M.E.(cvs)-wetenschap

december 29, 2010

Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 10:15 am
Tags: , , ,

Professor Nijs en zijn team ondernamen de wetenschappelijke literatuur onder de loep en stelden vast wat de meeste M.E.(cvs)-patiënten al lang weten en dagelijks ondervinden: dat ze minder fysieke aktiviteit kunnen uitoefenen dan gezonde mensen met een sedentaire leven-stijl. De inspanning-capaciteit bij M.E.(cvs) is verminderd. Niettegenstaande de erkenning van het bestaan van post-exertionele malaise en van het feit dat M.E.(cvs)-patiënten zich wel willen inspannen maar niet kunnen, blijven de auteurs blijkbaar moeite hebben om CGT + GOT (cognitieve gedrag-therapie & graduele oefen therapie) langs de kant te schuiven…

Misschien moet er toch es nader worden bekeken wat de waarde – en de eventuele bijwerkingen – van ‘whole-body vibration exercise’ is!?…

 

Disabil Rehabil. 2010 Dec 20. [pre-print]

Tired of being inactive: a systematic literature review of physical activity, physiological exercise capacity and muscle strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome

 

Jo Nijs1,2,3, Senne Aelbrecht1,4, Mira Meeus1,2, Jessica Van Oosterwijck1,2,3, Evert Zinzen5 & Peter Clarys4

1 Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Belgium

2 Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, Artesis University College Antwerp, Belgium

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Belgium

4 Department of Human Biometry and Biomechanics, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Belgium

5 Department of Sportstraining and Movement Education, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Belgium

Inleiding

[…]

Blijven aktief zijn, ondanks toenemende vermoeidheid, is waarschijnlijk een cruciale stap bij de ontwikkeling van CVS. Zodra CVS wordt vastgesteld, is post-exertionele malaise een belangrijk kenmerk van de ziekte. Symptomen worden erger na matige inspanning [Clapp LL, Richardson MT, Smith JF, Wang M, Clapp AJ, Pieroni RE. Acute effects of thirty minutes of light-intensity, intermittent exercise on patients with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther (1999) 79:749-756], na toegenomen dagelijkse lichamelijke aktiviteit [Black CD, O’Conner PJ, McCully KK. Increased daily physical activity and fatigue-symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Med (2005) 4:3] en na een maximale inspanning test [Lapp CW. Exercise limits in chronic fatigue syndrome. Am J Med (1997) 103:83]. Een vertraagd herstel van de inspanning doet zich voor bij patiënten met CVS [Paul L, Wood L, Behan WMH, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol (1999) 6:63-69]. Vandaar dat rusten en aktiviteit vermijden een manier kan zijn om om te gaan met de ziekte en de post-exertionele malaise. Deze observaties zouden indirect impliceren dat patiënten met CVS minder fysieke aktiviteit uitoefenen. Toch blijft het onduidelijk of deze notie direct wordt ondersteund door bevindingen uit wetenschappelijk onderzoek. Is er wetenschappelijk bewijs waaruit blijkt dat patiënten met CVS minder fysieke aktiviteit presteren in vergelijking met gezonde controles? Zijn patiënten met CVS te moe om aktief te zijn?

Langdurige lichamelijke inaktiviteit heeft veel bijwerkingen, met inbegrip van spier-afname, verminderde cardiovasculaire funktie en verminderde long-funktie. Bovendien resulteert langdurige lichamelijke inaktiviteit in verminderde fysieke conditie en verminderde fysiologische inspanning-capaciteit. Fysiologische inspanning-capaciteit testen worden veel gebruikt bij de beoordeling van patiënten met CVS, en ze blijken zowel reproduceerbaar als valide te zijn. Fysiologische inspanning-capaciteit is gerelateerd met aktiviteit-begrenzingen en participatie-beperkingen bij patiënten met CVS, wat de klinische relevantie ervan ondersteunt. Er werden echter tegenstrijdige gegevens omtrent fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS gerapporteerd. Op dit moment blijft het onduidelijk of patiënten met CVS verminderde fysiologische inspanning-capaciteit hebben in vergelijking met gezonde sedentaire controles.

Langdurige lichamelijke inaktiviteit en verminderde fysiologische inspanning-capaciteit werden oorspronkelijk gezien als belangrijke redenen voor het toepassen van cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie als behandeling-strategieën voor CVS. Graduele aktiviteit is over het algemeen opgenomen bij cognitieve gedragstherapieën voor patiënten met CVS, het moedigt de patient aan om geleidelijk het aktiviteit-niveau te verhogen. Zo ook focust graduele oefentherapie zich op het verbeteren van fysiologische inspanning-capaciteit en inspanning-tolerantie door geleidelijk de training-intensiteit en -duur te verhogen. Er zijn sterke aanwijzingen die het gebruik van cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie voor de behandeling van CVS ondersteunen. [Een aantal bevragingen door patiënten-verenigingen blijken dat te weerleggen; alsook o.a. een rapport over de Belgische referentiecentra door het Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg.] Het blijft echter onduidelijk of patiënten met CVS lichamelijk inaktief zijn en een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit hebben.

[…]

Methodes

[…]

Resultaten

[…] Van de 315 geselekteerde werd van 42 artikels vastgesteld of ze in aanmerking kwamen voor deze literatuur-‘review’. Daarvan werden er 27 uitgesloten. Hoofdzakelijk omwille van een ongeschikt studie-ontwerp (n = 17). De inhoud van 10 bijkomende artikels was ook niet verwant met de vragen die we stelden. 15 volledige artikels werden opgenomen in de review. […]

Fysiologische inspanning-capaciteit

[…] Twee studies werden niet opgenomen omdat ze de vereiste 50% kwaliteit-score niet bereikten. […] Vijf ‘case-control’ studies vonden dat patiënten met CVS verminderde fysiologische inspanning-capaciteit hebben in vergelijking met gezonde sedentaire controles. Volgens deze studies hebben patiënten met CVS gereduceerde piek hartslag, verlaagde uithouding (d.w.z. test-duur), gereduceerde piek arbeid, gereduceerde piek zuurstof-opname, lagere bