelsel doorgegeven; deze signalen ontstaan bij nociceptoren, (pijn-receptoren) die mechanische, thermische of chemische veranderingen – die boven een bepaalde drempel liggen – kunnen detekteren. De signalen worden doorgegeven via het ruggemerg naar de hersenen. Nociceptie triggert ook autonome responsen. Nociceptieve pijn wordt dus veroorzaakt door stimulatie van perifere zenuw-vezels die enkel reageren op stimuli die een nadelige intensiteit benaderen of overstijgen. Het motor-systeem is het deel van het centraal zenuwstelsel dat betrokken is bij beweging. De motor-cortex is het deel van de hersenschors dat betrokken is bij de planning, controle en uitvoering van bewuste beweging-funkties. Eenvoudig gezegd is nociceptie-motor interaktie dus de wisselwerking tussen pijn-waarneming en beweging.

Met ‘motor-retraining’, motorische her-training (functionele her-training) wordt over het algemeen bedoeld: het versterken van de spieren, het verbeteren van de lichamelijke stabiliteit – in relatie tot pijn en beperkingen – na een trauma, beroerte, enz. Het doel is het herstel van een optimale funktionele controle: specifieke taken weer mogelijk maken en de houding daartoe aanpassen, het evenwicht behouden… Er bestaan daarvoor verscheidene methoden maar een individuele aanpak is vereist. Hierbij is het nodig de echte klinische prioriteiten van de patient te identificeren, en de beweging te evalueren (pijn?), diagnostiseren (observatie, palpatie, echografie,…) en klassificeren in termen van pijn en dysfunktie. Het is NIET wat tegenwoordig wordt begrepen onder de graduele oefentherapie (GOT) die de CVS referentie-centra zien als dé behandeling voor CVS.

‘Pacing’ (zie ‘Richtlijnen voor ‘Pacing’’) wordt regelmatig aangewend bij het management van chronische pijn. Toch zijn er maar weinig studies naar de uitkomsten. ‘Pacing’ wordt dikwijls niet of slecht gedefinieerd. Soms is het “taken geleidelijk aan introduceren zodat de patient vaardigheden, vertrouwen kan opbouwen, en de aktiviteit tolereren zodat men die kan verhogen”, soms “de aktiviteiten opdelen in beheersbare stukken met geplande pauzes” of “evenwicht brengen in de cyclus van over-aktiviteit & onder-aktiviteit”… (Gill JR, Brown CA. A structured review of the evidence for pacing as a chronic pain intervention. Eur J Pain. 2009; 13: 214-216).

Deze literatuur-studie sluit aan op eerder werk van de groep van Nijs betreffende pijn maar handelt niet per se over M.E.(cvs). Het mag echter duidelijk zijn dat men ook deze aandoening in gedachten had; de conclusies gaan wellicht ook hiervoor op. Men blijkt op zoek naar manieren om de pijn te doen dalen om aan ‘motorisch herstel’ te kunnen gaan doen. O.i. zou dit een stap kunnen zijn op weg naar het achterwege laten van GOT en het opteren voor pacing (samen met pijn-behandeling)… Natuurlijk is er dan nog het probleem van de post-exertionele malaise, enz.

*************************

Clin J Pain. 2011 Jun 27. [pre print]

Nociception Affects Motor Output: A Review on Sensory-motor Interaction With Focus on Clinical Implications

Jo Nijs, PT, MPT, PhD* † ‡, Liesbeth Daenen, PT, MSc* † §, Patrick Cras, MD, PhD §, J Filip Struyf, PT, MSc* †, Nathalie Roussel, PT, MPT, PhD † § and Rob A.B. Oostendorp, PT, MPT, PhD¶

* Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel

† Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, Artesis University College Antwerp

‡ Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels

§ Department of Neurology, Faculty of Medicine, University of Antwerp – Department of Neurology, University Hospital Antwerp, Belgium

¶ Research Centre of Allied Health Sciences, Scientific Institute for Quality of Healthcare, Radboud University Nijmegen Medical Centre, The Netherlands

Samenvatting

Doelstellingen: Research heeft gezorgd voor een steeds beter begrip van nociceptie-motor interaktie. Nociceptie-motor interaktie gaat meestal zonder bewuste gedachten in zijn werk. Vandaar dat in vele gevallen patiënten noch klinici zich gewaar zijn van de interaktie. De bedoeling is de wetenschappelijke literatuur betreffende nociceptie-motor interaktie, met nadruk op de klinische implicaties, te bespreken.

Methodes: Verhalende bespreking.

Resultaten: Chronische nociceptieve stimuli resulteren bij mensen in corticale ‘relay’ van de motor-output en een verminderde aktiviteit van de pijnlijke spier. Door nociceptie geïnduceerde beweging-inhibitie zou doeltreffende ‘motor retraining’ kunnen voorkomen. Daarnaast reageert het sympathisch zenuwstelsel op chronische nociceptie met een verhoogde sympathische aktivatie. Niet enkel beweging- en sympathische output worden aangetast door nociceptieve input, ook afferente mechanismen (proprioceptie [positie-zin; voor wat meer uitleg: zie ‘Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?’], somato-sensorische verwerking [van de lichamelijk-zintuigelijke informatie]) worden beïnvloed door tonische spier- nociceptie.

Bespreking: Het klinisch gevolg van de verschuiving qua denk-patroon hieromtrent is te stoppen met proberen de normale motor-controle in geval van chronische nociceptie te herstellen. Aktivering van central nociceptieve inhiberende mechanismen, door het verminderen van de nociceptieve input, zou nociceptie-motor interaktie kunnen aanpakken.

 

Stel je voor dat je blootsvoets in je living wandelt. Plots stap je met je linker-voet op een spijkertje en onmiddellijk verander je je wandel-patroon door één been weg te trekken (d.w.z. je strekt je linker-voet, knie en heup-gewricht). Dit is een voorbeeld van een onwillekeurige aangeboren respons op de integratie van sensorische informatie op onderbewust niveau. Nociceptoren in de voet sturen signalen naar het ruggemerg, waar de signalen uitéénlopen, meerdere exciterende inter-neuronen [‘relay’- of schakel-neuronen; zijn verbonden met andere afferente (sensorische of receptor-) neuronen en efferente (motor- of effector-) neuronen] aktiveren, die op hun beurt α en γ motor-neuronen [types efferente neuronen; bezenuwen respectievelijk gewone spiervezels en spier-spoelen (zie: ‘Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?’)] prikkelen en de buig-spieren van het geprikkeld lidmaat tot contractie aanzetten. Op een gelijkaardige manier exciteren andere inter-neuronen inhiberende inter-neuronen die de de strek-spieren doen ontspannen en de ‘crossed extensor reflex’ [heel kort na een stimulus ontstaat de buig-reflex in het zich terugtrekkende lidmaat en extensie (strekking) in het andere = gekruiste extensie reflex).] helpt het evenwicht bewaren wanneer 1 voet wordt opgeheven.

De buig-reflex is een eenvoudig voorbeeld van nociceptie-motor interaktie: nociceptie triggert een motor-respons gekenmerkt door stimulatie van bepaalde spieren en inhibitie van andere. De interaktie tussen nociceptie en motor-output  [aktiviteit t.g.v. contractie van glad en gestreept spierweefsel (ook klier-sekretie) gecontroleerd door het brein - omvat voortbeweging, vaardigheden, spraak, kauwen,...] is echter veel ingewikkelder. Bijzonderlijk in gevallen van chronische nociceptie […] ontstaan aanpassingen in het centraal zenuwstelsel en wordt de motor-output op veel manieren aangetast. Klinici observeren dagelijks het enorm effekt van chronische nociceptie op motor-funktie. Patiënten met sub-acute en chronische goedaardige pijn bij musculoskeletale aandoeningen vertonen wijzigingen qua beweging-prestaties en motor-controle strategieën.

Neurofysiologische research heeft ons een beter begrip of nociceptie-motor interaktie opgeleverd. Nociceptie-motor interaktie wordt meestal onbewust verwerkt. Vandaar dat in veel gevallen patiënten noch klinici zich bewust zijn van de interaktie. Toch kan nociceptie-motor interaktie normale beweging-coördinatie beletten in aanwezigheid van chronische nociceptie.

Deze studie beoogde de huidige kennis van nociceptie-motor interaktie te bespreken en de mogelijke klinische implicaties van deze complexe processen aan klinici te verklaren. Ten eerste worden de doel-populaties gedefinieerd. Vervolgens wordt de neurofysiologie van nociceptie-motor interaktie verklaard, inclusief de manier waarop nociceptie de motor- en proprioceptie-mechanismen aantast. De rol van het sympathisch zenuwstelsel bij het mediëren van nociceptie-motor interaktie wordt uitgelegd. Deze mechanismen worden vertaald naar de klinische praktijk door te verklaren hoe ze de uitkomst van ‘motor retraining’ programmas kunnen beïnvloeden. Ten slotte worden prioriteiten voor verdere research in dit gebied bekeken.

DOEL-POPULATIES

Nociceptie-motor interaktie is van belang voor klinici die werken met patiënten met sub-acute en chronische musculoskeletale pijn. Deze omvatten patiënten met o.a. lage-rug pijn, (chronische) met whiplash geassocieerde aandoeningen, geleidelijk ontwikkelde nek-pijn, osteoarthritis, complex regionaal pijn syndroom, chronische wijdverspreide pijn, fibromyalgie, knie-pijn, schouder-pijn […]. Over het algemeen zouden klinici die tegenover een patient komen te staan die een vorm van chronische nociceptie ervaart nociceptie-motor interaktie moeten overwegen.

Eén van de best bestudeerde voorbeelden is a-specifieke lage-rug pijn. In aanwezigheid van chronische nociceptie kunnen de strategieën die door het centraal zenuwstelsel worden aangewend om de romp-spieren te controleren (d.w.z. motor-controle) gewijzigd zijn. […] De dysfunktionele veranderingen gaan gepaard met reorganisatie van de respresentatie van de romp-spieren in de motor-cortex [hoe de hersenen de spieren ‘zien’]. Tesamen resulteren deze dysfunkties in motor-controle gebreken en verstoorde wervelkolom-stabiliteit. Deze motor-controle gebreken werd lang als etiologisch beschouwd voor lage-rug pijn maar het huidig begrip van nociceptie-motor interaktie suggereert dat ze de oorzaak en het gevolg kunnen zijn […]. Er wordt gedacht dat gelijkaardige mechanismen van dis-coördinatie voorkomen bij personen met andere musculoskeletale pijn [ook bij M.E.(cvs) en het overlappende fibromyalgie aanwezig] aandoeningen. De neurofysiologie achter de interaktie wordt hieronder gedetailleerd uitgelegd.

NOCICEPTIE VERSTOORT EFFERENTE (MOTOR-OUTPUT) MECHANISMEN

Er is een hoeveelheid literatuur die aantoont dat motor-output verandert in respons op chronische nociceptie (d.w.z. tonische aktivatie van nociceptoren) [tonisch: past zich traag aan een stimulus en het signaal houdt aan over de duur van de stimulus; tegengesteld aan fasisch]. Het netto resultaat is een gereduceerde aktiviteit van de corresponderende spier. Experimenteel geïnduceerde nociceptie in spier-weefsel tast de eigenschappen van de vezel-membranen van spieren of de neuromusculaire transmissie niet aan, wat perifere oorzaken van gewijzigde motor-output in respons op nociceptie weerlegt. Nociceptie benadeelt motor-output via centrale mechanismen. Verscheidene tonische nociceptieve stimuli (hitte, chemische en mechanische) resulteren in corticale ‘relay’ [het doorschakelen naar de hersenschors] van de motor-output bij mensen. Geaktiveerde neuronen in de somato-sensorische cortex [deel van de hersenschors dat de sensorische informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] produceren een pijn-afhankelijke inhiberende input op de primaire motor-cortex [deel van de hersenschors verantwoordelijk voor plannen en uitvoeren van bewegingen] […]. Inderdaad: tonische nociceptieve stimuli toegepast op menselijk spier-weefsel resulteren in langdurige inhibitie van het beweging-systeem (de primaire motor-cortex), gemedieerd door motor-circuits in de hersenschors en het ruggemerg.

Motor-cortex inhibitie gebeurt onmiddellijk in respons op nociceptie maar het vervaagt zodra de het niveau van ervaren pijn voor een bepaalde periode stabiel wordt en geen verdere toename qua pijn-perceptie door de patient wordt verwacht. Dit impliceert dat motor-cortex inhibitie ‘variaties’ in pijn-perceptie weerspiegelt en niet langer nodig is als de pijn-graad gedurende een tijd stabiel is. Het vertalen van deze bevindingen naar de klinische praktijk, behandel-strategieën (bv. ‘pacing’ pijn-management [zie inleiding] zou moeten gericht zijn op het verminderen van variaties in pijn-perceptie eerder dan focussen op pijn-graad.

Chronische nociceptieve input door spiervezels is krachtiger dan nociceptieve cutane input (onstaand in de huid) wat betreft het induceren van langdurige veranderingen qua neuronale prikkelbaarheid van de motor-cortex: door nociceptie geïnduceerde inhibitie van de motor-cortex prikkelbaarheid via de spieren houdt bij mensen aan tot vele uren na het herstel van de nociceptie. Daarenboven is de gedaalde prikkelbaarheid van de motor-cortex geïnduceerd via huid-nociceptie bij voorkeur gelokaliseerd in de spieren in de nabijheid van de pijnlijke plaats. […] Dit brengt ons bij de kwestie van gewijzigde (compenserende) motor-strategie in respons op nociceptie, die in de volgende paragraaf wordt besproken. Onschadelijke stimuli op gewrichten, zoals ‘mid-range’ beweging [tussen stretchen en contractie], triggeren reflex-ontladingen in γ motor-neuronen, die belangrijk zijn voor het reguleren van de stabiliteit van gewrichten tijdens normale beweging. In tegenstelling daarmee hebben (potentieel) schadelijke bewegingen uitgesproken effekten op α motor-neuronen, terwijl afferenten in de gewrichten onder normale omstandigheden slecht zwakke effekten op deze neuronen uitoefenen. Nociceptie reduceert de aktiviteit van de pijnlijke spier; toch blijft de spierkracht behouden [is volgens sommigen ook zo bij M.E.(cvs) maar er is wel vertraagd herstel van de spierkracht na beëindigen van de inspanning]. Hoe houden spieren kracht in stand tijdens nociceptie? Synergistische spieren vertonen een verminderde aktiviteit in respons op experimentele spier-nociceptie. Vandaar dat veranderingen in synergistische spieren het behoud van spierkracht tijdens nociceptie niet kunnen verklaren. Nociceptie in diepe weefsels (bv. nociceptie in diep-gelegen spieren) vermindert de ontlading van laag-drempelige motor-units [samentrekking-eenheden van een spier; bestaat uit een motor-neuron en alle spier-vezels die het doet samentrekken] maar terzelfdertijd worden nieuwe units gerecruteerd om het behoud van kracht te verzekeren ondanks de verminderde motor-unit ontladingen. M.a.w. het zenuwstelsel gebruikt een verschillende motor-unit recrutering-strategie om kracht te behouden tijdens nociceptie, wat de inhibite van één groep motor-units en de gelijktijdige recrutering van een nieuwe groep motor-units omvat. Deze observaties zijn verantwoordelijk voor nociceptie in diepe spieren en voor nociceptie geïnduceerd in niet-spier weefsel zoals het vet-kussen onder de knieschijf. Daarnaast hangt de compenserende motor-strategie in respons op nociceptie af van de biomechanische beperkingen van het musculoskeletaal systeem opgelegd door de uitgevoerde taak.

Een ander belangrijk stuk bewijs die de nociceptie-motor interaktie adresseert, komt van de studie over herhaalde transcraniale magnetische stimulatie [rTMS] van de motor-cortex, die kortdurende analgetische effekten heeft bij verscheidene populaties met chronische pijn. Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motor-cortex richt zich direct op de diverse strukturen van het centraal zenuwstelsel die betrokken zijn bij verwerking van nociceptie. Gerichte somato-topicale [betreffende de relatie tussen de lokaties van neuronen in het centraal zenuwstelsel en de weefsels die ze ‘bedienen’] stimulatie van de motor-cortex pakt de sensorisch-discriminatieve aspekten van pijn [aangeven van type (mechanisch, chemisch, warmte), plaats, intensiteit en tijdsverloop van een pijnlijke stimulus] aan en repetitieve transcraniale magnetische stimulatie keert de geïnhibeerde intra-corticale motor-circuits om, wat dalende nociceptieve inhibitie zou kunnen herstellen.

NOCICEPTIE VERZWAKT AFFERENTE (PROPRIOCEPTIEVE) MECHANISMEN

Niet enkel efferente motor-mechanismen zijn aangetast bij nociceptive input maar afferente mechanismen (d.i. somato-sensorische verwerking, inclusief proprioceptie) worden ook beïnvloed door tonische spier-nociceptie. Uit dier-studies leerden we dat spier-nociceptie significante wijzigingen in de proprioceptieve mogelijkheden van beweging-gerelateerde neuronen veroorzaakt. […] Deze gegevens wijzen in de richting van een door nociceptie geïnduceerde onderdrukking van tonische pre-synaptische of post-synaptische [voor en na de verbinding tussen zenuwcellen] inhibitie van pre-motor [de pre-motor cortex is van belang voor de sensorische begeleiding van beweging en spier-controle] inter-neuronen in proprioceptieve mechanismen in het ruggemerg. Nociceptieve input zou de impuls-aktiviteit van de spier-spoel afferenten kunnen moduleren (doen dalen of stijgen) of Golgi-apparaten [zie inleiding bij ‘Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?’] kunnen de mogelijkheid van het centraal zenuwstelsel aantasten om proprioceptieve informatie te gebruiken.

Naast gewijzigde somato-sensorische input, verandert nociceptie ook somato-sensorische verwerking. Er werd corticale reorganisatie geïdentificeerd bij patiënten zonder een aantoonbare of lokale nociceptieve etiologie maar met chronische pijn of niet-pijnlijke pathologische sensaties. In enkele studies was de mate van corticale reorganisatie gecorreleerd met de pijn-intensiteit in het aangetast lidmaat. Corticale veranderingen zouden veroorzaakt kunnen worden door chronische nociceptie. Een studie stelde vast dat lokale anaesthesie tot een vermindering in fantoom-pijn leidt en tot de eliminatie van corticale reorganisatie bij individuen met unilaterale amputatie. Therapieën ter verbetering van het integreren van zintuigelijke waarneming en beweging in het motor-controle systeem [gebaseerd op de principes van neuroplasticiteit] reduceren  zo ook de corticale reorganisaties en verbeteren de pijn.

HET SYMPATHISCH ZENUWSTELSEL MEDIEERT NOCICEPTIE-MOTOR INTERAKTIE

Nociceptie is een veel-voorkomende en belangrijke stressor die het stress-respons systeem aktiveert, inclusief amplificatie van tonische aktiviteit in het sympathisch zenuwstelsel. Schadelijke mechanische stimuli geïnduceerd door knie-bewegingen en injekties in gewrichten met prostaglandinen (die gewricht-inflammatie nabootsen), wekken excitatorische reflexen van de sympathische units van gewricht-zenuwen op, terwijl onschadelijke stimuli dat niet doen. Versterking van tonische aktiviteit in het sympathisch zenuwstelsel oefent een waaier van aktiviteiten uit die de bevindingen betreffende  nociceptie-motor interaktie, ten minste gedeeltelijk, kunnen verklaren. Inderdaad: chronische amplificatie van tonische sympathische aktiviteit induceert vasoconstrictie in skelet-spieren, moduleert skelet-spier samentrekbaarheid en ontlading van verscheidene proprioceptoren (bv. spier-spoelen). Door nociceptie geïnduceerde en sympathisch bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende doorbloeding voor werkende spieren, wat spier-hypoxie [zuurstof-tekort] en bijgevolg verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op zijn beurt spier-nociceptie kan triggeren. […] Amplificatie van tonische sympathische aktiviteit onderdrukt de gevoeligheid van proprioceptoren zoals spier-spoelen, wat op zijn beurt de kwaliteit van proprioceptieve informatie naar het centraal zenuwstelsel verslechtert. Dit laatste zou de bevindingen van verstoorde proprioceptie in geval van chronische nociceptie kunnen verklaren (hierboven uitgelegd in ‘Nociceptie verstoort afferente (proprioceptieve) mechanismen). Er wordt besloten dat chronische door nociceptie geïnduceerde amplificatie van tonische sympathische aktiviteit een cruciale factor voor verslechtering van of motor-output zou kunnen zijn.

MODULEERT NOCICEPTIE-MOTOR INTERAKTIE DE OVERGANG VAN ACUTE NAAR CHRONISCHE PIJN?

Nociceptie-motor interaktie zou de overgang van acute naar chronische pijn kunnen regelen. Deze notie wordt ondersteund door de observatie dat het effekt van acute nociceptie op beweging-variabiliteit verschilt van chronische pijn toestanden. Acute nociceptie wordt in feite gekenmerkt door een hoge motor-variabiliteit, wat resulteert in een beschermende aanpassing met verminderde spier-aktiviteit tijdens funktionele taken. Bij chronische pijn toestanden vermindert de grootte-orde van de beweging-variabiliteit en verhoogt de spier-aktiviteit. […]

VERSTORING VAN LICHAAM-BEELD BIJ PATIËNTEN MET CHRONISCHE PIJN

Er werd reeds lang vastgesteld dat multi-receptieve neuronen (of neuronen met een breed-dynamisch bereik) in de dorsale hoorn van het ruggemerg niet enkel de capaciteit hebben te aktiveren in respons op een waaier aan nociceptieve stimuli en zwakke mechanische stimulatie, maar ze hebben ook de capaciteit alle informatie te ontvangen die komt van de interfaces met externe omgeving (sensoren in de huid) en het intern milieu (sensoren in de ingewanden en het musculoskeletaal systeem). Dit resulteert in ‘basale somesthetische aktiviteit’ [door de hersenen gecreëerd beeld op basis van zintuigelijke waarnemingen van aanraking, druk, koude, warmte en pijn] die het brein inlichtingen geeft die relevant zijn voor de integriteit van het lichaam en daardoor bijdraagt aan construeren van ons ‘lichaam-schema’ of ‘lichaam-beeld’.

Nociceptie wijzigt het funktioneren van multi-receptieve neuronen [zenuwcellen waar verschillende soorten prikkels samenkomen]. Secundaire hyperalgesie [verhoogde pijn-gevoeligheid] refereert naar verhoogde responsiviteit van multi-receptieve neuronen die gelokaliseerd zijn in de ruggemerg-segmenten [het menselijke ruggemerg is onderverdeeld in 31 segmenten met telkens rechts en links paren ruggemerg-zenuwen (sensorisch & motor)] […]. In veel gevallen van chronische pijn komt een toestand van ‘centrale sensitisatie’ voor. Hoewel perifere sensitisatie een lolaal fenomeen is, is centrale sensitisatie een proces in het centraal zenuwstelsel. Centrale sensitisatie wordt gedefinieerd als een verhoogde responsiviteit van centrale neuronen voor van polymodale nociceptoren [C-vezel nociceptoren; nociceptoren van niet gemyeliniseerde zenuw-vezels, geaktiveerd door meerdere types stimuli (warmte, mechanische druk of inflammatie-mediatoren t.g.v. weefselschade); dus de meest gevoelige…]. Centrale sensitisatie omvat een veranderde sensorische verwerking in de hersenen, verstoring van dalende anti-nociceptieve mechanismen [Meeus M, Nijs J, Van de Wauwer N et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain (2008) 139: 439-48: “Vertraagde pijn-inhibitie kan een rol spelen bij chronische pijn bij CVS maar verder onderzoek is vereist.”], gestegen aktiviteit van nociceptie-faciliterende mechanismen, ‘temporale sommatie’ van secundaire pijn of ‘wind-up’ en ‘long-term potentiation’ [voor uitleg van deze termen zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’] van neuronale synapsen in de ‘anterior cingulate’ cortex [bepaalde zenuw-bundels in de hersen-schors]. Daarnaast is de pijn-neuromatrix over-aktief in gevallen centrale sensitisatie en chronische pijn. Verhoogde aktiviteit is aanwezig in hersen-gebieden die bekend staan betrokken te zijn bij acute pijn-sensaties zoals de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld], de ‘anterior cingulate’ cortex en de pre-frontale cortex [bepaalde delen van de hersenschors], maar niet in de primaire of secundaire somato-sensorische cortex. Een over-aktieve pijn-neuromatrix brengt ook hersen-aktiviteit met zich mee in gebieden die niet betrokken zijn acute pijn-sensaties […]. Het netto resultaat wat betreft multi-receptieve neuronen is een uitgesproken gestegen responsiviteit […], die op hun beurt de basale somesthetische aktiviteit, komende van deze neuronen, verstoren. Vandaar dat het lichaam-beeld wordt verstoord bij personen met chronische pijn te wijten aan centrale sensitisatie. Zelfs bij afwezigheid van nociceptie wordt dikwijls pijn ervaren in geval van centrale sensitisatie. Daarom resulteert chronische nociceptie dikwijls in centrale sensitisatie maar is deze niet langer vereist voor het ervaren van pijn eens dat centrale sensitisatie werd vastgesteld.

Ontwrichting van het lichaam-beeld kan klinisch worden herkend door een aantal beweging-anomalieën. [o.a.. gevoel van opgezwollen ledematen in afwezigheid van visueel bewijs van oedeem of zwelling, aangetast lidmaat kleiner ervaren dan het zou moeten, gevoel van gewricht-stijfheid in afwezigheid van objectieve tekenen van verminderde mobiliteit, gevoel van stunteligheid of verminderd bewustzijn waar de ledematen zich bevinden in de ruimte] Er is bewijsmateriaal dat aantoont dat acute (experimentele) nociceptie onvoldoende is om het lichaam-beeld te veranderen, wat onze notie ondersteunt dat verstoring van het lichaam-beeld enkel relevant wordt bij mensen met sub-acute (6 tot 12 weken) tot chronische pijn (> 12 weken). Merk op dat niet alle anomalieën aanwezig moeten zijn bij personen met een ontwricht lichaam-beeld. We geloven dat de aanwezigheid van 2 of meer anomalieën in combinatie met chronische pijn en bewijs voor centrale sensitisatie volstaand. Richtlijnen voor de herkenning van centrale sensitisatie zijn bekend. [Herkenning gebeurt op basis van de diagnose, tesamen met de medische geschiedenis, klinisch onderzoek en analyse van de behandel-respons.]

CHRONISCHE DOOR NOCICEPTIE GEÏNDUCEERDE MOTOR-INHIBITIE ZOU DOELTREFFENDE MOTOR RETRAINING KUNNEN VERHINDEREN

Opmerkelijk: de aanpassingen qua motor-controle in respons op nociceptie houden aan ondanks de verlichting van nociceptie, wat mogelijke implicaties heeft voor het terugkeren van pijn. Verstoorde motor-controle patronen zoals die typisch worden gezien tijdens episodes van verscheidene soorten of musculoskeletale pijn houden zelfs aan als de patient herstelt. Dit werd bewezen bij meerdere musculoskeletale aandoeningen die frequent terugkeren, inclusief nek-pijn, lage-rug pijn en met whiplash geassocieerde aandoeningen.

Ondanks deze observaties, worden bij rehabilitatie-strategieën over gans de wereld nog steeds motor-controle (her)training strategieën aangewend voor personen met chronische nociceptie. Aan de ene kant lijkt dit een redelijke benadering gezien het verstoorde lichaam-schema bij vele van deze patiënten. Aan de andere kant is deze strategie in tegenstelling met ons huidig begrip van nociceptie-motor interaktie. Zoals hierboven uitgelegd inhibeert chronische nociceptie motor-output. Zodoende zou motor-retraining tijdens chronische nociceptie wel eens nutteloos kunnen zijn. Een mogelijke oplossing voor dit probleem wordt hieronder besproken. In dit opzicht wordt ‘motor-retraining’ gedefinieerd als het gebruik van inspanning-strategieën die tot doel hebben motor-controle te herstellen (bv. ‘retraining’ van de kern-stabiliteit [oefeningen om voor controle en ondersteuning van wervelkolom en bekken te zorgen via bepaalde spieren]).

BESPREKING

Aktivatie van Dalende Nociceptieve Inhiberende Mechanismen om Motor Retraining toe te Laten?

Corticale invloeden op nociceptie-motor interaktie worden waarschijnlijk ten dele gemedieerd door corticale N-methyl-D-aspartaat [NMDA; speelt een rol in de ontwikkeling van centrale sensitisatie] receptoren, waarvan werd aangetoond dat ze niet enkel een belangrijke rol spelen bij het mediëren van nociceptie en het aanmaken van pijnstillende mokekulen maar ook bij het verzekeren van beweging-coördinatie. Ontwrichting van de cortex-specifieke N-methyl-D-aspartaat funktie resulteert in een gebrekkige beweging-coördinatie. Deze observaties bij dieren wijzen naar een nauwe interaktie tussen nociceptieve pijnstilling en beweging-coördinatie, en kunnen ons daardoor leiden naar het gebruiken van nociceptieve inhibitie om de schadelijke effektenvan nociceptie op motor-prestatie te overwinnen.

Ondanks de groter wordende hoeveelheid research op dit vlak, is een diepgaand begrip van de bidirectionele nociceptie-motor interaktie nog lang niet bereikt. Veel vragen blijven onbeantwoord, in het bijzonder deze aangaande de behandeling van nociceptie-motor interaktie. Vandaar dat verder onderzoek gerechtvaardigd is. Specifiek: hoewel studies die de nadelige effekten van chronische nociceptie op motor-prestatie bij mensen onderzoeken vrij talrijk zijn, zijn studies die het effekt van nociceptieve inhibitie op motor-prestatie onderzoeken nog niet beschikbaar. Het bestuderen van de schadelijke effekten op nocicepte (op de motor-respons) is één zaak, zoeken naar een oplossing is een andere. Het aktiveren van nociceptieve inhiberende mechanismen om de nadelige effekten op chronische nociceptie op motor-output te overwinnen, zou een oplossing kunnen blijken.

Het klinisch gevolg van de verschuiving qua denken hieromtrent is stoppen met proberen de normale motor-controle te herstellen in geval van chronische nociceptie bij patiënten met musculoskeletale aandoeningen. Het herstellen van spier-controle over de romp bij patiënten met lage-rug pijn bv. zal waarschijnlijk niet succesvol zijn tenzij de nadelige effekten van nociceptie-motor interaktie worden aangepakt. Er wordt gehypothiseerd dat aktivatie van centrale nociceptieve inhiberende mechanismen, door het verminderen van nociceptieve input, de nociceptie-motor interakties kunnen aanpakken. Aktivatie van de peri-aqueductale grijze-stof [een struktuur in de midden-hersenen] bv. aktiveert dalende seretonerge en noradrenerge neuronen die [bepaalde hersen-gebieden] aktiveren. Deze herstenstam-centra hebben een krachtige inhiberende werking op nociceptieve input op niveau van de ruggemerg-segmenten. Aktivatie van dalende nociceptieve inhibitie reduceert de nociceptieve input naar het centraal zenuwstelsel. Vandaar dat motor-output (gedeeltelijk) zou kunnen worden hersteld bij condities van nociceptieve inhibitie. Deze hypothese wordt ondersteund door de bevinding dat de piek inspanning-prestatie verbetert bij gebruik van acetaminophen [paracetamol]. [Mauger AR, Jones AM, Williams CA. Influence of acetaminophen on performance during time-trial cycling. J Appl Physiol (2010) 108: 98-104] Acetaminophen werkt in de eerste plaats centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalende nociceptieve mechanismen. Deze benadering zou moeten toelaten motor-controle ‘retraining’ strategieën op effektieve wijze te ondernemen.

Overéénkomstig met deze redenering is het gebruik van serotonine-heropname inhibitoren tesamen met motor-controle ‘retraining’. Serotonine-heropname inhibitoren aktiveren serotonerge dalende mechanismen die, ten dele, opioïde peptiden bevattende inter-neuronen in de dorsale hoorn recruteren. Zo ook hebben centraal-werkende analgetica zoals Duloxetine [merknaam Cymbalta], een selektieve en gebalanceerde serototine- (5-HT) en norepinefrine-heropname inhibitor (SNRI), hun doeltreffendheid bij een waaier aan chronische pijn aandoeningen, gekenmerkt door centrale sensitisatie (bv. diabetische perifere neuropathische pijn, fibromyalgie en osteoarthritis bewezen. Het blijft onduidelijk of deze klinische effekten kunnen worden versterkt door het combineren van medicijn-gebruik met motor-controle ‘retraining’. [Veel M.E.(cvs)-patiënten zijn echter overgevoelig voor dergelijke medicijnen en de bijwerkingen zouden ook verhoogd zijn…]

Om de klinische gevolgen van nociceptie-motor interakties verder te onderzoeken, zou het gebruik van virtuele realiteit of conventionele transcutane elektrische zenuw-stimulatie (TENS) in combinatie met motor ‘retraining’ mogelijkheden kunnen bieden. Virtuele realiteit werd voorgesteld als een desensitisatie-therapie [onderzoekers hypothiseren dat VR als een niet-farmacologische vorm van pijnstilling werkt via emotioneel-affective, op emotie gebaseerde cognitieve en aandacht-processen op het pijn-modulatie systeem van het lichaam] en bewijs ter ondersteuning van zijn analgetische effekten bij patiënten met chronische pijn werd geleverd. [bij VRET (‘Virtual reality exposure therapy’) voor FM biedt men bv. voorstellingen over inspanning aan, visueel via een ‘VR helm’; men spreekt over ‘onderdompeling, immersie’ en pijn-‘distractie’ (verstrooiing)] [overzicht-artikel: Gold JI, Belmont KA, Thomas DA. The neurobiology of virtual reality pain attenuation. Cyberpsychol Behav. (2007) 10: 536-544] Virtuele realiteit biedt een realistische, computer-gegenereerde omgeving die ‘motor-retraining’ mogelijk maakt en terzelfdertijd de bewuste aandacht van de gebruiker afleidt, weg van nociceptieve input. Conventionele TENS aktiveert afferente vezels van grote diameter, die op hun beurt dalende nociceptieve inhiberende mechanismen aktiveren door aktivatie van de ventro-laterale peri-aqueductale grijze-stof [struktuur in de midden-hersenen] en de rostrale ventro-mediale medulla [belangrijk hersenstam-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve inhibitie en nociceptieve vergemakkelijking]. Gezien de korte-termijn effekten, zou toepassing van conventionele TENS voor en tijdens ‘motor-retraining’ een oplossing kunnen bieden om de schadelijke gevolgen van nociceptie-motor interakties te overwinnen. Zo ook biedt manuele mobilisatie van gewrichten – die via de ruggemerg-segmenten gerelateerd zijn met de primaire bron van nociceptie – tijdelijk (30 à 45 min) aktivatie van dalende anti-nociceptieve mechanismen. Vandaar dat manuele gewricht-mobilisatie onmiddellijk gevolgd door motor-controle ‘retraining’ ook een oplossing zou kunnen zijn.

BESLUITEN

Research heeft ons een beter begrip geboden van nociceptie-motor interaktie. Chronische nociceptieve stimuli resulteren bij mensen in corticale ‘relay’ van de motor-output en een verminderde aktiviteit van de corresponderende spier. Daarnaast reageert het autonoom zenuwstelsel op chronische nociceptie met versterking van de tonische sympathische aktiviteit. Niet enkel motor- en sympathische output mechanismen worden aangetast door chronische nociceptieve input maar ook afferente mechanismen (proprioceptie, somato-sensorische verwerking) worden door nociceptie beïnvloed. Bewijsmateriaal dat een belangrijke rol voor nociceptie-motor interaktie bij de overgang van acute naar chronische pijn ondersteunt, stapelt zich op. Het lichaam-beeld wordt verstoord bij mensen met chronische nociceptive en chronische pijn omwille van centrale sensitisatie. Verstoring van het lichaam-beeld kan klinisch herkend worden d.m.v. een waaier aan beweging-anomalieën.

Gezien de waarschijnlijkheid dat door nociceptie geïnduceerde motor-inhibitie doeltreffende ‘motor-retraining’ belet, lijkt het redelijk te zoeken naar behandel-strategieën die de schadelijke effekten van chronische nociceptie op motor-prestaties omkeren. Er zijn klinische studies nodig om te onderzoeken of het aktiveren van nociceptieve inhiberende mechanismen daar toe in staat zijn.

Centrale sensitisatie & pijn-behandeling

Onderstaande ‘review’ door Prof. Nijs en medewerkers suggereert mensen met chronische pijn en hun behandelaars een aantal mogelijkheden om deze ernstige klacht hopelijk wat hanteerbaarder te maken. Patiënten waarbij hun huidige pijn-behandeling niet adequaat is, kunnen dit meenemen naar hun arts/behandelaar om te bespreken hoe ’t eventueel beter kan.

Centrale sensitisatie/overgevoeligheid, een overprikkelbaar centraal zenuwstelsel (CZS) is, simpel uitgedrukt, het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn. Sommigen beschrijven het is als volgt: “De alarm-installatie gaat ieder moment af, terwijl er niets aan de hand is. De installatie gaat zelfs af als er helemaal geen sprake van schade is. De drempelwaarde waarop je iets voelt wordt steeds lager.”.

De aanleiding is de zgn. ‘wind-up’ (opwind-reaktie): het verschijnsel waarbij bepaalde achterhoorn-neuronen (in het ruggemerg is de grijze stof is onderscheiden in twee stompe voor-hoornen en twee scherpe achter- of dosrsale hoornen) gevoeliger worden na herhaalde stimulatie. Daarna kan (bv. dooor weefsel- en/of zenuw-beschadiging) ook centrale sensitisatie ontstaan waarbij onder meer hersenstam-kernen (in de hersenen) door neuroplastische veranderingen (neurplasticiteit = het proces dat neurobiologische veranderingen kan teweeg brengen. M.a.w. de eigenschap van het zenuwweefsel om te veranderen.) een versterkende werking uitoefenen op de pijn-transmissie.

Sensitisatie kan blijven bestaan als de oorspronkelijke beschadiging is verdwenen. Deze eigenschap van het zenuwstelsel om zich morfologisch en funktioneel aan te passen (neuroplasticiteit) speelt een cruciale rol bij aanhoudende pijn. Sensitisatie komt ook voor bij chronische inflammatoire ontstekingen, zoals reumatoïde arthritis en blijkt daarbij niet alleen beperkt te blijven tot de beschadigde gewrichten, maar zelfs uit te breiden naar normale en gewrichten aan de andere lichaam-kant. Hetzelfde fenomeen wordt regelmatig gezien bij atypische aangezichtspijn, die dubbelzijdig kan optreden. Sensitisatie speelt tevens een rol bij verschillende chronische pijn syndromen (bv. niet-cardiale ‘pijn op de borst’ en het ‘prikkelbare darm syndroom’. Diverse transmitters, zoals serotonine, noradrenaline, glutamaat, substantie-P, CGRP (‘calcitonine gene related peptide’) enz., spelen een rol bij sensitisatie. Dit verklaart onder meer waarom antidepressiva niet alleen bij depressie, maar ook bij pijn door sensitisatie worden voorgeschreven.

Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels. De C-vezels transporteren prikkels opgewekt door temperatuur, pijn en jeuk (thermische, mechanische en chemische stimuli). De Aα-vezels transporteren motorische impulsen betreffende de stand en bewegingen van het lichaam, de Aβ-vezels vervoeren impulsen met betrekking tot de tastzin en signalen van de mechano-receptoren uit de huid. De Aδ-vezels transporteren pijn-prikkels, temperatuur-signalen en signalen voor de handhaving van de spier-tonus.

Afferente neuronen (sensorische of receptor-neuronen) brengen zenuw-impulsen van receptoren of zintuigelijke organen naar het CZS. Efferente zenuwen (motor- of effector-neuronen) sturen zenuw-impulsen uit het CZS naar spieren, klieren, enz. Inter-neuronen (ook verbinding-, connector- of lokaal circuit neuronen genaamd) zijn multipolaire neuronen die afferente of efferente neuronen verbinden. Grotere projectie-neuronen leggen verbindingen over langere afstanden.

Pijn treedt op in twee fases: de eerste pijn wordt gemedieerd door de snelle Aδ mechanische nociceptoren en de tweede pijn door de tragere C-nociceptoren. Dalende paden omvatten zenuwen die naar het ruggemerg gaan en het brein toelaat bewegingen (onder het hoofd) te controleren. Stijgende paden omvatten zenuwen die vanuit het ruggemerg de hersenen bereiken en zintuigelijke informatie overbrengen. Er is een stijgend pad naar de hersenen dat het bewust worden van pijn initieert, er is ook een dalend pad dat pijn moduleert. Het brein kan de afgifte aansturen van specifieke hormonen of andere stoffen sturen die analgetische effekten hebben of pijn inhiberen…

Pijn houdt de volgende processen in: transductie (prikkeling van de perifere nociceptoren, op de sensor aanwezige receptoren, die de prikkel in een elektrisch signaal omzetten), transmissie (overbrengen van de prikkel via het ruggenmerg naar de hersenschors), perceptie (herkennen in het brein van de pijn) & modulatie (terugkoppeling van de hersenen naar het weefsel waar de pijnprikkel optreedt)…

Nog wat terminologie…:

Perifere sensitisatie: Direct na een trauma is er weefsel-beschadiging waarbij de vrijkomende stoffen de perifere nocisensoren (pijngevoelige zenuw-uiteinden) sensitiseren. De verhoogde pijngevoeligheid die hier het gevolg van is heeft een beschermde funktie.

Temporale sommatie van secundaire pijn: Bij aanhoudende nociceptieve (nociceptie = pijn-waarneming) impulsen, prikkels (bv. bij vertraagd herstel) blijft de dorsale hoorn geaktiveerd. De volgende prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Daardoor komt daar gedurende lange tijd een verhoogde mate aan de neurotransmitters glutamaat, aspartaat en substantie-P vrij. Deze stoffen zorgen voor een ‘wind-up’ effect (secundaire pijn) via prikkling van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren die zich op de tweede orde neuronen (de C- en Aδ-zenuwen geven de prikkels aan deze door) in de dorsale hoorn bevinden. Deze ‘wind-up’ is onderdeel van de centrale sensitisatie waarbij herhaalde stimulatie van C-vezels (dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefsel-beschadiging) een telkens sterker effekt heeft en men steeds meer pijn ervaart. Als de fysiotherapeut met een frequentie van 3x per seconde deze pijn via C-vezel stimulatie provoceert dan versterkt hij deze ongunstige temporale sommatie en ‘wind-up’.

Centrale sensitisatie: Bij centrale sensitisatie is niet alleen de achterhoorn betrokken maar ook diverse andere regionen binnen het CZS. Bovendien werken de remmende pijn-systemen naar de dorsale hoorn onvoldoende. Dit systeem beperkt normaal gesproken de dorsale hoorn aktiviteit door de omliggende neuronale aktiviteit te dempen. Bij centrale sensitisatie werkt dit onvoldoende.

‘Long-term potentiation’: LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie. De neuronale synapsen in de ‘anterior cingulate’ cortex (ACC; een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors) ondergaan plastische veranderingen waardoor de synaptische respons in de ACC versterkt wordt. De ACC is betrokken bij (a) de acute pijn-ervaring, (b) het inleven in de pijn bij anderen, (c) sociale exclusie, (d) chronische pijn, (e) anticipatie op pijn en (f) via de amygdala met angst en depressie. Kortom een versterkte aktiviteit in ACC draagt in belangrijke mate bij aan chronische pijn met een sterke emotionele lading.

 

Expert Opin Pharmacother (Preprint 22 januari 2011)

Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?

Jo Nijs (1,2,3), Mira Meeus (1,2), Jessica Van Oosterwijck (2,3), Nathalie Roussel (1), Margot De Kooning (1), Kelly Ickmans (2,3) & Milica Matic (4)

1 University College Antwerp, Van Aertselaerstraat 31, B-2170 Merksem

2 Vrije Universiteit Brussel, Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Belgium

3 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Belgium

4 University Hospital Brussels, Pain Clinic, Belgium

Samenvatting

Inleiding

Centrale sensitisatie is verantwoordelijk voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij een brede waaier aandoeningen, o.a. chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen, temporomandibulaire aandoening [TMJD; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symptomen], chronische lage rug pijn, osteoarthritis [artrose], fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom en chronische hoofdpijn van het spanning-type. Gezien het toenemend bewijs dat de klinische betekenis van centrale sensitisatie bij mensen met onverklaarde chronische pijn ondersteunt, groeit het bewustzijn dat centrale sensitisatie een behandel-doelwit zou moeten zijn bij deze patiënten.

Besproken domeinen

Dit artikel biedt een overzicht van de beschikbare behandel-opties voor het desensitiseren van het CZS bij patiënten met chronische pijn te wijten aan centrale sensitisatie. Het focust op die strategieën die zich specifiek richten op pathofysiologische mechanismen waarvan is geweten dat ze betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Daarnaast worden farmacologische mogelijkheden, rehabilitatie- en neurotechnologische opties besproken.

Expert opinie

Acetaminophen, serotonine-reuptake inhibitor medicijnen, selektieve en gebalanceerde serototine & norepinefrine-reuptake inhibitoren, de serotonine-voorloper tryptofaan, opioïden, N-methyl-d-aspartaat (NMDA)-receptor antagonisten, calcium-kanaal alfa(2)delta liganden, transcraniale magnetische stimulatie, transcutane elektrische zenuw stimulatie (TENS), manuele therapie en stress-management richten zich elk op centrale pijn-verwerking mechanismen bij dieren die – theoretisch – het CZS bij mensen desensitiseren. Om een uitgebreide behandeling voor ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen gekenmerkt door centrale sensitisatie te verschaffen, wordt gepleit het beste bewijsmateriaal dat beschikbaar is te combineren met behandel-modaliteiten waarvan is geweten dat ze zich op centrale sensitisatie richten.

 

1. Inleiding

Ondanks uitgebreide research-inspanningen blijft ‘onverklaarde’ chronische pijn en uitdagende kwestie voor klinici en een opkomend socio-economisch probleem. Het komt bij veel patiënten voor, inclusief mensen met fibromyalgie [Vierck CJ. Mechanisms underlying development of spatial distributed chronic pain (fibromyalgia). Pain (2006) 124: 242-63], chronische whiplash, chronische lage rug pijn, osteoarthritis, hoofdpijn en Chronische Vermoeidheid Syndroom [Meeus M, Nijs J, Van de Wauwer N et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain (2008) 139: 439-48]. Een groter wordende hoeveelheid wetenschappelijk bewijs geeft aan dat centrale sensitisatie – gedefinieerd als een verhoging van de responsiviteit van centrale neuronen voor input door unimodale en polymodale receptoren [reagerend op één of meerdere types prikkels] – verantwoordelijk is voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij de meerderheid van deze patiënten.

Centrale sensitisatie omvat gewijzigde sensorische verwerking in de hersenen, slecht funktioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen, verhoogde aktiviteit van pijn-faciliterende mechanismen en temporale sommatie van secundaire pijn of ‘wind-up’ [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73]. Daarnaast is de pijn-neuromatrix [De neuromatrix theorie voor pijn stelt voor dat pijn een ervaring is die wordt geproduceerd door kenmerkende patronen van zenuw-impulsen (‘neurosignatuur’) gegenereerd door een breed verspreid neuraal netwerk - de ‘body-self neuromatrix’ - in de hersenen. Deze patronen kunnen worden getriggerd door zintuigelijke input maar ook onafhaneklijk daarvan.] over-aktief in gevallen van centrale sensitisatie en chronische pijn: verhoogde aktiviteit is aanwezig in hersen-gebieden waarvan is geweten dat ze betrokken zijn bij acute pijn sensaties, zoals de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld], ‘anterior cingulate’ cortex [zie onze inleiding] en de pre-frontale cortex, maar niet de primaire of secundaire somato-sensorische cortex [deel van de hersenschors waar somatische (lichaam-) informatie wordt verwerkt]. Een over-aktieve pijn-neuromatrix brengt ook brein-aktiviteit met zich mee in gebieden die niet betrokken zijn bij acute pijn sensaties: verscheidene hersenstam-kernen en bepaalde delen van de cortex. ‘Long-term potentiation’ van neuronale synapsen in de ‘anterior cingulate’ cortex en verhoogde gamma-aminoboterzuur (GABA) neurotransmissie zijn twee andere mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix.

Naast de ‘top-down’ mechanismen die onderdeel uitmaken van de pathofysiologie van of centrale sensitisatie, is het belangrijk zich te realiseren dat er ook ‘bottom-up’ mechanismen zijn. Bijvoorbeeld: perifeer letsel en andere soorten stressoren (bv. infekties) triggeren de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en daaropvolgende aktivatie van ruggemerg-glia met cyclo-oxygenase-2 en prostaglandine-E2 expressie in het CZS. Het resultaat van de processen betrokken bij centrale sensitisatie is een verhoogde responsiviteit op een waaier van stimuli, inclusief mechanische druk, chemische substanties, licht, geluid, koude, warmte en elektrische stimuli. De verhoogde gevoeligheid voor variabele stimuli resulteert in een gedaalde tolerantie. […].

Centrale sensitisatie is verantwoordelijk voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij meerdere aandoeningen: o.a. chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen, temporomandibulaire aandoeningen, chronische lage rug pijn, osteoarthritis, fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Meeus M, Nijs J, Huybrechts S, Truijen S. Evidence for generalized hyperalgesia in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. Clin Rheumatol (2010) 29: 393-8] en chronische hoofdpijn van het spanning-type. Daarnaast vertonen Rheumatoïde Arthritis en migraine kenmerken van centrale sensitisatie maar deze kunnen niet worden gecategoriseerd als ‘onverklaarde’ pijn-aandoeningen. Lokale musculoskeletale aandoeningen […] hebben kenmerken van segmentale [in een deel van het lichaam] sensitisatie i.p.v. wijdverspreide sensitisatie.

Hoewel klinische richtlijnen voor de herkenning en beoordeling van centrale sensitisatie bij pijn-patiënten zijn voorzien, ontbreken een internationale consensus-definitie of klinische criteria voor centrale sensitisatie. Er moet worden opgemerkt dat dit overzicht focust op ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen die niet passen in de diagnostische criteria voor neuropathische pijn. Vandaar dat chronische ‘onverklaarde’ pijn hier gedefinieerd wordt als niet-neuropathische chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie.

Gezien het toenemende bewijs dat de klinische betekenis van centrale sensitisatie bij mensen met chronische onverklaarde chronische pijn ondersteunt, groeit het besef de centrale sensitisatie een behandel-doelwit moet zijn bij deze patiënten. Niettemin bestaat er momenteel weinig overeenstemming betreffende de behandeling van centrale sensitisatie bij mensen met onverklaarde chronische pijn. Daarom geeft dit artikel een overzicht van de behandel-opties die beschikbaar zijn voor de desensitisatie van het CZS bij patiënten met chronische pijn te wijten aan centrale sensitisatie. In dit opzicht is het voor de lezer van belang om te beseffen dat studies naar de effekten van farmacotherapie en andere behandelingen op centrale sensitisatie voornamelijk dier-studies zijn; er is weinig bekend over het effekt van farmacotherapie of enige andere behandel-strategie op het mechanisme van de centrale sensitisatie bij mensen. Er is momenteel echter een hoeveelheid wetenschappelijke literatuur beschikbaar ter ondersteuning van de klinische effektiviteit van verscheidene farmacologische en niet-farmacologische behandelingen bij meerdere chronische pijn aandoeningen die worden gekenmerkt door centrale sensitisatie. Of deze klinische vooruitgang gepaard gaan met verbetering van centrale sensitisatie moet nog worden vastgesteld.

Deze ‘review’ focust op die strategieën die zich specifiek richten op pathofysiologische mechanismen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Naast de voornaamste aandacht voor farmacologische opties, worden ook revalidatie- en neurotechnologische opties besproken.

2. Farmacotherapie met mogelijkheden tegen centrale sensitisatie

Farmacologische middelen zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen [NSAIDs] en coxibs [remmen selektief het bij inflammatie betrokken enzym cyclo-oxygenase-2 en sparen cyclo-oxygenase-1; zouden anti-inflammatoir werken zonder de maag te schaden - dit laatste wordt in vraag gesteld; ernstige bijwerkingen gemeld] hebben perifere effekten, en zijn daarom ongeschikt voor de behandeling van centrale sensitisatie bij patiënten met chronische pijn. In gevallen van hyper-gevoeligheid van centrale pijn-mechanismen, is het echter waarschijnlijk dat relatief lichte letstels/trauma op om ’t even welke plaats het proces van centrale sensitisatie onderhouden. Het pijnstillend effekt van NSAIDs is van oudsher gerelateerd aan de remming van de perifere prostaglandine-synthese. Daarnaast werd er een centrale werking gesuggereerd. Er wordt voorgesteld dat NSAIDs hyperalgesie [verhoogde pijn-gevoeligheid] verminderen door perifere en centrale werking-mechanismen. Het perifeer mechanisme zou van anti-inflammatoire aard zijn, dat op z’n beurt sensitisatie van perifere nociceptoren vermindert, de afferente nociceptieve aktiviteit dempt en daardoor de door C-vezels gemedieerde centrale sensitisatie. Centrale effekten zullen naar verwachting progressieve taktiele overgevoeligheid (d.w.z. hyper-gevoeligheid voor aanraking-stimuli) verminderen, terwijl de perifere aspecten van NSAIDs naar verwachting centrale hyper-exciteerbaarheid verminderen. Bijvoorbeeld: een eenmalige orale dosis van ibuprofen remt progressieve taktiele overgevoeligheid zonder C-vezel centrale sensitisatie, veroorzaakt door een overheersend centraal mechanisme, te verminderen. Daardoor kunnen perifeer werkende anti-inflammatoire geneesmiddelen nuttig zijn bij het afsluiten van perifere bronnen van nociceptieve input naar het CZS. Ze zijn echter niet in staat het mechanisme van centrale sensitisatie rechtstreeks te ‘behandelen’.

Meerdere centraal werkende medicijnen richten zich specifiek op processen met gekende betrokkenheid bij centrale sensitisatie. We pogen te verklaren hoe hedendaagse medicijnen gebruikt bij de behandeling van chronische pijn met deze processen interageren, inclusief de interaktie van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor blokkers zoals ketamine; opioïden; tricyclische antidepressiva (TCAs), zoals amytryptiline; selektieve serotonine-heropname inhibitoren (SSRIs) en selektive noradrenaline-heropname inhibitoren (SNRIs) met dalende mechanismen die de hersenen linken met de modulering en versterking van pijn. Het vermogen van medicijnen zoals gabapentine/pregabaline om exciteerbaarheid te veranderen wordt ook besproken. Men zou in gedachten moeten houden dat deze medicijnen, in het bijzonder antidepressiva, een significant supra-spinaal [boven het ruggemerg] werkingsmechanisme kunnen vertonen dat zou kunnen werken op de significante psychologische component van pijn-perceptie, en zodoende patiënten toelaat om beter met hun pijn om te gaan. Deze farmacologische middelen worden hieronder besproken in de optiek van het behandelen van centrale sensitisatie bij personen met chronische onverklaarde pijn. Het is belangrijk dat de lezer zich realiseert dat we niet de bedoeling hebben klinische richtlijnen voor de behandeling van centrale sensitisatie te leveren. Het zou onmogelijk zijn gezien de beperkte beschikbare wetenschappelijke gegevens. In plaats daar van wordt een overzicht geboden van de behandel-strategieën waarvan is geweten dat ze interfereren met mechanismen betrokken bij centrale sensitisatie. Daarom worden belangrijke kwesties zoals bijwerkingen […] hier niet besproken.

2.1 Acetaminophen

Aktivatie van de peri-aquaductale [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] grijze hersenstof aktiveert dalende seretonerge en noradrenerge neuronen die [bepaalde delen van het ruggemerg en de pons (verbinding tussen de grote en de kleine hersenen)] aktiveren. Deze hersenstam-centra hebben een krachtige inhiberende werking op nociceptieve input […]. Aktivatie van dalende nociceptieve inhibitie reduceert nociceptieve input naar het CZS. Acetaminophen (paracetamol) verbetert piek inspanning-capaciteit bij gezonde atleten. Acetaminophen werkt in de eerste plaats centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalen pijn-mechanismen. Daarenboven kan acetaminophen een inhiberende werking uitoefenen op het enzyme cyclo-oxygenase in het CZS , dat betrokken is bij de transformatie van arachidonzuur naar prostaglandinen. Cyclo-oxygenase-2 en prostaglandine-E2 expressie in the CZS is onderdeel van het mechanisme van centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn. Daarom kan, naast zijn effekten op dalende anti-nociceptieve mechanismen, zijn cyclo-oxygenase-inhiberende werking ook bijdragen tot het doen afnemen van de hyper-gevoeligheid van het CZS.

2.2 Serotonine- & norepinefrine-heropname inhibitoren

Overéénkomstig de redenering toegelicht voor paracetamol is het gebruik van serotonine-heropname-remmers, die serotonerge dalende mechanismen […] aktiveren. Relatief selektieve serotonine-heropname-remmers, zoals fluoxetine en clomipramine, en de serotonine-voorloper tryptofaan, voorkomen stress-geïnduceerde hyperalgesie in dieren. SNRI medicijnen aktiveren noradrenerge dalende trajecten samen met serotonerge mechanismen. Deze dubbele controle van het ruggenmerg door de mono-amine systemen in de hersenen, waarbij serotonine de spinale verwerking lijkt te verbeteren en norepinefrine de aktiviteit remt, zou een manier kunnen zijn waarop de hersenen pijn-verwerking kunnen veranderen en de manier waarop slaap , angst, ‘coping’ en catastroferen van invloed kan zijn op het niveau van de waargenomen pijn. In deze context houdt het gebruik van antidepressiva bij pijn-bestrijding verband met de aktiviteit in deze systemen. Agentia die de heropname blokkeren van één of van beide van deze neurotransmitters, zoals tricyclische antidepressiva (TCA’s), SSRI’s, SNRI’s, bieden voordelen bij de behandeling van pijn. Antidepressiva worden gebruikt om serotonine- of norepinefrine-gemedieerde neurotransmissie, of beide, te verhogen. Studies bij mensen hebben ook aangetoond dat remming van beide mono-aminen effektiever is dan het remmen van enkel serotonine. In dit verband is het vermogen van norepinefrine om pijn te remmen door middel van alfa-2-adrenerge aktivatie [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α₂-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel], terwijl serotonine pijn kan versterken, een basis voor de nood aan verhoogde norepinefrine-niveaus als een determinant van de werkzaamheid van antidepressiva bij pijn. Centraal werkende analgetica, zoals duloxetine (een SNRI), hebben hun efficiëntie bewezen bij verscheidene chronische pijn aandoeningen bij mensen, die worden gekenmerkt door de centrale sensitisatie (bv. fibromyalgie [Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ et al. A double-blind, multi-centre trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia-patients with or without major depressive disorder. Athritis Rheum (2004) 50: 2974-84] en osteoarthritis). Het blijft onduidelijk of deze klinische effekten kunnen worden versterkt door gebruik te maken van sommige van de andere behandel-strategieën die hier worden besproken en het potentieel hebben om centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn te ‘behandelen’. Het mechanisme van de pijnstillende werking van TCA’s is waarschijnlijk gerelateerd met hun neurohormonale dubbele heropname-inhibitie, met een grotere norepinefrine-impact. Er is ook enig bewijs dat TCA’s het endogene opioïde systeem potentiëren [Goldenberg DL. Pharmacological treatment of fibromyalgia and other chronic musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol (2007) 21: 499-511].

2.3 Opioïden

Opioïde peptiden zijn afgeleid van verschillende voorlopers: pro-opiomelanocortine, pro-dynorfine en pro-encefaline. Encefalinen, dynorfinen en β-endorfinen [natuurlijke pijnstillers in de hersenen] zijn de belangrijkste groepen van opioïde peptiden uit deze precursor-eiwitten. Opioïden binden zich op opioïde receptoren (μ1, μ2, δ1, δ2, κ1, κ2 en κ3), met de μ-opioïde receptoren als de belangrijkste. Endogene opioïde peptiden bevattende neuronen bevinden zich in verscheidene gebieden van het CZS die betrokken zijn bij pijn-verwerking: in lamina [lagen grijze stof] II, III, VIII en IX van de dorsale hoorn (d.w.z. pre-synaptische Aδ-en C-vezels, post-synaptisch op inter-neuronen en projectie-neuronen), de thalamus, peri-aquaductale grijze stof, het limbisch systeem en verschillende regios van de cortex. Aktivering van μ-opioïd receptoren heeft remmende effekten, inclusief pre-synaptische inhibitie van de primaire nociceptieve afferenten en post-synaptische inhibitie van projecterende neuronen. Verscheidene opioïden zijn beschikbaar voor klinisch gebruik: o.a. codeïne, dextropropoxyfeen, tramadol (als heropname-remmer van serotonine en noradrenaline ter aanvulling van zijn opioïde effekten), buprenorfine, morfine, methadon, fentanyl en hydromorfon.

Gedaalde GABA-neurotransmissie lijkt een belangrijk onderdeel te zijn van centrale sensitisatie. GABA-agonisten, zoals pregabaline zijn ontworpen om GABA-neurotransmissie te stimuleren en daarmee theoretisch de via opioïden werkende nociceptieve inhiberende mechanismen te vergemakkelijken. De rostrale ventromediale medulla, een belangrijk hersenstam-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve inhibitie en nociceptieve vergemakkelijking, bevat zowel ‘AAN’-cellen (die betrokken zijn bij vergemakkelijking van dalende mechansimen van de nociceptieve informatie) en ‘UIT’-cellen (die betrokken zijn bij remming van dalende mechanismen).

Morfine wordt meestal aangeduid als een opioïde pijnstiller, omdat het de ‘UIT’-cellen prikkelt (μ-opioïde agonist) en ‘AAN’-cellen onderdrukt (δ-opioïde agonist). Het veroorzaakt neuronale remming, hetzij door het blokkeren van de afgifte van neurotransmitters of door hyper-polarisatie van de cel via veranderingen in kalium- en calcium-kanalen. Morfine geeft pijnstilling bij dieren, ten minste gedeeltelijk door stimulatie van GABA-neurotransmissie, met inbegrip van stimulatie van GABA-A receptoren. Vandaar dat morfine de capaciteit heeft om zich specifiek te richten op mechanismen waarvan bekend is dat ze van cruciaal belang zijn bij de pathofysiologie van centrale sensitisatie. Exogene opioïden zoals morfine richten zich niet alleen op pijn-mechanismen, ze hebben ook aanzienlijke effekten op de menselijke immuun-funktie. Dit is in overéénkomst met de huidige kennis over de geïntegreerde rol van het immuunsysteem in het menselijk lichaam, met inbegrip van de interakties met het CZS en centrale pijn-mechanismen. Het immuunsysteem draagt niet alleen bij tot pijn-gevoeligheid maar het moduleert ook opioïden-tolerantie bij de mens [Hutchinson MR, La Vincente SF, Somogyi AA. In vitro opioid induced proliferation of peripheral blood immune-cells correlates with in vivo cold pressor pain tolerance in humans: a biological marker of pain-tolerance. Pain (2004) 110: 751-5].

Of deze medicijnen aanzienlijke voordelen opleveren qua pijn-vermindering en een verbeterde funktie om de risicos in verband met het gebruik ervan in evenwicht te brengen, is onduidelijk. Van bijzonder belang voor klinici die chronische musculoskeletale pijn behandelen, is de door opioïden veroorzaakte hyperalgesie, de aktivering van pro-nociceptive routes door exogene opioïden die resulteert in centrale sensitisatie voor pijn. Dit fenomeen resulteert in een toename van pijn-gevoeligheid en kan mogelijks reeds bestaande pijn verergeren [Crofford LJ. Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol (2010) 6: 191-7]. Het mechanisme en de signaal-transductie die tussenkomen bij opioïd-geïnduceerde hyperalgesie, omvatten aktivering van de NMDA-receptoren en proteïne-kinase-C, de aktivering van faciliterende supra-spinale loops, upregulering van spinaal dynorfine en apoptose van de spinale dorsale hoorn. Opioïden hebben ook krachtige positieve effekten op de beloning- en bekreachtiging-circuits van de hersenen, die kunnen leiden tot verdere medicijn-gebruik, ook al is er geen sprake van misbruik of oneigenlijk gebruik. Er is een groeiend besef dat aan bepaalde patiënten met chronische niet-kanker-gerelateerde pijn opioïden kunnen worden gegeven gedurende langere perioden, zonder duidelijk bewijs voor tolerantie en zonder onaanvaardbare toxiciteit. Veel patiënten funktioneren beter met deze geneesmiddelen. Deze observaties hebben geleid tot de ontwikkeling van de consensus-verklaringen ter ondersteuning van voorzichtig opioïd-gebruik bij zorgvuldig geselekteerde en goed-gecontroleerde patiënten. Deze consensus-verklaringen werden gepubliceerd door de ‘American Pain Society’, ‘American Academy of Pain Medicine’, ‘American Society of Addiction Medicine’ en de ‘Canadian Pain Society’.

2.4 N-methyl-D-aspartaat receptor blokkers

Van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor in de dorsale hoorn van het ruggenmerg werd aangetoond dat deze een rol speelt in de ontwikkeling van centrale sensitisatie, en in de onderliggende mechanismen van opioïd-analgetica en -tolerantie. Deze bevindingen drijven de ontwikkeling aan van nieuwe medicijnen en van klinische studies met commercieel verkrijgbare medicijnen, zoals ketamine of dextromethorfan, die deze receptor blokkeren. NMDA-receptor antagonisten bleken pijnstillend in sommige settings en van commercieel verkrijgbare antagonisten werd het klinisch gebruik geëxploreerd. Deze klasse van geneesmiddelen kan een nieuwe en redelijk goed verdragen enkelvoudige therapie voor chronische toediening bieden. Klinisch beschikbare NMDA-receptor blokkers hebben echter, in het beste geval, een enge therapeutische marge. Blokkering van de excitatie met NMDA-receptor antagonisten kunnen de verspreiding van hyperalgesie [pijn-overgevoeligheid] en allodynie [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] ten gevolge van sensitisatie beperken of verminderen, en bijgevolg zouden NMDA-receptor antagonisten bij voorkeur worden gezien als anti-hyperalgetische of anti-allodynische agentia in plaats van als traditionele pijnstillers. Ondanks de aanwezigheid van stevig klinisch bewijs ter ondersteuning van de doeltreffendheid van de agentia die als antagonisten op het NMDA-receptor complex werken (vooral ketamine) en hoewel sommige individuele patiënten goede pijn-verlichting bekomen in situaties met zenuw-letsel, bekomt een meerderheid geen complete pijn-controle. Dit komt deels doordat een adequate dosering wordt verhinderd door de smalle therapeutische marge van de bestaande geneesmiddelen, grotendeels ten gevolge de brede verspreiding en funktionaliteit van NMDA-receptoren, wat betekent dat het gebruik van een antagonist niet alleen de pathologie als doel heeft maar ook de normale essentiële NMDA-signalering in het CZS zal verstoren. Dit verklaart waarom dergelijke geneesmiddelen doorgaans worden geassocieerd zijn met tal van onvermijdelijke en onaanvaardbare bijwerkingen.

Uiteindelijk zal een uitgebreide inzet van NMDA-antagonisten bij de behandeling van chronische pijn afhankelijk zijn van strategieën die met een breder therapeutisch venster dan bestaande geneesmiddelen. De therapeutische ratio moet worden verbeterd door het gebruik van een lage dosis NMDA-blokkers in combinatie met een andere middel, meer selektieve systemische NMDA-receptor antagonisten (zoals de modulatie van andere binding-plaatsen binnen het NMDA-receptor-complex) of selektieve toediening van NMDA-receptor antagonisten. Een opkomend principe bij nieuwe farmacologische strategieën voor de behandeling van pijn is het combineren van bestaande pijnstillende middelen met niet-toxische NMDA-receptor antagonisten om hun pijnstillende werking te verbeteren, de werking-duur uit te breiden en tolerantie voor hun herhaalde toediening te voorkomen. Van belang is de cruciale rol die NMDA-receptor aktivatie speelt bij de tolerantie voor de pijnstillende werking van verdovende middelen, de afhankelijkheid van narcotica en narcotica-geïnduceerde thermische hyperalgesie […]. Het combineren van NMDA-receptor antagonisten met opioïde en zelfs niet-opioïde pijnstillers kan een manier zijn voor het verhogen van hun analgetisch vermogen in aanvulling op het voorkomen van tolerantie en afhankelijkheid.

Pre-klinische studies bij dieren tonen de uitvoerbaarheid aan van de gecombineerde toediening van niet-toxische NMDA-receptor antagonisten met verschillende soorten pijnstillers. Interessant is dat de recente vooruitgang, qua begrip van de farmacologie van ketamine en verwante stoffen, heeft aangetoond dat ketamine in het CZS met een grotere affiniteit wordt gebonden aan de agonist-plaatsen op hoge-affiniteit dopamine-D receptoren dan NMDA-receptoren. Bevindingen lijken dus om meer te resulteren uit hun aktiviteit als een dopamine-D2 receptor agonist dan als NMDA-receptor antagonist [Wood PB. A reconsideration of the relevance of systemic low-dose ketamine to the pathophysiology of fibromyalgia. J Pain (2006) 7: 611-14].

2.5 Calcium-kanaal alfa(2)delta-liganden

De molekulaire mechanismen van sensitisatie die zich voordoen in de perifere nociceptoren en de dorsale hoornen van het ruggenmerg zijn vermoedelijke doelwitten voor context-afhankelijke medicijnen, dit wil zeggen: geneesmiddelen die een onderscheid kunnen maken tussen ‘normale’ en ‘pathologische’ pijn-transmissie. Hieronder binden pregabaline en gabapentine op de alfa(2)delta (α2δ) subunit van voltage-gevoelige Ca²⁺-kanalen, die verhoogde afgifte van pijn-transmitters aan de synapsen tussen primaire afferente vezels en secundaire sensorische neuronen onderhouden bij chronische pijn. Gabapentine en pregabaline binden op de α2δ subunit van calcium-kanalen, en verminderen de afgifte van glutamaat, norepinefrine en substantie-P. Pregabaline in het bijzonder, is een opmerkelijk voorbeeld van een context-afhankelijk pijnstillend middel dat werkt op een kritieke stap van nociceptieve sensitisatie. Pre-klinische en klinische gegevens suggereren dat pregabaline meer is dan een strukturele en funktionele analoog van gabapentine, en effektief kan zijn bij de behandeling van nociceptieve inflammatoire pijn die resistent is tegen gabapentine.

Gabapentine, dat gemakkelijk in de cellen wordt getransporteerd, is de eerste ligand waarvan is getoond de Ca²⁺-kanaal stroom te kunnen moduleren. Er is ook in vitro bewijs dat gabapentine de aktiviteit wijzigt van glutaminezuur-decarboxylase. Een dergelijk effekt kan de synthese van GABA uit glutamaat doen toenemen in neurologisch weefsel. Omdat werd aangetoond dat GABA-receptoren pre- en post-synaptische inhibitie in sensorische afferente vezels mediëren, volgt daaruit dat gabapentine effektief kan zijn bij het tegenwerken van ten minste enkele pijnlijke gewaarwordingen.

Pregabaline, anti-convulsief middel van de tweede-generatie, werd goedgekeurd voor de behandeling van neuropathische pijn geassocieerd met diabete perifere neuropathie en post-herpetische neuralgie [zenuw-pijn] […]. Verminderde GABA-neurotransmissie lijkt een belangrijk onderdeel te zijn van de centrale sensitisatie. GABA-agonisten, zoals pregabaline werden ontworpen om GABA-neurotransmissie te stimuleren en daardoor theoretisch opioïde nociceptieve inhibitoire mechanismen te vergemakkelijken. Pregabaline bindt zich aan α2δ subunit van calcium-kanalen en het vermindert de Ca²⁺-influx tijdens depolarisatie, en vermindert de afgifte van glutamaat, norepinefrine en substantie-P.

2.6 Tramadol

Tramadol is een centraal werkend geneesmiddel dat anti-nociceptie induceert bij dieren en analgesie [pijnstilling] veroorzaakt bij de mens. Het is een nieuw analgeticum [pijnstiller] dat enige aktiviteit vertoont op μ-receptoren, hoewel de binding-affiniteit voor opioïd-receptoren in de hersenen gering lijkt te zijn. Tramadol remt de heropname van serotonine en van noradrenaline, en is interessant omdat het niet-opioïde en opioïde akties heeft die kunnen worden toegeschreven aan de twee isomeren […]. Er werd aangetoond dat tramadol in staat is om hyperalgetisch gedrag te voorkomen en om te keren zonder wijziging van de fysiologische nociceptie bij ratten. In de zoektocht naar medicijnen die specifiek inwerken op het centrale sensitisatie, zijn de auteurs van mening dat tramadol aandacht verdient als een anti-overgevoeligheid agens.

 

3. Transcraniale magnetische stimulatie

Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie is een veilige, niet-invasieve techniek voor het stimuleren van de cerebrale cortex. De korte-termijn analgetische effekten van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motor-cortex of dorso-laterale pre-frontale cortex [bepaalde delen van de hersenschors] werden aangetoond in een reeks studies bij verscheidene populaties met chronische pijn […], inclusief stoornissen gekenmerkt door centrale sensitisatie, zoals fibromyalgie [Passard A, Attal N, Benadhira R et al. Effects of unilateral repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor-cortex on chronic widespread pain in fibromyalgia. Brain (2007) 130: 2661-70]. Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie is meer effektief voor het onderdrukken van pijn-toestanden van centrale dan van perifere oorsprong. Er blijft echter discussie over het precieze werking-mechanisme en de klinische bruikbaarheid van de techniek wordt beperkt door praktische belemmeringen.

Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motor-cortex of dorso-laterale pre-frontale cortex bij de mens kan zich specifiek richten op een aantal van de mechanismen die betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie richt zich inderdaad rechtstreeks op de verschillende strukturen van het menselijk CZS die betrokken zijn bij pijn-verwerking. Stimulatie van [het gewenste deel van] de motorische cortex richt zich op de zintuiglijke discriminerende aspecten van pijn. […] zou dalende nociceptieve remming kunnen herstellen. Het zou de normale bloeddoorstroming (d.w.z. aktiviteit) in verschillende hersen-gebieden kunnen herstellen die betrokken zijn bij de cerebrale neuromatrix, met inbegrip van de hersenstam, de thalamus en de ‘anterior cingulate’ cortex, die op hun beurt de aflopende nociceptieve remming herstellen en de cognitieve emotionele component van pijn veranderen. Omdat de diffuse analgetische effekten van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie echter geen verandering in de nociceptieve flexie reflex [NFR; beschermende fysiologische terugtrek-reflex op pijn-stimuli.; objectieve neurofysiologische die toelaat mogelijks abnormale werking van het pijn-controle systeem te onderzoeken] bij gezonde menselijke vrijwilligers teweegbracht; concludeerde men dat de pijnstillende werking niet zou afhangen van de aktivering van de dalende remmende systemen.

Belangrijk: praktische belemmeringen sluiten een wijdverspreid klinisch gebruik van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie voor mensen met chronische pijn tengevolge centrale sensitisatie uit. De analgetische werking die bij de mens wordt waargenomen is van te korte duur (d.i. variërend tussen minder dan 1 week tot 3 weken) en de beschikbaarheid van de apparatuur is beperkt tot enkele gespecialiseerde centra. Deze praktische problemen zouden kunnen worden overwonnen met behulp van een chronische stimulatie van de motorische cortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden. In feite werd repetitieve transcraniale magnetische stimulatie voor het eerst toegepast als een niet-invasief alternatief voor chronische stimulatie van de motor-cortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden of om ten minste een niet-invasieve strategie te bieden die is staat is de uitkomst van de geïmplanteerde procedure te voorspellen. Chronische stimulatie van de motor-cortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden richt zich grotendeels op dezelfde mechanismen als repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motor-cortex of dorso-laterale pre-frontale cortex. De discussie aangaande neurochirurgie bij de behandeling van centrale sensitisatie ligt buiten de focus van dit artikel.

4. Rehabilitatie mogelijks gericht op centrale sensitisatie

[…]

4.1 Manuele therapie

Oorspronkelijk was manuele therapie gericht op het uitoefenen van perifere effekten zoals het verhogen van het beweging-bereik van gewrichten, het verminderen van de perifere spier-spanning en het verlichten van lokale pijn. Naast perifere effekten geeft manuele therapie ook centrale (pijnstillende) effekten. Manuele gewricht-mobilisatie aktiveert tijdelijk (30-45 min.) de dalende anti-nociceptieve trajecten. Dit werd aangetoond in studies bij dieren.

Een studie bij mensen met osteoarthritis, een chronische pijn aandoening die gekenmerkt wordt door centrale sensitisatie, leverde preliminaire bewijzen dat manuele gewricht-mobilisatie wijdverspreide analgesie biedt. Ook een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische piloot-studie besloot dat ‘lateral glide’ [zijdelings glijden] manuele therapie toegepast op de cervicale wervelkolom effektief kan zijn bij het verminderen van sensorische hyper-exciteerbaarheid bij patiënten met chronische whiplash, wat blijkt uit verbeteringen in de nociceptieve flexie reflex. Het korte-termijn karakter van de centrale analgetische effekten van manuele therapie beperkt echter zijn klinisch nut als een behandel-strategie voor de desensitisatie van het CZS. Dit kan de niet-overtuigende bevindingen verklaren wat betreft de effektiviteit van manuele therapie voor verscheidene ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen zoals fibromyalgie, spanning-hoofdpijn, osteoarthritis, myofasciale pijn syndroom en temporomandibulaire stoornissen. Het is verleidelijk te speculeren dat herhaalde manuele therapie behandel-sessies resulteren in langdurige aktivatie van dalende anti-nociceptieve trajecten; toekomstig onderzoek zal moeten onderzoeken of manuele therapie het vermogen daartoe heeft. Bij gebrek aan dergelijke bewijzen, zou manuele therapie gebruikt bij patiënten met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie moeten worden aangepast aan het proces van centrale sensitisatie. Als dat niet het geval is, kan manuele therapie fungeren als een perifere bron van nociceptieve input voor het CZS en zal dus het proces van centrale sensitisatie doen aanhouden. Richtlijnen voor het gebruik van manuele therapie bij mensen met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie worden elders voorgesteld.

4.2 Virtuele realiteit

Virtuele realiteit biedt een realistische, computer-gegenereerde omgeving. De gebruiker, in dit geval de patient lijdend aan chronische onverklaarde pijn met centrale sensitisatie, is in staat met deze omgeving te inter-ageren. Hiertoe genereert een computer met hoge-snelheid micro-processor en speciale software verschillende sensorische modaliteiten inclusief visuele, auditieve, taktiele en beweging-tracering. Virtuele realiteit werd gesuggereerd als een desensitsatie-therapie. Er is bewijs dat de pijnstillende effekten van virtuele realiteit ondersteunt bij mensen met chronische pijn maar het precieze werking-mechanisme moet nog worden vastgesteld. Er is een enige overéénkomst door experten dat virtuele realiteit sterke afleiding biedt. Volgens deze theorie leidt virtuele realiteit de bewuste aandacht van de gebruiker af van de gelijktijdige nociceptieve input door deze te vervangen door meer aangename zintuiglijke input. Als dit het geval is, zouden dalende nociceptieve remmende banen kunnen worden geaktiveerd tijdens virtuele realiteit toepassingen, waardoor de pijnstillende werking wordt verklaard. In lijn met deze visie, wordt verondersteld dat virtuele realiteit het meest effektief is bij hyper-alerte mensen die aan chronische pijn lijden. Op dit moment is het aantal studies bij mensen met onverklaarde chronische pijn schaars, beperkt bewijs […] ondersteunt de effektiviteit van virtuele realiteit bij patiënten met chronische pijn. Naast het pijnstillend effekt, biedt virtuele realiteit mogelijkheden voor het behandelen van een vervormd lichaam-beeld, zoals typisch wordt gezien bij patiënten met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie. […]

4.3 Verbeteren van stress-tolerantie en neuro-feedback training

De hyper-exciteerbaarheid van het somato-sensorisch systeem bij mensen met chronische pijn is waarschijnlijk gerelateerd aan het stress-respons-systeem (d.i. de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en het autonome zenuwstelsel). Dier-studies hebben aangetoond dat het stress-respons systeem in staat is pijn-verwerking via diverse mechanismen te beïnvloeden, met inbegrip van de dorsale hoorn glucocorticoid-receptoren (receptoren met een pijn-remmend vermogen). Inderdaad: stress veroorzaakt het aanzetten van de tweede-boodschapper signalisering [Methode van cellulaire signalisering waarbij een signalisering-molekule snel wordt geproduceerd/gesecreteerd, die dan effector-proteïnen in de cel kan aktiveren om een cellulaire respons op te leveren. Een secundaire boodschapper is een component van signaal-transductie mechansismen. De aktivatie kan gebeuren via enzymen of door het openen van ion-kanalen.] bij pro-nociceptieve immuun-mediatoren voor primaire afferente nociceptoren, wat mogelijks de veralgemeende pijn en stress-geïnduceerde symptoom-opflakkeringen/-verergeringen verklaart die typisch zijn bij mensen met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie. Bovendien aktiveert stress de dorso-mediale kern van de hypothalamus en de daaropvolgende aktivatie van AAN-cellen plus onderdrukking van UIT-cellen. Samen resulteren deze CZS-veranderingen in stress-geïnduceerde hyperalgesie (verhoogde nociceptieve facilitering en onderdrukte nociceptieve remming). Zo heeft chronische stress (herhaald gedwongen zwemmen [door proefdieren]) ook nadelige effekten op de GABA-neurotransmissie zowel op spinaal [ruggenmerg] als supra-spinaal niveau, wat resulteert in algemene hyperalgesie en ontremming van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as. Vandaar de stress-management programmas die zich richten op de cognitieve emotionele component van de centrale sensitisatie. Neuro-en bio-feedback training met behulp van commercieel beschikbare apparaten biedt kansen voor het verbeteren van stress-management programmas [Nelson DV, Bennett RM, Barkhuizen A et al. Neurotherapy of fibromyalgia? Pain Med (2010) 11(6): 912-19 /// Hassett AL, Radvanski DC, Vaschillo EG et al. A pilot-study of the efficacy of heart-rate variability (HRV) biofeedback in patients with fibromyalgia. Appl Psychophysiol Biofeedback (2007) 32(1): 1-10]. Stress-management zal waarschijnlijk de cognitieve en emotionele aspecten van centrale sensitisatie aanpakken. ‘Cognitieve emotionele sensitisatie’ verwijst naar de capaciteit van voor-hersen centra om krachtige invloeden op de verschillende kernen van de hersenstam, inclusief de kernen die werden geïdentificeerd als de oorsprong van de dalende faciliterende paden, uit te oefenen. De aktiviteit in dalende mechanismen is niet constant maar kan worden gemoduleerd, bv. door het waakzaamheid-niveau, catastroferen, depressie, aandacht en stress. […]

4.4 Transcutane elektrische zenuw stimulatie

Transcutane elektrische zenuw stimulatie (TENS) wordt vaak gebruikt bij patiënten met chronische pijn. TENS aktiveert afferente vezels van grote diameter, die op hun beurt dalende nociceptieve inhiberende mechanismen aktiveren door aktivatie [van een bepaald deel van de hersenen en van het ruggermerg]. Farmacologische blokkade van aktiviteit in deze gebieden remt inderdaad de pijnstillende werking van TENS bij dieren. TENS aktiveert vooral […] remmende circuits door het aktiveren van de spinale μ- en δ-opioïde receptoren en spinale GABA(A)-receptoren, naast het triggeren van GABA-afgifte. Samengevat: TENS richt zich op mechanismen die bekend staan betrokken te zijn bij centrale sensitisatie. Hoewel bescheiden behandel-responsen op TENS werden gemeld bij mensen met fibromyalgie [Löfgren M, Norrbrink C. Pain-relief in women with fibromyalgia: a cross-over study of superficial warmth stimulation and transcutaneous electrical nerve stimulation. J Rehabil Med (2009) 41(7): 557-62 /// Dibenedetto P, Iona LG, Zidarich V. Clinical evaluation of S-adenosyl-L-methionine versus transcutaneous electrical nerve stimulation in primary fibromyalgia. Curr Ther Res Clin Exp (1993) 53(2): 222-9], zijn verspreide en slecht gelokaliseerde chronische pijn-toestanden minder waarschijnlijk geschikt voor behandeling met TENS.

4.5 Craniale elektrotherapie stimulatie

Craniale elektrotherapie stimulatie is een erkende categorie medische hulpmiddelen gebruikmakend van elektrische stimulatie met micro-stroom, toegepast via  elektroden op het hoofd-huid. Er wordt gedacht dat de effekten het gevolg zijn van een directe werking op de hersenen op het niveau van het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], de hypothalamus en de peri-aquaductale grijze stof. Vandaar de intentie dalende remmende trajecten van de mediale hersenstam naar de dorsale hoorn van het ruggenmerg te aktiveren, hoewel direct bewijs hiervan op dit moment ontbreekt. Er zijn beperkte gegevens ter ondersteuning van de klinische effektiviteit bij patiënten met chronische pijn zijn [o.a.: Lichtbroun AS, Raicer MC, Smith R. The treatment of fibromyalgia with cranial electrotherapy stimulation. J Clin Rheumatol (2001) 7(2): 72-8 /// Cork RC, Wood P, Ming N et al. The effect of cranial electrotherapy stimulation (CES) on pain associated with fibromyalgia. The Internet Journal of Anesthesiol (2004): 8(2) /// Gilula MF. Cranial electrotherapy stimulation and fibromyalgia. Exp Rev Med Devices (2007) 4(4): 489-95]. Deze studies omvatten de patient-populaties, zoals fibromyalgie, die gekenmerkt worden door centrale sensitisatie. Ondanks het feit dat veel (overzicht)artikels over craniale elektrotherapie stimulatie zijn geschreven door auteurs die geaffilieerd zijn met ondernemingen die craniale elektrotherapie apparaten produceren, gezien de beloofde werking, is het een potentiële behandeling voor centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn.

5. Besluit

Er werd een overzicht van de behandel-opties voor de desensitisatie van het CZS bij patiënten met chronische onverklaarde pijn en centrale sensitisatie gegeven. Er wordt geconcludeerd dat acetaminophen, serotonine-reuptake inhibitoren, selektieve en gebalancerrde serotonine- en norepinefrine-heropname-inhibitoren, de serotonine-precursor tryptofaan, opioïden, NMDA-receptor antagonisten, calcium-kanaal α2δ liganden, transcraniale magnetische stimulatie, TENS, manuele therapie en stress-management zich elk op centrale pijn-verwerking mechanismen richten bij dieren die, in theorie, het CZS bij de mens desnsitiseren. Er is echter weinig bekend over het effekt van farmacotherapie en andere behandel-strategieën op het mechanisme van centrale sensitisatie bij de mens. Het huidige overzicht adresseerde daarom farmacologische en niet-farmacologische behandelingen met gevestigde klinische effektiviteit bij verscheidene ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen waarvan bekend is dat ze worden gekenmerkt door centrale sensitisatie. Toch moet worden opgemerkt dat een fors medicatie-gebruik bij de beschreven patiënten meer kwaad dan goed zou kunnen doen. Medcijnen zijn nooit zonder bijwerkingen en dit moet worden erkend door klinici. Uit het overzicht blijkt duidelijk dat veel van deze behandel-opties zich op soortgelijke mechanismen richten. Bijvoorbeeld morfine, gabapentine en TENS verbeteren GABA-neurotransmissie in het CZS. De meerderheid van de hier besproken behandel-opties zijn gericht op het verbeteren en/of aktiveren van dalende nociceptieve verwerking tesamen met het verminderen van dalende nociceptieve facilitering, eerder dan op perifere bronnen van nociceptieve input. Bij het ontbreken van dergelijke perifere bronnen van nociceptieve input, zoals typisch het geval is bij patiënten met ‘onverklaarde’ chronische pijn, is een behandeling gericht op top-down mechanismen nodig. Toekomstig werk moet het mechanisme onderzoeken dat de klinische effekten van de behandel-opties, die we hebben voor het omgaan met centrale sensitisatie bij mensen met chronische onverklaarde pijn, verklaart. Meer specifiek: het onderzoeken van de effekten van deze behandel-strategieën op centrale sensitisatie moet een prioriteit zijn bij toekomstige pijn-studies. Dit kan worden bewerkstelligd door het opnemen van uitkomst-maatregelen zoals temporale sommatie [zie onze inleiding], ruimtelijke sommatie [Spatiale summatie is bijna hetzelfde als temporale, maar dan komt de prikkel van 2 of meer verschillende zenuwcellen. Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel komt, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] of de nociceptieve flexie reflex [zie eerder] drempel in combinatie met klinische uitkomsten (bv. pijn-ernst, pijn-variabiliteit) bij toekomstige gerandomiseerde (cross-over) klinische proeven.

 

6. Expert pinie over het combineren van farmacotherapie met ander behandel-opties voor centrale sensitisatie

Het is onwaarschijnlijk dat één enkel medicijn of niet-medicamenteuze behandeling zal worden geïdentificeerd als zijnde geschikt voor het behandelen van een dergelijk complex mechanisme als centrale sensitisatie. Inderdaad: centrale sensitisatie omvat diverse met elkaar samenhangende processen in het CZS, waaronder het slecht funktioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen, verhoogde aktiviteit van de pijn-faciliterende route, een over-aktieve pijn-neuromatrix en lange-termijn potentiatie [zie onze inleiding: ‘Long-term potentiation’]. Er bestaat heterogeniteit in respons op farmacotherapie bij patiënten met chronische onverklaarde pijn, met inbegrip van non-responders. Op individueel niveau reageren de meeste mensen op twee of meer geneesmiddelen, wat suggereert dat men zich in de klinische praktijk op meerdere pijn-mechanismen moet richten. In plaats gebruik te maken van één enkel medicijn, lijkt het dus waarschijnlijker dat de combinatie van verschillende strategieën, die zich elk op een ietwat verschillend ‘desensitisatie’-mechanisme richten, nuttig zal blijken. De exacte inhoud van dergelijke combinaties zal waarschijnlijk verschillend zijn tussen patiënten-groepen (bv. patiënten met osteoarthritis en fibromyalgie, twee zeer verschillende aandoeningen die worden gekenmerkt door centrale sensitisatie, zullen waarschijnlijk van een andere behandel-combinatie profiteren, hoewel sommige behandel-componenten elkaar kunnen overlappen).

Er is weinig werk gedaan om de gecombineerde effekten van de behandel-strategieën die gericht zijn op de desensitisatie van het CZS te onderzoeken. Dier-studies hebben aangetoond dat hoge-frequentie TENS in combinatie met morfine resulteert in een vergelijkbare vermindering van de mechanische hyperalgesie als hoge-frequentie TENS alleen. De auteur suggereerde dat een lagere dosis morfine kan worden gebruikt in combinatie met TENS om de bijwerkingen van systemische morfine te verminderen en dezelfde mate van pijnstilling te bekomen maar het blijft onduidelijk of dit ook geldt voor mensen. Een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie toonde dat repetitieve transcraniale magnetische stimulatie doeltreffend is als een toevoeging voor farmacologische en conservatieve therapie bij patiënten met het complex regionaal pijn-syndroom type I [CRPS; uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die meestal ontstaat na een bot-breuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma, ook Sudeck dystrofie, sympathische reflex-dystrofie, post-traumatische dystrofie of sympathische reflex-dystrofie genaamd.]. De gecombineerde gestandaardiseerde farmacologische en conservatieve behandeling was gebaseerd op de beste beschikbare gegevens (naproxen 250 mg tweemaal daags, amitriptyline 50 mg éénmaal daags en 200 mg carbamazepine tweemaal daags) en een fysiotherapie-programma (kinesitherapie plus lage-impact aërobe relaxatie en stretch-oefeningen).

Om een uitgebreid behandel-programma voor ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen die worden gekenmerkt door de centrale sensitisatie te bieden, wordt aanbevolen de beste beschikbare gegevens met behandel-modaliteiten waarvan bekend is dat ze zich richten op centrale sensitisatie, te combineren. Bijvoorbeeld: centrale sensitsatie draagt bij tot het complex klinisch beeld van chronische whiplash-geassocieerde aandoeningen […]). Er werd weinig bewijs ter ondersteuning van een behandel-strategie voor patiënten met chronische whiplash geleverd. Het combineren van centraal werkende analgetica (bv. duloxetine of een andere SNRI) met conservatieve interventies (d.w.z. manuele therapie en stress-management) die gericht zijn op centrale sensitisatie bij in mensen met chronische whiplash-geassocieerde stoornissen wordt gesuggereerd. Of craniale elektrotherapie stimulatie en/of virtuele realiteit werkzaam zijn als toevoegingen aan centraal werkende farmacotherapie bij deze patiënten, moet nog worden bepaald. Dit zijn belangrijke vragen voor verdere werk op dit gebied. Ter aanvulling op het oorzaak- en effektiviteit-studies, zou dosis- respons onderzoek van groot belang kunnen zijn.

Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS

Carnitine (zie inleiding van het artikel) en zijn acyl-esters (acylcarnitines) zijn essentieel bij het metabolisme van vetzuren.

Acetyl-L-carnitine of ALCAR, is een geacetyleerde (-CO-CH₃) vorm, een ester van L-carnitine

Vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, in een proces dat β-oxidatie wordt genoemd. Bij  β-oxidatie van lange-keten vetzuren wordt een molekule met een bepaalde keten-lengte op de β-plaats, het tweede koolstof-atoom, geoxideerd (afgebroken). De beta-oxidatie spiraal is de cyclus waarin acyl-CoA esters steeds weer de cyclus doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn. Bij elke doorgang in de cyclus wordt de keten-lengte met twee koolstof-atomen verkort.

De afbraak van vetzuren verloopt via de volgende stappen: 1. Vetzuur reageert met ATP en coenzyme A tot acyl-CoA; gekatalyseerd door acyl-CoA synthetase (enzyme gebonden aan het buitenste membraan van het mitochondrium). 2. Transport van de lange-keten geaktiveerde vetzuren door het buitenste membraan van het mitochondrium de mitochondriale matrix in. 3. Om-estering met L-Carnitine: Geaktiveerde lange-keten vetzuren worden samengevoegd met carnitine. De acyl-groep wordt van het zwavel-atoom van coenzyme-A overgedragen op de OH-groep van carnitine waarbij acylcarnitine wordt gevormd (gekatalyseerd door carnitine-acyltransferase I, dat is gebonden aan de buitenste membraan van het mitochondrium). 4. Transport door het binnenste membraan van het mitochondrium: Acylcarnitine wordt door het binnenste membraan verplaatst door een translocase enzym. 5. Om-estering met CoA: De acyl-groep wordt terug overgedragen aan coenzyme A (gekatalyseerd door carnitine-acyltransferase II). Carnitine wordt door het translocase terug getransporteerd in ruil voor een binnenkomend acylcarnitine. Hierna volgt de verdere afbraak van de verzadigde koolstof-keten tot Acetyl-CoA.

Coenzyme A (CoA, CoAS-H of HS-CoA) is een co-enzyme (een molekule die is gebonden aan een proteïne en noodzakelijk voor de biologsiche aktiviteit van het proteïne), gesynthetiseerd uit vitamine-B5, met een belangrijke rol bij de synthese en oxidatie van vetzuren, en de oxidatie van of pyruvaat in de citroenzuur-cyclus.

Acyl-CoA (R-CH₂-CO-S-CoA) is een co-enzyme dat betrokken is bij het vetzuur-metabolisme dat wordt gevormd als coenzyme A (CoA) bindt op het uiteinde van een lange-keten vetzuur. De molekule ondergaat beta-oxidatie, waarbij één of meer molekulen acetyl-CoA (CH3-CO-S-CoA) worden gevormd. Acetyl-CoA is dan weer een belangrijke molekule bij meerdere biochemische reakties (citroenzuur-cyclus, synthese van de neurotransmitter acetylcholine).

Carnitine-palmitoyltransferase I (CPT-I), ook bekend als carnitine-acyltransferase I (zie hierboven) of CAT-I is een mitochondriaal enzyme . In spieren en andere niet-lever weefsels, is CPT-I geassocieerd met het buitenste mitochondriaal membraan. CPT-I medieert het transport van lange-keten vetzuren over het membraan door hen te binden op carnitine.

Zie ook: ‘Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen’

 

J Intern Med. 2010 Dec 22. (pre-print)

Long-chain acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome patients. Potential involvement of altered carnitine palmitoyltransferase-I activity

 

Stephanie E Reuter & Allan M Evans

School of Pharmacy & Medical Sciences, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia

Samenvatting

Doelstelling. De onderliggende etiologie van Chronische Vermoeidheid Syndroom is nog ongekend; in het licht van de kritieke rol voor carnitine bij mitochondriale energie-produktie, werd echter gesuggereerd dat CVS geassocieerd zou kunnen zijn met veranderde carnitine-homeostase. Deze studie werd uitgevoerd om de volledige endogene carnitine-profielen van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en gezonde controles te vergelijken.

Setting & Individuen. 44 patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en 49 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles werden uit de gemeenschap gerecruteerd en bestudeerd aan de ‘School of Pharmacy & Medical Sciences, University of South Australia’.

Belangrijkste Uitkomst-metingen. Alle deelnemers vervolledigden een vragenlijst peilend naar vermoeidheid-ernst en er werd een nuchter bloedstaal afgenomen dat werd geanalyseerd op L-carnitine en 35 individuele acylcarnitine-concentraties in plasma d.m.v. LC-MS/MS [tandem massa-spectrometrie; uiterst specifieke analyse-methode].

Resultaten. Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom vertoonden significant gewijzigde concentraties C8:1, C12DC, C14, C16:1, C18, C18:1, C18:2 en C18:1-OH acylcarnitines; oleyl-L-carnitine (C18:1) en linoleyl-L-carnitine (C18:2) in het bijzonder bleken, gemiddeld, 30-40% lager bij patiënten dan bij controles (p < 0.0001). Significante correlaties tussen acylcarnitine-concentraties en klinische symptomen werden ook aangetoond.

Besluiten. We stellen voor dat deze verstoring qua carnitine-homeostase een resultaat is van een vermindering in carnitine-palmitoyltransferase-I (CPT-I) aktiviteit, mogelijks te wijten aan de accumulatie van omega-6 vetzuren die eerder bij deze patient-populatie werd gezien. De hypothese is dat de toediening van omega-3 vetzuren in combinatie met L-carnitine CPT-I aktiviteit zou verhogen en de symptomen van Chronische Vermoeidheid Syndroom zou verbeteren.

 

Inleiding

[…]

L-carnitine is een endogene stof die bij alle soorten zoogdieren wordt gevonden. Men verkrijgt adequate hoeveelheden L-carnitine uit voedsel-bronnen, in het bijzonder uit rood vlees, alsook via biosynthese in de nieren, lever en in zeker mate de hersenen. De voornaamste biologische rol van carnitine ligt bij het transport van vetzuren door het binnenste mitochondriaal membraan voor vetzuur-oxidatie via de reversibele binding van acyl-groepen van Co-enzyme A (CoA). Er werd ook vastgesteld dat carnitine een rol heeft bij het reguleren van de cellulaire/mitochondriale verhouding van vrij CoA tot AcylCoA, bij het transport van korte en medium-lange acyl-groepen van het peroxisoom [cel-organel waarin uit voeding verkregen vetzuren worden afgebroken] naar de mitochondrieën, en bij de verwijdering van ongewenste acyl-groepen uit het lichaam. Wijzigingen in carnitine-homeostase kunnen een nadelig effekt hebben op de menselijke gezondheid. Bij zijn ernstigste vorm is carnitine-deficiëntie geassocieerd met progressieve cardiomyopathie, encefalopathie en spier-zwakte, met de dood door hart-falen tot gevolg.

In het licht van de kritieke rol van carnitine bij vetzuur-oxidatie, werd gesuggereerd dat Chronische Vermoeidheid Syndroom geassocieerd zou kunnen zijn met veranderingen qua L-carnitine en acylcarnitine homeostase [Kuratsune H, Yamaguti K, Watanabe Y et al. Acylcarnitine and Chronic Fatigue Syndrome. In: De Simone C and Famularo G, eds, Carnitine Today. Austin, USA: RG Landes Company. (1997) 195-213]. Eerdere studies hebben melding gemaakt van een vermindering van de endogene plasma L-carnitine (vrij carnitine), totaal carnitine en/of acylcarnitine waarden bij patiënten met CVS […] maar deze resultaten konden echter niet worden herhaald bij andere studies […]. Hoewel deze studies nuttige informatie opgeleverd hebben verstrekt over de samenstelling van de endogene carnitine-pool bij CVS, hebben ze enkel waarden van vrij carnitine en totaal acylcarnitine onderzocht (d.w.z. de som van alle individuele acylcarnitines) en bijgevolg zouden veranderingen qua niveau van sommige individuele acylcarnitines elkaar hebben ‘opgeheven’, door relatief normale waarden van andere acylcarnitines bij deze patiënten. Recent werden tandem-massaspectrometrie [Massa-spectrometrie (MS) is een analytische techniek die de verhouding massa/lading van geladen deeltjes meet om hun massa en zo de chemische molekule-struktuur te bepalen. Bij MS/MS (tandem) worden meerdere stappen MS toegepast om de specificiteit te verhogen.] methoden ontwikkeld die in staat zijn individuele acylcarnitine waarden te kwantificeren in menselijk plasma en die dus een meer adequate representatie van het volledige carnitine-profiel kunnen verstrekken.

Een eerdere studie onderzocht individuele plasma acylcarnitine-concentraties bij patiënten met CVS, waarbij de auteurs rapporteerden dat er geen significante verschillen in acylcarnitine-niveaus tussen 25 patiënten en 25 gezonde controles. Er dient echter te worden opgemerkt dat in dit onderzoek slechts 20 individuele acylcarnitines werden gekwantificeerd en bijgevolg dat de gerapporteerde individuele acylcarnitines goed waren voor minder dan twee derde van de gerapporteerde totale acylcarnitine waarden. Daarnaast lag de ondergrens voor de kwantificering van de gebruikte test ruim boven de waarden die werden gerapporteerd voor alle van de gekwantificeerde middellange- en lange-keten acylcarnitines. Bijgevolg kunnen er uit deze studie geen harde conclusies worden getrokken wat betreft de samenstelling van de carnitine-pool bij patiënten met CVS.

De huidige studie werd uitgevoerd om de waarden van endogene plasma L-carnitine en 35 individuele acylcarnitines bij CVS-patiënten te onderzoeken vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles.

Materialen en Methodes

Studie-ontwerp

[...

CVS-patiënten werden gerecruteerd via de ‘Chronic Fatigue Syndrome Society of South Australia’ (‘ME/CFS Society Inc’). Patiënten kregen eerder de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom door een arts, op basis van de standaard diagnostische criteria [Australische richtlijnen]. Voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles, zonder significante ziekten, werden gerecruteerd uit de algemene bevolking via advertenties. Patiënten noch gezonden hadden enige carnitine-supplementen genomen binnen de twee maand voorafgaand aan het onderzoek. Op de studie-dag vulde elke deelnemer een vragenlijst i.v.m. vermoeidheid-graad in en werd één enkel nuchter bloedstaal afgenomen voor bepaling van het carnitine-profiel.

Vermoeidheid-graad

[…] negen items […]  Likert-type schaal van 1 tot 7: 1 – geen, tot 7 – ernstig […].

Carnitine-profilering

[…] analyse van plasma L-carnitine en individuele acylcarnitine-concentraties. […] ‘triple quadrupole’ tandem mass-spectrometer [veel gebruikt voor kwantitatieve analyse in de farmaceutische industrie] […].

[…]

Totaal acylcarnitine (Acyl-LC) was de som van alle individuele acylcarnitine-concentraties, en totaal carnitine (TC) werd berekend als de som van L-carnitine (LC) en totaal acylcarnitine. […]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

44 CVS-patiënten (17 mannen; 27 vrouwen), met een gemiddelde leeftijd van 49,9 ± 15,0, namen deel aan de studie. Daarnaast werden 49 gezonde individuen (20 mannen; 29 vrouwen), 45,6 ± 11,6 jaar, gerecruteerd als controles. De gemiddelde scores op de schaal voor vermoeidheid-graad was 6,22 ± 0,66 voor de CVS-groep, vergeleken met 3,04 ± 1,23 voor de groep gezonde controles (p < 0.0001). Er waren geen significant verschillen qua leeftijd of geslacht tussen de groepen.

[...] Er waren geen significante verschillen qua L-carnitine, totaal carnitine of totaal acylcarnitine tussen de groepen; terwijl CVS-patiënten significant lagere C8:1, C14, C16:1, C18, C18:1 en C18:2 concentraties en significant hogere C12DC en C18:1-OH waarden hadden dan gezonde individuen. In de meeste van die gevallen verschilden endogene acylcarnitine-waarden ongeveer 20% tussen de groepen; in het bijzonder bleken C18:1 en C18:2 30-40% lager bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles (p < 0.0001).

Er werden significant negatieve correlaties tussen de resultaten voor vermoeidheid-graad en endogene plasma-concentraties van C8:1, C14, C16:1, C18:1 en C18:2 gezien. Belangrijk: er waren zeer significante associaties tussen vermoeidheid-graad en C18:1 (p = 0.0009) en C18:2 (p < 0.0001) waarden. Er werden significant positieve correlaties tussen vermoeidheid-graad en concentraties C12DC, C16 en C18:1-OH aangetoond; we moeten echter opmerken dat de gegevens voor C12DC waren scheef-getrokken door twee CVS-patiënten die zeer verhoogde waarden vertoonden.

Bespreking

Omwille van de kritieke rol van carnitine bij het energie-metabolisme hebben een aantal eerdere studies endogene plasma-carnitine waarden bij CVS-patiënten onderzocht, met dubbelzinnige resultaten. Sommige studies hebben gesuggereerd dat CVS geassocieerd is met een vermindering qua endogene plasma L-carnitine en totaal carnitine, maar deze bevindingen konden niet worden herhaald bij andere studies. Zo werd CVS ook in verband gebracht met een vermindering van de endogene plasma (totaal) acylcarnitine-concentraties, terwijl andere studies rapporteerden dat er geen verschillen waren qua waarden tussen CVS-patiënten en gezonde controles. Plioplys & Pliopys meldden bv. significant lagere endogene spiegels van L-carnitine, totaal carnitine en totale acylcarnitines bij 35 CVS-patiënten in vergelijking met normatieve gegevens verkregen uit de Mayo Clinic; terwijl bij een reeks experimenten uitgevoerd door Kuratsune et al. de auteurs rapporteerden dat er geen verschillen qua L-carnitine en totaal carnitine waarden waren tussen CVS-patiënten en gezonde controles in hun eerdere studies; terwijl hun latere studie een significante vermindering qua L-carnitine niveaus in de patiënten-populatie liet optekenen. Er werden significant lagere niveaus totaal acylcarnitine gemeld bij CVS-patiënten in alle drie de studies uitgevoerd door Kuratsune et al.. In tegenstelling daarmee rapporteerden Jones et al. dat er geen significante verschillen in L-carnitine, totaal carnitine en totaal acylcarnitine waren tussen 31 CVS-patiënten en 31 gezonde controles.

Eerdere studies hebben voornamelijk gebruik gemaakt van enzymatische bepalingen voor de kwantificering van L-carnitine, totaal carnitine en totaal acylcarnitine. Deze analyse, hoewel nuttig, geeft geen informatie over individuele acylcarnitine-niveaus, het is dus mogelijk dat CVS geassocieerd is met veranderingen qua waarden van slechts enkele acylcarnitines en dus kunnen potentiële verschillen gemist worden bij het onderzoeken van de totale acylcarnitine-niveaus in deze studies. Slechts één eerdere studie heeft individuele acylcarnitine-waarden bij CVS-patiënten onderzocht. De studie rapporteerde geen significante verschillen qua individuele acylcarnitine-niveaus tussen 25 vrouwelijke CVS-patiënten en 25 vrouwelijke gezonde controles, hoewel echter slechts een beperkt aantal individuele acylcarnitines werden gekwantificeerd en geen harde conclusies kunnen worden getrokken. De huidige studie werd daarom uitgevoerd om de waarden van endogeen plasma L-carnitine n 35 individuele acylcarnitines bij CVS-patiënten te onderzoeken in vergelijking met voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles.

De huidige studie bevestigt dat CVS niet geassocieerd is met veranderingen qua L-carnitine, totaal carnitine of totaal acylcarnitine; er werden echter significante verschillen aangetoond qua waarden voor 8 van de 35 gekwantificeerde afzonderlijke acylcarnitines tussen patiënten en gezonde individuen. Van bijzonder belang was de aanzienlijke vermindering van oleyl-L-carnitine (C18:1) en linoleyl-L-carnitine (C18:2) waarden bij CVS, een resultaat dat nog niet eerder werd gevonden. Soetekouw et al. konden geen significant verschil vinden tussen patiënten en controles qua niveau voor 5 van de 8 acylcarnitines […] (de resterende 3/8 werden niet geanalyseerd); dit kan te wijten zijn aan een gebrek statische ‘power’. Terwijl bv. de waarden gerapporteerd voor C8:1 vergelijkbaar zijn met die waargenomen in deze studie, onderzochten Soetekouw et al. carnitine-profielen van slechts 25 patiënten en 25 controles en, op basis van deze cijfers, schatten we dat hun studie slechts 45% ‘power’ had om een verschil tussen de groepen te bepalen.

Ons onderzoek heeft ook significante relaties aangetoond tussen vermoeidheid-graad en endogene plasma acylcarnitine-waarden. Belangrijk: er werden zeer significante associaties aangetoond voor oleyl-L-carnitine en linoleyl-L-carnitine, waarvan lagere niveaus geassocieerd bleken met een hogere vermoeidheid-ernst (geschat via de vermoeidheid-graad schaal). Het verband tussen vermoeidheid-graad en individuele acylcarnitine-waarden bij CVS werd nog niet eerder onderzocht. Plioplys & Plioplys toonden significante negatieve relaties tussen L-carnitine en totaal carnitine en vermoeidheid-ernst, maar niet met totaal acylcarnitine. In overeenstemming met de bevindingen van onze studie, rapporteerden Kuratsune et al. dat een verbetering in de toestand van CVS-patiënten geassocieerd was met een gelijktijdige verhoging van de endogene plasma acylcarnitine-niveaus, wijzend op het belang van carnitine-homeostase voor de symptomatologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Op basis van het L-carnitine/acylcarnitine mechanisme bij vetzuur-oxidatie, is het denkbaar dat het waargenomen tekort qua lange-keten acylcarnitines bij CVS kan samenhangen met ofwel: (1) een toename van de aktiviteit van L-carnitine/acylcarnitine-translocase, of (2) een vermindering van de aktiviteit van carnitine-palmitoyltransferase I (CPT-I). Een toename van de L-carnitine/acylcarnitine-translocase aktiviteit zou resulteren in een verhoogde lange-keten acylcarnitine transfer over het binnenste mitochondriale membraan en daardoor een toename in substraat-beschikbaarheid voor spier β-oxidatie [zie hierboven], een scenario dat onwaarschijnlijk is, gezien de symptomatologie van CVS. Meer waarschijnlijk is dat het gebrek aan lange-keten acylcarnitines bij deze patiënten suggestief is voor verminderde vorming via CPT-I, in principe zou dit resulteren in minder acylcarnitines die beschikbaar zijn voor transport over het binnenste mitochondriale membraan. Bijgevolg zou er een vermindering zijn van de hoeveelheid acylcarnitines binnen de mitochondrieën beschikbaar voor omzetting door carnitine-palmitoyltransferase II (CPT-II) en daardoor een verminderde oxidatie van lange-keten vetzuren zijn. In overeenstemming hiermee heeft eerder onderzoek aangetoond dat mitochondriale lange-keten vetzuren oxidatie verminderd is bij patiënten met CVS. Ter verdere ondersteuning: patiënten met CPT-II-deficiëntie (waarbij minder substraat beschikbaar is voor β-oxidatie in de mitochondrieën) vertonen opvallend vergelijkbaar symptomen met CVS-patiënten – myalgie, krampen, spier-stijfheid, pijnlijke spieren en spier-zwakte. Aangezien lange-keten vetzuren de meest energie-rijke substraten zijn voor β-oxidatie, is het aannemelijk dat kleine veranderingen qua acylcarnitine-waarden een aanzienlijke invloed op de energie-produktie zouden hebben, wat leidt tot vermoeidheid.

De bevindingen van een eerdere studie [Maes et al. 2005] ondersteunen verder onze hypothese. De endogene spiegels van vetzuren werden onderzocht bij 22 CVS-patiënten en 12 gezonde controles en er werd aangetoond dat CVS vergezeld ging van verhoogde niveaus van omega-6 meervoudig onverzadigde vetzuren en enkelvoudig onverzadigde vetzuren. Interessant was dat van de gemeten vetzuren waarvoor het overeenkomstige acylcarnitine werd gekwantificeerd in de huidige studie (C14, C16, C16:1, C18, C18:1, C18:2), er in 5 van de 6 gevallen een significante vermindering van de acylcarnitine-niveaus was en een toename van de corresponderende vrije vetzuren waarden (C14, C16:1, C18, C18:1 & C18:2). In feite: wanneer onze bevindingen hiermee worden gelinkt, kan worden gespeculeerd dat de verhouding van vrije vetzuren / acylcarnitine voor deze acyl-groepen ongeveer 2 tot 3 keer hoger ligt bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles; wijzend op een aanzienlijke verstoring van de vetzuur / carnitine homeostase bij deze patiënten. Dit kan het gevolg zijn van: (1) een vermindering van de aktiviteit van AcylCoA-synthase vereist voor de omzetting van vrije vetzuren naar AcylCoA, of (2) een verminderde aktiviteit van CPT-I. Aaangezien CPT-I het snelheid-bepalende enzyme is bij mitochondriale vetzuur oxidatie, wordt gehypothiseerd, op basis van deze bevindingen, dat een vermindering van CPT-I-aktiviteit bijdraagt tot de symptomatologie van CVS.

In overeenstemming hiermee werd aangetoond dat hoge waarden aan omega-6 vetzuren (zoals C18:2 gezien in deze patiënten-groep) CPT-I-aktiviteit remmen bij ratten, terwijl een stijging in de verhouding van omega-3 tot omega-6 CPT-I-aktiviteit bleek te verhogen bij zowel ratten en gezonde vrijwilligers. Aangezien L-carnitine ook bekend staat om CPT-I-ackiviteit te verhogen, wordt voorgesteld dat toediening van omega-3 vetzuren in combinatie met L-carnitine CPT-I-aktiviteit bij CVS zou verbeteren, waardoor de verhouding van vrije vetzuren / acylcarnitine wordt verlaagd en, theoretisch, de mitochondriale vetzuur oxidatie wordt genormaliseerd bij deze patiënten.

Er werden geen studies uitgevoerd om het effekt van de toediening van L-carnitine in combinatie met essentiële vetzuren op CVS-symptomatologie te onderzoeken. Preliminaire verkennende studies hebben het effekt van carnitine-supplementering (alleen) op de ernst van CVS bepaald; er werden echter geen dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd. In een open-label studie [Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (1997) 35(1): 16-23] werd aangetoond dat L-carnitine (1 g oraal, 3x/d) leidde tot significante verbeteringen qua vermoeidheid-ernst na 2 maanden. Ook in een open-label, gerandomiseerd onderzoek naar het effekt van de toediening van acetyl-L-carnitine en/of propionyl-Lcarnitine bij CVS, merkten Vermeulen & Scholte [Exploratory open label, randomized study of acetyl- and propionyl-carnitine in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2004) 66(2): 276-282] dat supplementering met acetyl-Lcarnitine (2 g per dag oraal, gedurende 24 weken) resulteerde in significante verbeteringen qua mentale vermoeidheid en aandacht/concentratie, terwijl toediening van propionyl-L-carnitine (2 g per dag oraal, gedurende 24 weken) resulteerde in een significante verbetering qua algemene en fysieke vermoeidheid. Hoewel de huidige studie heeft aangetoond dat endogene spiegels van deze carnitines (L-carnitine, acetyl-L-carnitine en propionyl-L-carnitine) niet zijn veranderd bij CVS, stellen we voor dat toediening ervan het evenwicht tussen L-carnitine en acylcarnitines via CPT-I wijzigt, met een positief effekt op de acylcarnitine-waarden (waarvan is aangetoond dat ze uitgeput zijn bij de patiënten-populatie). Eerdere studies hebben ook aangetoond dat toediening van essentiële vetzuren (alleen) resulteert in een significante verbetering van de CVS-symptomatologie [Puri BK. The use of eicosapentaenoic acid in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70(4): 399-401 /// Puri BK. Long-chain poly-unsaturated fatty acids and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J Clin Pathol (2007) 60(2): 122-124 /// Tamizi far B, Tamizi B. Treatment of Chronic Fatigue Syndrome by dietary supplementation with omega-3 fatty acids - A good idea? Med Hypotheses (2002) 58(3): 249-250].

Hoewel de oorzaak van deze voorgestelde stoornis van de mitochondriale vetzuur-oxidatie bij CVS-patiënten onbekend is, is het mogelijk dat dit kan worden gelinkt aan de bevinding dat CVS geassocieerd is met een toename in de incidentie van virale infektie. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat virale infektie kan resulteren in veranderde vetzuur-oxidatie en daarom is het mogelijk dat de aandoening wordt veroorzaakt door een virale infektie die leidt tot een verstoring van de vrije vetzuren en carnitine-homeostase, met een impact op de klinische toestand van deze patiënten. Deze hypothese rechtvaardigt verder onderzoek.

Schade door CGT + GOT

Cognitieve gedragtherapie bij M.E.(cvs) heeft, simpel gezegd, tot doel de patient ontvankelijk te maken voor graduele inspanning (zie Belgische CVS-referentiecentra). Graduele Oefen Therapie (GOT) bleek al meermaals schadelijk…

Hieronder de mening van een aktivist/patient uit Ierland daaromtrent, gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift.

Psychotherapy and Psychosomatics Vol. 80, No. 2, 2011

Brief aan de Uitgever

Harms of Cognitive Behaviour Therapy designed to increase activity levels in Chronic Fatigue Syndrome: Questions remain

 

Tom Kindlon

‘Information Officer’ (vrijwillig medewerker), ‘Irish ME/CFS Association’ Dublin

 

Heins et al. [Possible detrimental effects of cognitive behaviour therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Psychother Psychosom (2010) 79: 249-256] moeten worden gelukgewenst omwille van het rapporteren van de kwestie van nadelen, een verwaarloosd domein in de literatuur aangaande Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ondanks de hoge aantallen negatieve bijwerkingen geassocieerd met rehabiliterende programmas voor de ziekte [Kindlon T, Goudsmit EM. Graded exercise for Chronic Fatigue Syndrome: too soon to dismiss reports of adverse reactions. J Rehabil Med (2010) 42: 184 /// Koolhaas MP, de Boorder H, van Hoof E. Cognitive behaviour therapy for Chronic Fatigue Syndrome from the patient’s perspective. Medisch Contact, 2008 /// Working Group on CFS/ME (Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis): A Report of the CFS/ME Working Group. London, Department of Health, 2002].

Heins et al. beweren dat ze hebben getoond dat cognitieve gedrag therapie (CGT) een veilige behandeling is voor CVS. Echter: de CONSORT verklaring over nadelen “moedigt auteurs aan de term ‘nadelen’ te gebruiken i.p.v. ‘veiligheid’ aangezien ‘veiligheid’ een geruststellende term is die de echte en potentieel belangrijke ‘nadelen’ die medicijnen en andere interventies kunnen veroorzaken mogelijks verborgen houden” [Ioannidis JP et al. CONSORT Group. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med (2004) 141: 781-788]. Gezien de erkende heterogeniteit van CVS, zou dit bijzonder toepasselijk zijn bij elke discussie over interventies voor deze aandoening.

CVS gaat gepaard met heel wat symptomen en inspanning van verschillende intensiteiten bleek talrijke symptomen te verergeren [VanNess JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TL, Snell CR. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (Larchmt) (2010); 19: 239-244 /// Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain-inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278 /// Black CD, McCully KK. Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dyn Med (2005) 4: 10]. Veel van deze symptomen worden niet gemeten met de instrumenten die Heins et al. gebruikten; wat suggereert dat de claim dat “patiënten die CGT krijgen, niet frequenter of meer symptoom-verergering ervaren dan onbehandelde patiënten” in het beste geval enkel toepasbaar is op enkele symptomen die individuen met CVS kunnen ervaren.

CONSORT stelt over nadelen: “het is belangrijk te rapporteren over deelnemers die niet verder participeren in een studie (‘non-adherent’) – omdat dit kan weerspiegelen dat ze niet in staat zijn de interventie te verdragen”. Heins et al. bespraken de resultaten van 3 Nederlandse CGT gerandomiseerde, gecontroleerde proeven (‘randomized controlled trials’, RCTs) om na te gaan of het advies dat werd gegeven aan patiënten, nl. om de hoeveelheid aktiviteit te verhogen, leidt tot symptoom-verergering. Ze presenteerden gegevens die lijken te tonen dat dit, voor de gebruikte items, niet het geval is.

Een recent overzicht van dezelfde 3 RCTs vond echter dat CGT “de hoeveelheid lichamelijke aktiviteit niet veranderde” (gemeten d.m.v. actigrafie) [Wiborg JF et al. How does cognitive behaviour therapy reduce fatigue in patients with Chronic Fatigue Syndrome? The role of physical activity. Psychol (Med 2010) 40: 1281-1287]. Dit suggereert dat het doel om de hoeveelheid aktiviteit te verhogen in veel van de gevallen niet werd bereikt. Dus is er onvoldoende informatie om vast te stellen of het verhogen van de aktiviteit kan leiden tot symptoom-verergering.

Een team uit de V.S. vond dat een CGT-programma, waarbij een “voorschrift voor het gradueel verhogen van het wandelen” was betrokken, ook niet leidde tot een toename qua gemiddeld aantal stappen [Friedberg F, Sohl S. Cognitive-behaviour therapy in Chronic Fatigue Syndrome: is improvement related to increased physical activity? J Clin Psychol (2009) 65: 423-442]. Bij deze studie werd het naleven van de wandel-opdrachten bevestigd d.m.v. visuele inspectie van actigrafie-metingen. De auteurs suggereerden dat de paradoxale resultaten kunnen worden verklaard door het vervangen van de wandelingen door andere aktiviteiten.

Er is bewijs dat er een aktiviteit-grens bestaat bij CVS en dat inspanning boven die grens kan leidden tot een toename van sommige symptomen [VanNess JM et al.; zie hierboven]. Een Nederlandse bevraging (n = 100) vond dat 38% van de CVS-patiënten rapporteerden zich slechter te voelen na CGT [Koolhaas MP et al.; zie hierboven]. Een equivalent percentage bij een Britse bevraging (n = 285) was 26%. Het kan het geval zijn dat, buiten de (veiliger) grenzen van een RCT [Rawlins M. De Testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions. Clin Med 2008; 8: 579588], patiënten waarschijnlijk hun hoeveelheid aktiviteit daadwerkelijk verhogen, wat leidt tot meer symptoom-verergering. Het gebruik van metingen van de behandeling-participatie (‘adherence’) bij toekomstige studies zou meer informatie kunnen verstrekken over deze belangrijke kwestie.

 

Antwoord door Heins et al. (Expert Centre for Chronic Fatigue, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands) – Psychother Psychosom. 2011 Jan 4;80(2):112. (pre-print)

[…] We kozen er voor de belangrijkste symptomen te onderzoeken die door patiënten worden ervaren: vermoeidheid en pijn […]. Hoewel CVS-patiënten vele symptomen kunnen ervaren, heeft het CDC 8 symptomen geselekteerd die kenmerkend zijn voor CVS. […].

[…] Wat betreft deze 8 CVS-symptomen: CGT voor CVS leidt niet tot symptoom-veregering.

Kindlon stelt dat we de hoeveelheid aktiviteit niet konden verhogen en dat we dus de mogelijke schadelijke effekten van het verhogen van aktiviteit niet konden onderzoeken. Ons doel was echter niet om de mogelijke schadelijke effekten van een verhoging qua fysieke aktiviteit per se te onderzoeken maar om te bepalen of CGT patiënten met CVS mogelijks schade zou kunnen berokkenen. Het is voorbarig te besluiten dat onze behandeling niet tot verhoogde aktiviteit zou leiden. Zoals aangegeven door Wiborg et al. [How does cognitive behaviour therapy reduce fatigue in patients with Chronic Fatigue Syndrome’? The role of physical activity. Psychol Med (2010); 40: 1281-1287], was de hoeveelheid lichamelijke aktiviteit vóór en na therapie vergelijkbaar. […] Het is waarschijnlijk dat patiënten hun hoeveelheid aktiviteit verhogen bij het begin van de therapie maar dan naar de waarden van vóór de behandeling terugkeren na het vervangen van wandelen/fietsen door fysiek minder veeleisende aktiviteiten. [Klinkt allemaal niet erg overtuigend en bevestigt o.i. gewoon wat Kindlon hierboven schrijft…]

Het doel van CGT bij CVS is niet de lichamelijke aktiviteit te verhogen zoals Kindlon suggereert maar om vermoeidheid en verstoring qua dagelijks funktioneren te verminderen. [Het doel van een behandeling zou in elk geval herstel moeten zijn: kunnen werken, studeren, het huishouden doen, een sociaal leven hebben, dingen  doen tijdens de vrije tijd, enz.] De waarde van de studie van Wiborg et al. is dat werd aangetoond dat een persistente verhoging qua fysieke aktiviteit geen mediator is bij het behandel-effekt van CGT. [Uit het rapport van het (Belgische) RIZIV blijkt alvast dat geen van de ‘objectieve’ parameters toeneemt door toepassing van CGT+GOT (graduele oefentherapie). CVS-patiënten meldden trouwens ook (zie hierboven) via meerdere enquêtes achteruit te gaan door CGT+GOT Velen stoppen na enige tijd dus hun participatie aan dergelijke studies maar dit wordt niet meegenomen bij de resultaten. Men kan dus spreken van een zekere bevooroordeeldheid.] Veranderingen qua cognities zijn belangrijker bij het bekomen van een vermindering van vermoeidheid (ongepubliceerde gegevens).

[…]

Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?

‘Whole Body Vibration’ (WBV) is een interessant middel gebleken om in korte tijd vooruitgang op het gebied van spierkracht te boeken. Er zijn aanwijzingen dat vibratie-training ondermeer spierkracht, spier-coördinatie, flexibiliteit kan verhogen en bot-dichtheid kan vergroten. Op een zogenaamde ‘tril-plaat’ (een platform dat vertikale vibraties met een frequentie van 20-50 Hz en een amplitude van 2,0-10,5 mm genereert) lijkt een korte training met eenvoudige en niet-vermoeiende inspanning-vormen wel een wondermethode.

Het fysiologisch mechanisme van de spierkracht-verbetering wordt gekenmerkt door neurologische en myogene adaptatie. Bij het eerste leert het lichaam als het ware de neurologische mogelijkheden die er zijn zo optimaal mogelijk te benutten (deze ‘motor-learning’ gebeurt snel – minder dan een maand). Het tweede volgt pas na weken tot maanden van trainen en leidt tot een aanpassing van de spier-struktuur (hypertrofie, intramusculaire coördinatie en hyperplasie, invloed op vezel-typering). (zie o.m. ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS’, ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’ & ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’)

Bij het toepassen van vibraties op het lichaam wordt verondersteld dat vooral de wijze van samentrekken wordt verbeterd, dus de wijze waarop de motor-units worden gerecruteerd. (Motor-unit recrutering is de aktivering van een spier door het opéénvolgend recruteren van samentrekking-eenheden (motor-units) om meer en meer samentrekking-kracht te verkrijgen. Een motor-unit bestaat uit een motor-neuron en alle spier-vezels die het doet samentrekken. * zie ook ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht’) Door het toepassen van een vibratie op een spier(groep), wordt deze passief in lengte en spanning veranderd. Deze veranderingen worden door de proprioceptoren geregistreerd (Proprioceptie = positie-zin; het vermogen van een organisme om de positie van het eigen lichaam en lichaam-delen waar te nemen. Proprioceptoren registreren de stand en beweging van gewrichten. Daarnaast registreren ze ook de spanning over spier-pezen. Er zijn twee types spier-proprioceptoren: uiteinden die zich rond spier-vezels winden en vertakte uiteinden die boven op de vezel liggen.) en via het ruggenmerg doorgegeven. De verandering in lengte wordt beantwoord met het afvuren van motorische prikkels via het ruggenmerg of de motorische cortex (hersenschors) om deze veranderingen tegen te gaan. Deze motorische prikkels leiden tot een contractie van de spier(groep), de rek- of myotatische reflex (is erop gericht de lengte van de spier constant te houden; spier-rekking reflex = tegengesteld aan pees-reflex). Er wordt verondersteld dat deze rek-reflex verantwoordelijk is voor de relatief snelle toename van kracht bij de vibratie-training. De sensor die verantwoordelijk is voor de rek-reflex is de spier-spoel (in de spieren gelokaliseerd, in parallel met de spier-vezels en bestaande uit spier-weefsel; registreert de lengte-verandering van de spier, waaruit indirect de stand van een gewricht kan worden opgemaakt). Tijdens het veranderen van de lengte wordt ook de spanning in de spier passief veranderd. De sensor die dit registreert en verantwoordelijk is voor het antwoord is het Golgi-apparaat (‘Golgi tendon organ’; in serie met de spier-vezels, gelokaliseerd in de pezen die de spier aan het bot hechten.). Bij een bepaalde vibratie-frequentie (40 Hz.) wordt het ontladen van de motor-units t.g.v. de reflex gesynchroniseerd, waardoor er een versterkte contractie optreedt. Bij deze reflex worden daardoor veel meer motor-units ingeschakeld dan bij een bewuste contractie. Motor-units die voorheen vermoeid waren of inaktief; worden bij het motorisch antwoord van de rek-reflex ook ingeschakeld. Er vindt dus een maximale recrutering plaats. Bij conventionele kracht-training kan bij maximale aanspanning ongeveer 45% tot maximaal 85% van de aanwezige spier-vezels worden aangespannen.

De vraag is natuurlijk of dit effekt ook bij M.E.(cvs) optreedt en of er geen bijwerkingen (post-exertionele malaise, vertraagd optreden van vermoeidheid en kenmerkende symptomen) zijn. Veel onderzoek is daaromtrent nog niet gebeurd. We vermelden hier één artikel bij een kleine groep patiënten met CVS door het team van Professor Pizzigallo dat WBV combineerde met sub-maximale inspanning (dus niet alleen maar vibratie-training!) en willen onderzoekers aanmoedigen dit verder uit te diepen, na te gaan wat bv. de waarde van WBV alleen zou zijn…

Eura Medicophys., 2006;42(2):97-102

Sub-maximal aerobic exercise with mechanical vibrations improves the functional status of patients with Chronic Fatigue Syndrome

Saggini R, Vecchiet J, Iezzi S, Racciatti D, Affaitati G, Bellomo RG, Pizzigallo E

Physical Therapy Institute, Department of Medicine and Aging, G. D’Annunzio University, Chieti, Italy

DOEL: Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ziekte gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid met een onbekende etiologie en andere and niet-specifieke symptomen. CVS-patiënten lijden onder een ernstige vermoeidheid die erger gemaakt wordt door inspanning, met een consistente vermindering van de aktiviteit. Een lichamelijke deconditionering zou CVS-kenmerken alsook een neuromusculaire dysfunktie van centrale of peripfere oorsprong kunnen verklaren.

METHODES: Tien CVS-patiënten [6 vrouwen, 4 mannen; tussen 20 en 49; CDC criteria; medicatie-vrij] namen deel aan een protocol van een rehabiliterende behandeling over een periode van zes maand: ze ondergingen een sub-maximale en hoofdzakelijk aërobe inspanning met een verminderd O₂ verbruik gebruikmakend van een Galileo 2000 systeem dat mechanische vibraties levert gekenmerkt door sinusoïdale vertikale trillingen [eerste 2 maand 18 Hz, volgende 4 maand 22 Hz; herhaald om de 48h: initieel 4 posities (rechtop met voet-tip op het platform, halve hurk, 60° geplooid been Li & Re) telkens 2 min en elke maand + 20 sec]. Vóór en na dergelijke behandeling werd bij alle patiënten een druk-pijn drempel profiel bepaald, lichamelijke en psychosociale parameters [vermoeidheid, spier-pijn, stemming, leven-kwaliteit, arbeid-mogelijkheden] d.m.v. de visuele analoge schaal (VAS) geëvalueerd en een spier-prestatie analyse uitgevoerd met een dynamometer [toestel om de kracht geleverd door spier-samentrekking te meten en op te nemen].

RESULTATEN: Na de zes maanden durende studie-periode was er een algemene verbetering van de hierboven beschreven parameters vergeleken met de basale bepalingen.

BESLUIT: We concluderen dat de rehabiliterende inspanning een nuttige behandeling biedt voor CVS-patiënten, in het bijzonder om een effektieve training van de explosieve kracht te realiseren.

Inleiding

[…]

De hypothese van een deconditionering door een gebrek aan inspanning, zou de CVS-kenmerken kunnen verklaren: maar ook de hypothese van een neuromusculaire dysfunktie – van centrale of perifere origine – wordt ondersteund door experimentele bevindingen [o.a. Behan & Behan en onze groep (Pizzigallo E et al.) JCFS (1996) 2 (2/3): 76-77. ‘Alterations in muscles of CFS-patients at morphological, biochemical and molecular level’ & Neurosci Lett. (1996) 19;208(2): 117-20. ‘Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome’; zie: ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS’].

De verminderde tolerantie voor inspanning en de snelle vermoeibaarheid, onafhankelijk van wat de oorzaken zijn, en het abnormale loop-patroon bij wandelen, bemoeilijken rehabiliterende therapie […]. Uitputtende therapie beïnvloedt ook de cognitie bij CVS [LaManca JJ et al. Am J Med. (1998) 105(3A): 59S-65S. ‘Influence of exhaustive treadmill-exercise on cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome’].

Het is geweten dat training gebaseerd is op oefeningen gekarakteriseerd door variaties in gravitationele versnelling [zwaartekracht-versnelling] en dat veranderingen in gravitationele condities ook kunnen worden geïnduceerd door mechanische vibraties toegepast op de totale struktuur van het lichaam. Het is ook geweten dat de repons op training wordt gemedieerd door neurogene en myogene factoren: de eerste fase van spier-adaptatie wordt gekenmerkt door een verbetering van neurale factoren, terwijl de myogene factoren aanzienlijker worden wanneer de stimuli langer worden aangeboden (enkele maanden). [zie ook onze introductie]

[…]

Resultaten

[…]

Alle individuen meldden een verslechtering van de symptomen tijdens de 24 h na de aanvang van de therapie en een progressief verdwijnen van de symptomatologie vanaf de tweede week van de behandeling.

[…] We zagen een significante verbetering van BMI en lichaam-gewicht (21,2 => 18,4 & 68,5 => 61,4) [na 6 maand].

De druk-pijn drempels lagen significant hoger dan basaal voor de quadriceps maar waren niet significant verschillend voor de trapezius-spier [monnikskapspier, de ruitvormige spier bovenop de rug] en de schouder-spier […].

Alle met VAS geëvalueerde parameters waren gedaald: bijzonder significant voor vermoeidheid & spier-pijn (p < 0.05), en zeer significant voor stemming, leven-kwaliteit & arbeid-aktiviteit (p < 0.01).

De parameter kracht [beste prestatie qua piek kracht-momentum - produkt van kracht en afstand tot deze kracht - door de quadriceps, gemeten met de dynamometer] vertoonde een significante toename van 18% (p < 0.006).

Bespreking en besluiten

[…]

Onze resultaten suggereren dat het mogelijk is een verbetering van de funktionele toestand van CVS-patiënten te bekomen d.m.v. sub-maximale en voornamelijk aërobe inspanning met een verminder O₂-consumptie gebruikmakend van een WBV systeem.

[…] Daarnaast vonden we een interessante en significante toename van de pijn-drempel van de quadriceps die waarschijnlijk gecorreleerd is met de wijzigingen in de skelet-spieren na kleine variaties qua spier-lengte. Deze induceren veranderingen van die neuromusculaire funkties en eigenschappen die stijfheid van de quadriceps controleren. Onze behandel-procedure liet in feite toe dat de spier een inspanning leverde bij gesloten kinematische keten [Lichamelijke inspanning waarbij de hand of voet gefixeerd is en niet kan bewegen; de hand/voet blijft constant in contact met het oppervlak van het apparaat.] […]. De data suggereren een lokaal trainig-effekt op pijn-drempels, dat ook reeds elders werd gezien [bij trapezius-myalgie].

De zeer significante verbetering van druk-pijn drempels in de quadriceps […] geïnduceerd door het mechanische vibratie rehabillitatie- (graduele inspanning) programma zou verklaard kunnen worden door de verbetering van neuromusculaire proprioceptie en de verhoogde musculaire vascularisatie (geïnduceerd door lichamelijke inspanning). […] Onze resultaten zouden ook gecorreleerd kunnen zijn met het endorfine-systeem, secundair aan lichamelijke inspanning. Endorfinen zijn gekend een antalgisch [pijn-verlagend] effekt op subjectieve pijn en stemming te induceren; interessant daarbij is dat we gedaalde beta-endorfine concentraties vonden bij CVS-patiënten, in vergelijking met depressieve patiënten en gezonde controles [Panerai AE, Vecchiet J, Panzeri P, Meroni P, Scarone S, Pizzigallo E, Giamberardino MA, Sacerdote P. Clin J Pain. (2002) 18(4): 270-3. ‘Peripheral blood mononuclear cell beta-endorphin concentration is decreased in Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia but not in depression: preliminary report’: “Evaluatie van PBMC beta-endorfine concentrations zou een diagnostisch instrument kunnen zijn voor CVS & fibromyalgie, en kunnen helpen bij de differentiële diagnose van deze syndromen tegenover depressie.”].

[…]

De verhoging van de kracht met 18% was een positieve verrassing. Deze was hoger dan die gerapporteerd bij graduele oefentherapie. De data bevestigen dat de training van explosieve kracht niet enkel kan worden gerealiseerd door inspanningen gekenmerkt door snelle en bruuske variaties van de zwaartekracht-versnelling maar ook door mechanische vibraties toegepast op het ganse lichaam. […]

Deze interessante gegevens moeten worden bevestigd bij een grotere groep CVS-patiënten vergeleken met een controle-groep gematcht voor leeftijd en geslacht. Er blijkt wel degelijk een verbetering van de symptomatologie met dit rehabilitatie-protocol, terwijl we eerder geen klinische verbetering bekwamen met stretching en relaxatie-therapie.

————————-

Naast bovenstaande studie betreffende WBV bij M.E.(cvs) vonden we, naast rapporten van het gebruik bij allerhande aandoeningen (o.a. M.S.) ook enkele studies bij fibromyalgie. Men kwam tot gelijkaardige bevindingen maar er dient weerom worden opgemerkt dat WBV hier ook werd gecombineerd met traditionele inspanning-therapie (iets wat bij M.E.(cvs) reeds meermaals nefast is gebleken); hier bleven de patiënten ook hun medicatie nemen. Hoewel werd getoond dat WBV serum IGF-1 verhoogt bij gezonde individuen, bleek dit niet het geval bij vrouwen met fibromyalgie…

J Altern Complement Med. 2008 Oct;14(8):975-81

Six weeks of whole-body vibration exercise improves pain and fatigue in women with fibromyalgia

Alentorn-Geli E, Padilla J, Moras G, Haro CL, Fernández-Solà J

Laboratory of Biomechanics, INEF-Exercise and Sport Sciences School, University of Barcelona, Spain

OBJECTIEF: Het doel van deze studie was om de efficiëntie te onderzoeken van een 6 weken durend traditioneel inspanning-programma met bijkomende ‘whole-body’ vibratie (WBV) bij het verbeteren van gezondheid-toestand, lichamelijk funktioneren en de hoofd-symptomen van fibromyalgie (FM) bij vrouwen.

METHODES: 36 vrouwen met FM (gemiddelde leeftijd 55,97 +/- 1,55) werden willekeurig onderverdeeld in 3 behandel-groepen: inspanning + vibratie (EV), inspanning (E) en controle (C). Inspanning-therapie, bestaande uit aërobe aktiviteiten [wandelen aan met een intensiteit van 65%–85% van de theoretische maximale hartslag], stretching en relaxatie-technieken, werd tweemaal per week (90 min/dag) uitgevoerd. Na elke inspanning-sessie onderging de EV-groep een protocol met WBV, terwijl de E-groep hetzelfde protocol zonder vibratie-stimulus uitvoerde [het vibratie-apparaat werd in de E-groep wel aangezet maar er werden geen trillingen voortgebracht]. De ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) werd afgenomen bij baseline en 6 weken na de aanvang van de behandelingen. Schattingen van pijn, vermoeidheid, stijfheid en depressie werden ook gerapporteerd gebruikmakend van de visuele analoge schaal.

[De WBV werd op een Power Plate uitgevoerd waarbij de individuen zich konden vasthouden aan een ondersteuning-bar. Voornamelijk de onderste ledematen waren betrokken: statisch hurken met knieën 100° gebogen; dynamisch hurken tussen 90° en 130°; (c) volgehouden staan met gestrekte benen maar gebogen voetzolen; buigen-strekken tussen 100° en 130° voor elk been; 100° hurken waarbij het gewicht van het ene naar het andere been wordt gebracht. 6 oefeningen (elk 30 seconden) werden 6 x herhaald met tussenin 3 minuten herstel. De WBV-intensiteit 30 Hz met een amplitude van 2 mm. Er werd eerder aangetoond dat 30 Hz maximale musculaire elektrische aktiviteit induceert. Lagere frequenties (20 Hz) lokken musculaire relaxatie uit, hogere frequenties (50 Hz) kunnen ernstige pijn opwekken bij ongetrainde individuen. De duur van de WBV was 4,5 minuten per sessie voor de eerste 2 en 18 minuten voor de resterende 10 sessies.]

RESULTATEN: Er werd een significante interaktie gevonden voor pijn (p = 0.018) en vermoeidheid (p = 0.002) maar niet voor FIQ (p = 0.069), stijfheid (p = 0.142) of depressie (p = 0.654). Pijn- en vermoeidheid-scores waren significant verminderd vergeleken met baseline in de EV-groep maar niet in de E-groep of C-groep. Daarenboven vertoonde de EV-groep significant lagere pijn- en vermoeidheid-scores na 6 weken vergeleken met de C-groep, terwijl geen significante verschillen werden gevonden tussen de E-groep en de C-groep (p > 0.05).

BESLUIT: De resultaten suggereren dat een 6 weken durend traditioneel inspanning-programma met bijkomende WBV pijn en vermoeidheid reduceert, terwijl inspanning alleen geen verbeteringen kan induceren.

[Beperkingen: kleine groep patiënten; er was geen vierde behandel-groep met WBV zónder inspanning-therapie. Het zou ook interessant zijn te onderzoeken of er een verband is met slaap-kwaliteit.]

‘Buddy’-programmas verminderen vermoeidheid bij CVS

Reeds meermaals werden (door verschillende patiënten-steun-groepen en onszelf) initiatieven genomen om ‘buddy’-programmas voor M.E.(cvs)-patiënten (al dan niet naar analogie met HIV/AIDS-patiënten) te proberen opstarten. Hoewel de bestaande aanbieders van dergelijke progrommas klaar stonden hun know-how over te brengen, bleek het niet mogelijk om hun aanbod te diversifiëren naar individuen met M.E.(cvs) of om de overheden te overtuigen dergelijke progrommas op te zetten en/of te financieren. Er wordt blijkbaar liever geld verkwist aan referentiecentra die blijken geenszins op te leveren wat wordt beweerd. Dat we moeten bezorgd zijn omtrent het aanbieden van CGT+GOT werd hier al aangegeven!

Hopelijk is het onderstaande artikel een aansporing om nogmaals te proberen instanties te vinden die dit valabel alternatief (geen genezing maar leren omgaan met) alsnog op poten te zetten…

J Clin Psychol. 2010 Mar;66(3):249-58

Provision of social support to individuals with Chronic Fatigue Syndrome

Leonard A. Jason^1*, Nicole Roesner¹, Nicole Porter¹, Brittany Parenti¹, Jennifer Mortensen², Lindsay Till³

¹DePaul University / ²Michigan State University / ³Northwestern University

Samenvatting

Deze studie evalueerde een ‘buddy’-programma ontworpen om steun te bieden aan individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). De interventie omvatte wekelijkse bezoeken door een para-professioneel [in opleiding, assisterend], die hielp bij taken die moesten worden gedaan in een poging enkele van de belastende vereisten en verantwoordelijkheden te reduceren die de deelnemers regelmatig het hoofd moeten bieden. Dit revalidatie-model focuste op het vermijden van overmatige inspanning bij personen met CVS, met de bedoeling tegenslagen en terugval te voorkomen terwijl werd geprobeerd hun tolerantie voor aktiviteit te verhogen. Deelnemers met CVS werden willekeurig ingedeeld in een 4 maanden durende ‘buddy’-interventie of een controle-conditie. Resultaten na de test toonden dat individuen die een student ‘buddy’-interventie kregen, significant grotere vermindering qua ernst van de vermoeidheid en toename van vitaliteit vertoonden dan individuen in de controle-conditie. Er waren geen significante wijzigingen voor lichamelijk funktioneren en stress tussen de groepen. ‘Buddy’-interventies die patiënten met CVS helpen over-inspanning te reduceren en mogelijks binnen hun energie-enveloppes te blijven, kunnen worden bekeken als representatief voor een ander paradigma dan niet-farmacologische interventies die enkel focussen op het verhogen van het aktiviteit-niveau d.m.v. graduele inspanning.

Inleiding

Individuen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ondervinden dikwijls moeilijkheden zowel op het werk als bij het vervullen van de dagelijkse bezigheden. Sommige patiënten met deze ziekte stoppen of zagen zich genoodzaakt ontslag te nemen uit hun baan omdat ze niet in staat waren adequaat te presteren omwille van vermoeidheid, cognitieve problemen en andere symptomen. Velen hebben moeite dagelijkse bezigheden – zoals boodschappen doen, schoonmaken en koken – te vervullen. Patiënten leveren dikwijls overmatige inspanning in een poging verantwoordelijkheden in te halen die ze niet hadden kunnen vervolledigen omwille van ziekte. Nochtans kan het uitvoeren van deze taken bijdragen tot post-exertionele malaise, één van de karakteristieken van deze ziekte. Het niet kunnen beschikken over adequate ondersteuning laat patiënten dikwijls ontmoedigd en machteloos achter. Sociale steun kan cruciaal zijn bij het in staat stellen van mensen met CVS om de beperkingen opgedrongen door hun ziekte het hoofd te bieden.

Een manier om steun te bieden aan mensen met CVS is door het ontwikkelen van programmas met mantelzorg door vrijwilligers. Jason, Ferrari, Taylor, Slavich en Stenzel [A national assessment of the service, support and housing preferences by persons with Chronic Fatigue Syndrome: Toward a comprehensive rehabilitation-program. Evaluation and the Health Professions (1996) 19, 194-207] vonden dat helpen bij dagelijkse karweitjes op regelmatige basis werd ervaren als één van de behoeften met hogere prioriteit aangegeven door een landelijk staal van CVS-patiënten. Veel van de controvere die het ziekte-beheer voor CVS omgeeft, draait om de onzekerheid betreffende een geschikt evenwicht tussen rust en aktiviteit. Eén revalidatie-model focust op het vermijden van over- en onder-inspanning, en daarbij kunnen personen met CVS inzinkingen en terugvallen vermijden terwijl ze hun tolerantie voor aktiviteit verhogen. Een dergelijk kader voor behandel-plannen en ziekte-management is gebaseerd op geïndividualiseerde beoordelingen en op maat gemaakt van de situatie van de patient. Patiënten die bleken zich continu te over-inspannen werden bv. aangeraden hun energie-bronnen te bewaren zodat voordelen qua tolerantie voor aktiviteit op lange termijn zouden kunnen worden bekomen. Met andere woorden: alle personen met CVS zouden niet noodzakelijk hun aktiviteit-niveau moeten verhogen of verlagen; maar in plaats daarvan is wat ze nodig hebben het aanwenden van gematigdheid en energie-behoud. Dit werd aangeduid als de ‘Enveloppe Theorie’ [zie ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)’]. Er werd gevonden dat patiënten met CVS hun wekelijks niveau van beschikbare en verbruikte energie goed kunnen inschatten.

Bij het evalueren van de ‘Enveloppe Theorie’ vonden Jason et al. dat verbruikte energie, lichamelijke en mentale inspanning positief waren gerelateerd met aktigrafie [continue registratie van beweging]. Uit andere studies bleek een positief significant verband tussen huidig vermoeidheid-niveau en zelf-beoordeelde verbruikte energie (d.w.z. de hoeveelheid energie die deelnemers ervaarden te hebben gebruikt) twee dagen voordien. In een correlationele studie vonden Jason et al. dat de individuen met CVS een waaier aan negatieve symptomen en invaliditeit ervaarden wanneer ze buiten hun energie-enveloppe gingen.

Meerdere klinische gevallen-studies ondersteunen ook de ‘Enveloppe Theorie’. Jason et al. presenteerden bewijs dat wanneer patiënten met CVS hun niveau van verbruikte energie binnen de enveloppe van hun ingeschatte energie hielden, vermoeidheid minder was en waargenomen energie hoger. Shlaes en Jason [A buddy/mentor-program for PWCs. The CFIDS Chronicle, Winter 1996, 21-25] boden deelnemers met CVS een ‘Buddy/Mentor’ interventie aan en degenen die de interventie kregen waren in staat energie te bewaren en ervaarden significante verminderingen qua ernst van vermoeidheid, terwijl de controle-groep significant stijgingen qua vermoeidheid-ernst ervaarden. Daarenboven vonden Jason et al. dat wanneer deelnemers met CVS een ‘buddy’ kregen aangeboden om aktiviteiten te reduceren, en te assisteren bij het identificeren en verminderen van discrepanties tussen ingeschatte en verbruikte energie, de algemene vermoeidheid-graad alsook de ernst van de CVS-symptomen daalde. Jammer genoeg omvatten elk van deze studies een relatief klein aantal personen.

Jason et al. [Jason LA, Benton M, Torres-Harding S & Muldowney K. The impact of energy-modulation on physical functioning and fatigue-severity among patients with ME/CFS. Patient Education and Counseling (2009) 77(2):237-41 /// Jason LA, Porter N, Herrington J, Sorenson M & Kubow S. Kindling and oxidative stress as contributors to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Behavioral and Neuroscience Research (2009) Vo1 7, 1-17] vergeleken twee groepen patiënten die deelnamen aan een niet-farmacologische interventie. Sommigen waren in staat de besteedde energie nauw bij de beschikbare energie te houden en anderen bleken daar niet zo succesvol in. Degenen die in staat waren binnen hun energie-enveloppe te blijven vertoonden significante verbeteringen qua lichamelijk funktioneren en vermoeidheid-graad. De bevindingen suggereren dat het helpen van patiënten met CVS bij het behouden van een gepast energie-verbruik in coördinatie met beschikbare energie-reserves kan met verloop van tijd helpen het funktioneren te verbeteren.

De huidige studie evalueerde het ‘Buddy Programma’ van het ‘Centre for Community Research’ van de DePaul Universiteit. Dit programma van 4 maanden werd ontwikkeld om sociale ondersteuning te bieden aan mensen met CVS. De helpers waren universiteit-studenten en de patiënten waren individuen met een diagnose van CVS. Het theoretisch kader van dit revalidatie-programma had betrekking met de ‘Enveloppe Theorie’, waarbij patiënten ondersteuning kregen van een universiteit-student om over-inspanning en uitputting te reduceren bij het uitvoeren van dagelijkse bezigheden. De hypothese van de studie is dat deelnemers aan het programma met verloop van tijd significante positieve veranderingen zouden vertonen qua metingen van vermoeidheid, vitaliteit, stress en lichamelijk funktioneren vergeleken met een controle-groep zonder interventie.

Methodes

Deelnemers

[…] 5 mannen en 25 vrouwen […] gemiddelde leeftijd 57,6 jaar […] 53,3% hadden een invaliditeit-status […] diagnose CVS d.m.v. de Fukuda et al. (1994) criteria […].

Student ‘Buddies’

Er werden vijftien ‘buddies’ gerecruteerd voor de interventie. Hun rol was om ondersteuning te bieden aan de hen toegewezen 15 deelnemers. De student-‘buddies’, onder-gegradueerde studenten aan de DePaul Universiteit, verklaarden zich akkoord om 2 uur per week te spenderen aan het bezoeken van een deelnemer bij haar/hem thuis. Ze kregen een les-uren krediet voor hun deelname. Emotionele ondersteuning werd aangeboden via het aanbieden van empathie, vertrouwen, een luisterend oor, begrip en bezorgdheid. Elke vorm van directe hulp bood funktionele ondersteuning. De studenten boden dit type sociale ondersteuning door een waaier aan huishoud-taken uit te voeren tijdens hun bezoeken: administratie organiseren, brieven schrijven, enz. en het helpen van de hun toegewezen deelnemers bij het monitoren van hun energie-niveau. De deelnemers definieerden de rol van de student-‘buddies’ en hun individuele noden. Terwijl één deelnemer meer sociale ondersteuning nodig kon hebben, kon een andere deelnemer bv. meer funktionele steun gebruiken. Deze assistentie had de bedoeling deelnemers te helpen over-inspanning te vermijden en daardoor inzinkingen en terugvallen te vermijden, en daarbij hun tolerantie voor aktiviteit te verhogen. De ‘buddies’ gebruikten hun tijd bij de deelnemers niet om de patient te observeren en coachen betreffende de ‘Enveloppe Theorie’ maar gebruikten die eerder om elke week specifieke taken, die lichamelijk te veeleisend waren voor de deelnemers, uit te voeren.

Van de student ‘buddies’ werd gevraagd 4 uur training bij te wonen gedurende een periode van 2 weken. Er waren twee bijeenkomsten, elk van 2 uur. Daarnaast waren er daaropvolgende wekelijkse bijeenkomsten van een uur gedurende de 4 maanden dat het programma duurde. De training omvatte theoretische artikels over de ‘Enveloppe Theorie’, persoonlijke verhalen van mensen met CVS, empathisch luisteren en rollen-spel. Moeilijkheden die zouden kunnen voorvallen (zoals eventuele beëindiging van de relatie, de behoefte de deelnemers’ schemas aan te passen, enz.) werden besproken. Nadat de studenten de training hadden beëindigd, werden ze gematcht met de deelnemers. De student ‘buddies’ hadden een achtergrond in psychologie of sociaal werk.

De student ‘buddies’ werden gematcht met deelnemers gebaseerd op de deelnemers’ specifieke noden en interesses die ze hadden aangegeven op een een initieel aanvraag-formulier. De deelnemers hadden dan ook informatie meegegeven over dingen waarvan de student ‘buddy’ zich bewust moest zijn, zoals gezondheid-problemen, allergieën of gevoeligheden. De student ‘buddies’ en de deelnemers werd gevraagd wat ze verwachtten dat het programma hen zou opleveren. De koppeling werd ook gemaakt op basis van geografie van de student ‘buddy’ en de deelnemer.

Procedure

Voor het starten van de interventie vulden alle deelnemers een toestemming-formulier en een korte beoordeling-batterij (duurde minder dan 25 minuten) in. […] 15 deelnemers werden willekeurig toegewezen aan de experimentele (E) groep en 15 tot de controle- (C) groep. De E-groep kreeg een student ‘buddy’ onmiddellijk na het invullen van een batterij vragenlijsten (baseline). De C-groep kreeg [nog] geen interventie gedurende 4 maand na de baseline beoordeling; die kregen ze pas na het invullen van de post-test vragenlijsten. Elke ‘buddy’-koppeling duurde 4 maand. De ‘buddies’ regelden ontmoetingen van 2 uur per week. Met ander woorden: elke deelnemer werd verondersteld 32 uur assistentie te krijgen in de periode van 4 maand. Omdat deelnemers soms ziek waren of niet konden worden bezocht, waren er soms geen bezoeken gedurende een week. Alle deelnemers kregen echter ten minste 16 uur assistentie gedurende de 4 maand. We vonden geen significante relatie tussen het aantal uren in het programma en geen enkele van de uitkomst-metingen, en dit ondersteunt de mogelijkheid dat alle deelnemers een minimum drempel interventie kregen. Na een periode van 4 maand vulden alle 30 deelnemers de vragenlijsten terug in. Na het beëindigen van de studie kregen deze in de C-groep ook een student ‘buddy’ gedurende 4 maand.

Metingen

‘Medical Outcomes Study – Short Form-36’ (MOS SF-36)

[…] identificeert gezondheid-concepten zoals ervaren door het individu [zie ook elders op deze paginas]. Een hogere score wijst op een betere gezondheid of kleinere impact van de gezondheid op het funktioneren. […] Voorbeelden van items omvatten “Voel je je opgepept?” en “Heb je veel energie?”. Hoe hoger de scores, hoe positiever het lichamelijk funktioneren en vitaliteit.

‘Fatigue Severity Scale’ (FSS)

[…] meet vermoeidheid. Deze schaal omvat 9 items (telkens schalen met 7 punten) en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. De meeste items van de FSS houden verband met gedragsmatige consequenties van vermoeidheid. Voorbeelden van vragen omvatten “Ik ben snel vermoeid.” en “Inspanning veroorzaakt mijn vermoeidheid.”. […] Deze schaal is een accurate en uitgebreide meting van de ernst van vermoeidheid en funktionele invaliditeit bij individuen met een CVS-achtige symptomatologie. Hogere scores wijzen op meer vermoeidheid.

‘Perceived Stress Scale’ (PSS)

De PSS is een herziene versie met 4 items van de vroegere meting van de globale ervaren stress (14 items). De periode waarin dit instrument meet was de voorbije maand […]. Hogere scores wijzen op meer stress.

Statistische Testen

[…]

Resultaten

[…]

Wat betreft de FSS-scores, was er een significant interaktie-effekt maar geen significante tijd- of conditie-effekten. Er waren geen significante E versus C verschillen bij baseline voor de FSS-scores maar bij de post-test, waren de E-scores significant lager dan de C-scores. Deelnemers die een student ‘buddy’ interventie kregen, ervaarden significant minder vermoeidheid met verloop van tijd dan de C-groep.

Wat betreft vitaliteit-scores was er een significant interaktion-effekt maar geen significant tijd- of  conditie-effekt. Er waren geen significante baseline verschillen qua vitaliteit-scores tussen de E- en C-conditie maar er waren significante post-test verschillen voor de scores van de E- en C-groepen. Degenen die de E-conditie kregen, ervaarden significant meer vitaliteit met verloop van tijd dan degenen in de C-conditie.

Er waren geen significante interaktie-effekten qua lichamelijk funktioneren, ook geen significante tijd-effekten of conditie-effekten. Voor de stress-variabele, waren er geen significante interaktie-effekten, tijd-effekten of conditie-effekten.

Bespreking

De E-conditie leidde tot significante positieve wijzigingen qua vermoeidheid-niveau en vitaliteit met verloop van tijd. Terwijl in de C-groep dit hetzelfde bleef of de vitaliteit daalde, vertoonde de E-groep een daling van 11% qua vermoeidheid (FSS-scores daalden van 59,7 tot 52,9) en een 20% toename aan vitaliteit (scores voor de MOS vitaliteit-schaal stegen van 23,3 tot 29,3). Deze wijzigingen zijn imponerend en klinisch betekenisvol maar er moet worden opgemerkt dat post-test scores voor de E-groep toch nog aanzienlijk lager liggen dan de norm voor gezonde groepen.

Het is van belang dat de interventie effekief was wat betreft vermoeidheid en vitaliteit maar niet wat betreft lichamelijk funktioneren en stress. Deze bevindingen suggereren dat pogingen om over-inspanning te reduceren bijzonder doeltreffend kunnen zijn voor het verminderen van vermoeidheid en verhogen van vitaliteit, aangezien de deelnemers gespaard bleven van taken die hen te veel laten inspannen en uitputten. Hoewel het reduceren van deze toestanden bijzonder nuttig voor patiënten kan zijn, blijkt deze interventie de funktionele beperkingen en stress die door de patiënten wordt ervaren niet te verminderen.

Assistentie bij dagelijkse bezigheden, zoals boodschappen doen of huishoudelijk werk, zouden over-inspanning en uitputting kunnen hebben gereduceerd, en zodoende de deelnemers hebben toegelaten meer energie (vitaliteit) en minder vermoeidheid te voelen. Deze studie onderschreef een benadering waarbij patiënten met CVS worden geholpen om binnen hun energie-enveloppe te blijven. Deze ‘Enveloppe Theorie’ vertoont bepaalde gelijkenissen met ‘pacing’ [Goudsmit E. Measuring the quality of trials of treatments for Chronic Fatigue Syndrome. Journal of the American Medical Association (2001) 286, 3078-3079; zie ook ‘Richtlijnen voor ‘Pacing’’]. Deze benaderingen verhogen de aktiviteit niet éénzijdig voor alle patiënten. De ‘Enveloppe Theorie’ beveelt bv. aan dat patiënten met CVS hun aktiviteit ‘pacen’ [temporiseren/aanpassen] naar gelang hun beschikbare energie. Bij deze benadering wordt de uitdrukking ‘binnen de enveloppe blijven’ gebruikt om een comfortabel energie-verbruik aan te duiden waarbij een individu over-inspanning én onder-inspanning vermijdt, daarbij een optimale aktiviteit behoudend. De sleutel is om de energie-voorraden niet te over-bevragen of voortdurend buiten de enveloppe van beschikbare energie te gaan. Daarnaast is het belangrijk onder-inspanning, wat bij sommige patiënten het [tijdelijk en plots] verhogen van aktiviteit zou kunnen impliceren, te vermijden. Deze benadering focust op het verbeteren van het vermogen van patiënten om te gaan met deze ziekte eerder dan op een genezing.

De ‘buddies’ boden de deelnemers een mogelijkheid te betrouwen op een andere persoon en deze emotionele ondersteuning kan ook hebben geholpen om de vitaliteit en energie van de deelnemers te verhogen. In feite zou emotionele ondersteuning één van de primaire mediatoren voor verandering kunnen zijn geweest. Verdere research die de doeltreffendheid van energie-conservering bepaalt, zou een controle-groep die enkel emotionele ondersteuning krijgt bij de wekelijkse bezoeken moeten vergelijken met een behandeling-groep die emotionele én lichamelijke/taak ondersteuning tijdens de wekelijkse bezoeken krijgt aangeboden.

Op een theoretisch niveau is het belangrijk te speculeren over de manier waarop een ‘buddy’-interventie zou kunnen leiden tot positieve veranderingen bij patiënten met CVS. Het is minstens mogelijk dat centraal gemedieerde ‘kindling’ [zie ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)’] en oxidatieve stress zou leiden tot immune, autonome en neuro-endocriene dysfunktie. ‘Kindling’ omvat langdurige stimulatie van de limbisch-hypothalamische-hypofyse as [limbisch systeem = hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], resulterend in een verlaagde drempel voor aktivatie. Eens dit systeem is opgeladen door hoge-intensiteit stimulatie (bv. te wijten aan een acute virale infektie) of chronisch herhaalde lage-intensiteit stimulatie (bv. door herhaalde chemische blootstelling), kan het een hoog opwinding-niveau behouden bij weinig of geen externe stimulus. ‘Kindling’ kan resulteren in excessieve opwinding bij patiënten met CVS, wat zou kunnen leiden tot meer excitatorische post-synaptische receptoren en een vermindering qua inhiberende pre-synaptische receptoren [meer ‘prikkelende’ signalen dan ‘dempende’ signalen]. Een dergelijke theorie heeft implicaties voor behandeling aangezien het doel zou kunnen inhouden patiënten te helpen hun neuro-endocrien-immuun funktioneren te normaliseren, of het gebruiken van farmacologische medicijnen die agonisten zijn voor centrale sympathische outflow [Clonidine, een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende alfa₂-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]. ‘Buddy’-programmas zouden patiënten kunnen helpen over-inspanning te verminderen en daardoor limbische stimulatie en opwinding te reduceren. Met andere woorden: het ‘buddy’-programma kan worden beschouwd als een ander paradigma dan de niet-farmacologische interventies die enkel focussen op het verhogen van aktiviteit-niveaus door graduele inspanning.

Er waren meerdere beperkingen bij de studie, inclusief het kleine aantal en afwezigheid van follow-up bepalingen. Er was ook een grote variabiliteit wat betreft contact-tijd met de deelnemers (variërend van 16 tot 32 uur), hoewel dit geen verband hield met de uitkomsten. Daarnaast had de huidige studie geen aandacht controle-groep. Dit is een ernstige beperking aangezien het aanbieden van emotionele ondersteuning een courante controle-conditie voor aandacht is en de ‘buddy’-groep omvatte bijna zeker deze component. Er waren ook vier afhankelijke metingen maar gezien het kleine staal, was het belangrijk het aantal variabelen onder controle te houden om toevallige bevindingen te reduceren. Het feit dat significante effekten werden gevonden voor twee van de vier afhankelijke variabelen, suggereert dat deze types ‘ buddy’-interventies een aanzienlijke belofte kan inhouden voor het helpen van patiënten met CVS. Er is echter meer onderzoek nodig is met grotere stalen en lange-termijn follow-up vooraleer meer definitieve besluiten kunnen worden getrokken.

Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning

Op deze paginas probeerden we reeds researchers aan te zetten zich te verdiepen in de rol van transcriptie-factor NF-kappaB die mogelijks een centrale rol zou kunnen spelen in de pathogenese van M.E.(cvs). Er zijn ook een aantal specifieke agentia die inwerken op dit sigalisering-mechanisme. Men is wel geïnteresseerd maar het blijkt niet evident fondsen te verzamelen om de therapeutische waarde hiervan te onderzoeken. Wij blijven er van overtuigd dat dit alles zou kunnen helpen bij het vinden van (een) middel(en) die minstens de symptomen van post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) kunnen temperen/voorkomen zodat patïënten met de aandoening terug inspanningen zouden kunnen leveren zonder de gekende nadelige effekten. Theoretisch zijn er ook veel inhibitoren voor NF-κB maar er zijn er nog geen onderzocht op hun doeltreffendheid om de M.E.(cvs) symptomatolgie aan te pakken.

Ondertussen verschenen enkele publikaties (zie hieronder) over de voordelige effekten van andere eenvoudige voeding-supplementen op oxidatieve stress, inflammatoire responsen en spier-schade geïnduceerd door inspanning bij gezonde mensen. Het is af te wachten of de beschreven mechanismen ook (op dezelfde manier) spelen bij M.E.(cvs) maar misschien kan een studie hieromtrent aanwijzingen geven…?

Het valt niet te verwachten dat (alle) M.E.(cvs)-patiënten hierdoor zouden genezen. We willen dus zeker niet aanzetten tot ongemotiveerd gebruik van deze supplementen. Het is wel indenkbaar dat ze (ev. bij een sub-groep) wat meer stamina en inspanning-mogelijkheden zouden kunnen bieden. We betrachten hier dan ook het instigeren van wetenschappelijk onderzoek hieromtrent.

Voor meer info over NF-κB, zie o.a. ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’ & ‘NF-κB en Inspanning’.

J Nutr. 2007 Aug;137(8):1951-4

Anthocyanins inhibit nuclear factor-kappaB activation in monocytes and reduce plasma concentrations of pro-inflammatory mediators in healthy adults

Anette Karlsen¹, Lars Retterstøl³, Petter Laake², Ingvild Paur¹, Siv Kjølsrud-Bøhn¹, Leiv Sandvik⁴ and Rune Blomhoff^1,*

⁴ Department of Nutrition, and ⁵ Department of Biostatistics, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Oslo, Norway N-0316 and ⁶ Department of Medical Genetics and ⁷ Research Centre, Ullevaal University Hospital, Oslo, Norway N-0407

Samenvatting

De transcriptie-factor nucleaire factor kappaB (NF-κB) wordt geaktiveerd door oxidatieve stress en pro-inflammatoire stimuli, en controleert de expressie van talrijke genen betrokken bij de inflammatoire respons. Het dempen van NF-κB aktivatie en het daarbij beperken van de inflammatoire respons werden gesuggereerd als een mogelijke strategie om chronische inflammatoire ziekten te voorkomen. In gecultiveerde monocyten onderdrukten anthocyaninen geïsoleerd uit bosbessen en zwarte bessen op efficiënte wijze LPS-geïnduceerde aktivatie van NF-κB. Verder bestudeerden we het effekt van anthocyanine-supplementering (‘Medox’, 300 mg/d gedurende 3 weken) in een parallel ontworpen, placebo-gecontroleerde klinische proef (n = 120, mannen en vrouwen, tussen 40 en 74). Er werden verschillen geobserveerd qua meerdere NF-κB gerelateerde inflammatoire mediatoren in de ‘Medox’-groep vergeleken met placebo. De wijzigingen van de NF-κB gecontroleerde pro-inflammatoire chemokinen IL-8, ‘regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted’ [RANTES; chemokine (C-C motief) ligand 5 of CCL5; selektief chemotactisch cytokine voor T-lymfocyten en monocyten, bij de vroege respons geïnduceerd door o.a. TNF-α] en IFN-alfa (die NF-κB aktivatie induceert) in de ‘Medox-groep’ (45, 15 en 40% vermindering vergeleken met baseline, respectievelijk) verschilden van deze in de placebo-groep (20, 0 en 15% vermindering vergeleken met baseline, respectievelijk) (P < 0.050). Zo ook hadden veranderingen qua IL-4 en IL-13, 2 cytokinen die pro-inflammatoire responsen mediëren en NF-κB aktivatie induceren, in de ‘Medox’-groep (60 en 38% vermindering vergeleken met baseline, respectievelijk) de neiging te verschillen van deze in de placebo-groep (4 en 6% dalingen) (P = 0.056 en P = 0.089, respectievelijk). Deze data suggereren dat anthocyanine-supplementering een rol zou kunnen bij de preventie of behandeling van chronische inflammatoire aandoening door inhibitie van NF-κB trans-aktivatie en verminderde plasma-concentraties van pro-inflammatoire chemokinen, cytokinen en inflammatoire mediatoren.

Inleiding

Inflammatie is een ingewikkelde reeks reakties bij de gastheer om weefsel-schade te voorkomen, en herstel-processen en verdediging-mechanismen tegen infektie-ziekten te aktiveren. Indien langdurig kan inflammatie echter bijdragen tot de pathogenese van chronische ziekten zoals diabetes, neurodegeneratieve aandoeningen, kankers en cardiovasculaire ziekte. Het dempen van inflammatie kan mogelijk de ontwikkeling van dergelijke ziekten vertragen. Inflammatoir letsel kan gemedieerd worden door reaktieve zuurstof soorten (ROS) [Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-B: a pivotal transcription-factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med. 1997;336:1066-71] of zijn reaktie-produkten, en van anti-oxidante behandeling werd aangetoond dat deze in vivo weefsel-schade voorkomt tijdens inflammatie.

De transcriptie-factor nucleaire factor-B (NF-B) controleert de expressie van genen betrokken bij de inflammatoire respons [Schreck R, Albermann K, Baeuerle PA. Nuclear factor B: an oxidative stress-responsive transcription-factor of eukaryotic cells (a review). Free Radic Res Commun. 1992;17:221-37] en wordt geaktiveerd door oxidatieve stress en talrijke andere pro-inflammatoire stimuli. Aktivatie van NF-B resulteert in gecoördineerde expressie van inflammatoire genen en genen van het aangeboren immuunsysteem, en secretie van pro-inflammatoire chemokinen en cytokinen [Conner EM, Grisham MB. Inflammation, free radicals and anti-oxidants. Nutrition. 1996;12:274-7 /// Pahl HL. Activators and target-genes of Rel/NF-B transcription-factors. Oncogene. 1999;18:6853-66 /// Dinarello CA. Role of pro- and anti-inflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findings. J Biol Regul Homeost Agents. 1997;11:91-103]. Gestegen waarden van pro-inflammatoire cytokinen en acute fase proteïnen [bv. CRP] bleken geassocieerd met verhoogd ziekte-risico en slechte uitkomst voor chronische inflammatoire ziekten. Het dempen van NF-B aktivatie, waardoor de inflammatoire respons wordt beperkt, werd zodoende gesuggereerd als een strategie om chronische inflammatoire ziekten te voorkomen.

Anthocyaninen zijn water-oplosbare rode en blauwe flavonoïde pigmenten [flavenoïden zijn bepaalde organische verbindingen (polyfenolen) voorkomend in planten]. De anthocyaninen zijn doeltreffende anti-oxidante stoffen die in staat zijn lipiden-peroxidatie en de schadelijke effekten van ROS in vitro te reduceren. Anthocyaninen hebben het vermogen kanker, katarakt en neurodegeneratie in dier-modellen te onderdrukken.

We hypothiseerden dat anthocyaninen van bosbessen en zwarte bessen NF-B aktivatie zouden kunnen inhiberen. Om deze hypothese te testen, bestudeerden we of anthocyaninen LPS-geïnduceerde NF-B aktivatie in gecultiveerde monocyten inhiberen en of inflammatoire mediatoren werden aangetast bij volwassen gezonde vrijwilligers in een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde proef.

Materialen en Methodes

‘Medox’ anthocyaninen. De ‘Medox’ capsules (Medpalett Pharmaceuticals) [www.medox.no] bevatten gezuiverde anthocyaninen geïsoleerd uit blauwe bosbessen (Vaccinium myrtillus) en zwarte bessen (Ribes nigrum) (een mengsel van 3-O-rutinosiden van cyanidine en delfinidine, en 3-O-ß-galactosiden, 3-O-ß-glucosiden en 3-O-ß-arabinosiden van cyanidine, peonidine, delfinidine, petunidine en malvidine) [anthocyaninen zijn glycosiden (molekulen waar een suiker - glucose, galactose, arabinose, rutinose - is gebonden op een niet-koolhydraat) van anthocyanidinen (cyanidine, delfinidine, peonidine, petunidine, malvidine)]. De 3-O-ß-glucosiden van cyanidine en delfinidine maakten ten minste 40-50% van de totale anthocyaninen uit. De placebo-capsules bevatten maltodextrine [glucose-polymeer uit maïs-/aardappel-zetmeel] en een blauw gekleurd additief.

[…]

De ‘Medox’-groep werd bevolen 2 75 mg ‘Medox’-capsules 2/dag te consumeren (‘s morgens en ‘s avonds), overeenkomend met een totaal van 300 mg anthocyaninen/dag. Deze dagelijkse hoeveelheid anthocyaninen komt overéén met ca. 100 g verse blauwe bosbessen.

[…]

Resultaten

[…]

Bespreking

De transcriptie-factor NF-B is essentieel bij het orchestreren van de inflammatoire responsen op een brede waaier van aanvallen [Pahl HL 1999; zie eerder]. Meerdere NF-B gerelateerde pro-inflammatoire chemokinen, cytokinen en mediatoren van inflammatoire responsen daalden in het plasma van volwassen gezonde vrijwilligers na supplementering met anthocyaninen gedurende 3 weken in de parallel-ontworpen, placebo-gecontroleerde klinische proef. Dit suggereert dat anthocyanine-supplementering een inhibitie van NF-B aktivatie in vivo zou kunnen mediëren. Deze bevindingen werden ondersteund door de observatie dat anthocyaninen LPS-geïnduceerde NF-B aktivatie onderdrukken, gemeten als gedaalde trans-aktivatie [trans-aktivatie betekent verhoogde mate aan gen-expressie geïnduceerd door regulerende factoren] en p65 [NF-κB is een heterodimeer - proteïne bestaande uit twee verschillende subunits - p50 en p65] DNA-binding in menselijke monocyten.

Een klinische studie die anthocyanine-rijke zoete kersen gebruikte, ondersteunt onze observaties: CRP en RANTES daalden na 4 weken [Kelley DS, Rasooly R, Jacob RA, Kader AA, Mackey BE. Consumption of Bing sweet cherries lowers circulating concentrations of inflammation markers in healthy men and women. J Nutr. 2006;136:981-6]. De klinische proef hier beschrijft, naar ons weten, de eerste interventie-proef bij mensen waarbij de effekten van zuivere anthocyaninen op inflammatoire mediatoren werden bestudeerd.

Meerder studies hebben gerapporteerd dat anthocyaninen de inflammatoire responsen moduleren in cel-culturen en dier-modellen. Anthocyaninen inhiberen de secretie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-8, MCP-1 [Monocyten Chemotactisch Proteïne-1, ook chemokine (C-C motief) ligand 2 (CCL2) genaamd, speelt een rol bij de recrutering van monocyten bij letsels en infektie], IL-1ß, cytokine-geïnduceerd neutrofiel chemoattractant-1 [CINC-1; een chemokine betrokken bij de infiltratie van inflammatoire cellen in o.a. de hersenen], IL-6 en TNF-α in cellulaire en dier-modellen na inflammatoire aanvallen. Anthocyaninen ondrdrukken ook geïnduceerde secretie van meerdere molekulen gerelateerd met inflammatoire modulatie, in het bijzonder vasculaire endotheliale groei-factor [VEGF; zorgt voor verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten (bv. in tumoren)] en intracellulaire adhesie-molekule-1 [ICAM-1; medieert inflammatoire aktivatie, concentratie stijgt na cytokine-stimulatie] in cellulaire modellen. In meerdere studies was de onderdrukking van pro-inflammatoire chemokinen, groei-factoren en adhesie-molekulen geassocieerd met een inhibitie van NF-B aktivatie. De mechanismen waarmee anthocyaninen NF-B aktivatie inhiberen, worden nog niet volledig begrepen. Een mogelijk mechanisme is dat anthocyaninen, hun afbraak-produkten of metabolieten als redox-buffers dienen, die in staat zijn oxidatieve stress te onderdrukken en daardoor de inflammatoire respons te dempen via directe opruiming van ROS. Deze evenementen kunnen mogelijks worden gevolgd door verminderde secretie van pro-inflammatoire signalisering-molekulen en mediatoren, zoals hier werd gezien.

Het is aannemelijk dat anthocyaninen in staat zijn NF-B aktivatie in vivo te inhiberen. Indien dit het geval is, kan het verminderen van NF-B aktivatie en het beperken van de inflammatoire responsen een preventie- en behandel-strategie voor chronische inflammatoire aandoeningen betekenen.

Terwijl intacte anthocyaninen slecht worden opgenomen, worden meerdere metabolieten meer efficiënt geabsorbeerd. Er werd reeds vastgesteld dat anthocyaninen of metabolieten wel degelijk anti-oxidante aktiviteit in vivo vertonen in experimentele modellen van gezonde dieren blootgesteld aan ernstige oxidatieve stress [Tsuda T, Horio F, Kitoh J, Osawa T. Protective effects of dietary cyanidin 3-O-beta-D-glucoside on liver ischemia reperfusion injury in rats. Arch Biochem Biophys. 1999;368:361-6 /// Tsuda T, Horio F, Osawa T. The role of anthocyanins as an anti-oxidant under oxidative stress in rats. Biofactors. 2000;13:133-9 /// Amorini AM, Lazzarino G, Galvano F, Fazzina G, Tavazzi B, Galvano G. Cyanidin-3-O-beta-glucopyranoside protects myocardium and erythrocytes from oxygen-radical mediated damages. Free Radic Res. 2003;37:453-60 /// Bendia E, Benedetti A, Baroni GS, Candelaresi C, Macarri G, Trozzi L, Di Sario A. Effect of cyanidin 3-O-beta-glucopyranoside on hepatic stellate cell proliferation and collagen-synthesis induced by oxidative stress. Dig Liver Dis. 2005;37:342-8 /// Tarozzi A, Marchesi A, Hrelia S, Angeloni C, Andrisano V, Fiori J, Cantelli-Forti G, Hrelia P. Protective effects of cyanidin-3-O-beta-glucopyranoside against UVA-induced oxidative stress in human keratinocytes. Photochem Photobiol. 2005;81:623-9 /// Youdim KA, Shukitt-Hale B, MacKinnon S, Kalt W, Joseph JA. Polyphenolics enhance red blood-cell resistance to oxidative stress: in vitro and in vivo. Biochim Biophys Acta. 2000;1523:117-22 /// Kowalczyk E, Fijalkowski P, Kura M, Krzesinski P, Blaszczyk J, Kowalski J, Smigielski J, Rutkowski M, Kopff M. The influence of anthocyanins from Aronia melanocarpa on selected parameters of oxidative stress and micro-elements contents in men with hypercholesterolemia. Pol Merkur Lekarski. 2005;19:651-3].

Supplementering met anthocyaninen bij gezonde volwassenen gedurende 3 weken deed de plasma-concentraties van meerdere door NF-κB gereguleerde pro-inflammatoire chemokinen en immunoregulerende cytokinen dalen. Er werd directe inhibitie van LPS-geïnduceerde NF-κB trans-aktivatie door anthocyaninen geobserveerd in menselijke monocyten. De mogelijke voordelige effekten van gedaalde plasma-concentraties van meerdere inflammatoire mediatoren in volwassen gezonde vrijwilligers na anthocyanine-supplementering suggereert dat anthocyaninen anti-inflammatoire effekten vertonen. Het dempen van NF-κB aktivatie en het beperken van inflammatoire responsen door anthocyanine-supplementen zouden daarom verder moeten worden getest als een strategie voor preventie en behandeling van chronische inflammatoire ziekten.

*************************

Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, July 1, 2009; 297 (1): R70-R81

Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses

K. A. Lyall, S. M. Hurst, J. Cooney, D. Jensen, K. Lo, R. D. Hurst and L. M. Stevenson

Health & Food Group, The New Zealand Institute for Plant and Food Research, Ltd., Private Bag 3123, East St., Hamilton. New Zealand

Samenvatting

[…] Gebruikmakend van inspanning door mensen en cellulaire modellen vonden we dat 1) supplementering met zwarte bessen inspanning-geïnduceerde oxidatieve stress onderdrukt, bv. plasma-carbonylen [proteïne-carbonyl concentraties zijn een maat voor proteïne-oxidatie - verhoogd bij M.E.(cvs)-patiënten, wijzend op oxidatieve stress] (0.9 +/- 0.1 vs. 0.6 +/- 0.1 nmol/mg proteïne, placebo vs. zwarte bessen) en 2) pre-incubatie van THP-1 cellen [menselijke acute monocytische leukemie cel-lijn]  met een anthocyanine-rijk extract van zwarte bessen LPS-gestimuleerde cytokine-secretie – TNF-alfa (16,453 +/- 322 vs. 10,941 +/- 82 pg/ml, controle vs. extract, P < 0.05) en IL-6 (476 +/- 14 vs. 326 +/- 32 pg/ml, controle vs. extract, P < 0.05) – en NF-κB aktivatie inhibeert. Naast zijn anti-oxidante en anti-inflammatoire eigenschappen, vonden we dat plasma afgenomen na inspanning na supplementering met zwarte bessen de tijdelijke LPS-gestimuleerde inflammatoire respons in THP-1 cellen versterkte, resulterend in een vroege suppressie van de TNF-alfa (1,741 +/- 32 vs. 1,312 +/- 42 pg/ml, placebo vs. zwarte bessen, P < 0.05) en IL-6 (44 +/- 5 vs. 36 +/- 3 pg/ml, placebo vs. zwarte bessen, P < 0.05) secretie na 24 h. Verder vonden we, gebruikmakend van een cel-model voor oxidatieve stress, dat pre-incubatie van THP-1 cellen met waterstof-peroxide (H₂O₂) vóór blootstelling aan het extract, een hogere onderdrukking van LPS-gestimuleerde cytokine-secretie na 24 h veroorzaakte, wat niet bleek wanneer cellen simultaan werden geïncubeerd met H₂O₂ en het extract. Samengevat: onze bevindingen ondersteunen het concept dat consumptie van anthocyaninen uit zwarte bessen oxidatieve stress vermindert en dat het, mits toegediend in de gepaste hoeveelheid en op de gepaste tijd, het vermogen van inspanning om immuun-responsiviteit voor potentiële pathogenen te verhogen, kan aanvullen.

————————-

Mol Nutr Food Res. 2010 Mar;54(3):353-63

Blueberry fruit polyphenolics suppress oxidative stress-induced skeletal muscle cell damage in vitro

Hurst RD, Wells RW, Hurst SM, McGhie TK, Cooney JM, Jensen DJ

Functional Food and Health Group, New Zealand Institute for Plant and Food Research Ltd., Hamilton, New Zealand

Samenvatting

Schade aan skelet-spieren kan het resultaat zijn van ziekte en ongebruikelijke of overmatige inspanning. Spier-dysfunktie komt voor via een verhoogd niveau reaktieve zuurstof soorten en dus zit er potentieel in anti-oxidanten als verbetering-strategie. We onderzochten het vermeende nut van polyfenol-extracten uit fruit bij het verminderen van de vatbaarheid van skelet-spier dellen voor oxidatieve stress. Spier-myotubes [primitieve spiercellen of myoblasten versmelten onderling ter vorming van ‘myotubes’; deze vormen zich om tot ‘myofibrillen’, samentrekbare filamenten van spiercellen] werden simultaan blootgesteld aan fruit-extracten (1-50 µg/ml) en calcium-ionofoor A23187 [een ionofoor of ion-drager is een molekule die ionen doorheen het cel-membraan kan transporteren; doet calcium-stijgingen ontstaan in het cytoplasma van een cel], waterstof-peroxide of 2,4-dinitrofenol [DNP, een cellulair-metabolisch toxische stof, ontkoppelt de oxidatieve fosforylatie], en de schade werd gemonitord via de afgifte van cytosol-enzymen. Een bosbessen-extract vertoonde een krachtig en significant dosis-afhankelijk beschermend vermogen. Evaluatie van het beschermend vermogen van anthocyanine sub-extracten uit bosbessen en zuivere individuele glycosiden, met identifikatie van de polyfenol-componenten in het extract, suggereerde dat malvidine-galactoside en/of -glucoside de aktieve stoffen zijn. Deze in vitro gegevens ondersteunen het concept dat bosbessen of afgeleiden rijk aan malvidine-glycosiden heilzaam kunnen zijn bij het verlichten van spier-schade veroorzaakt door oxidatieve stress. Meer research naar de voordelen van bosbessen-consumptie in interventie-studies bij mensen is aangewezen.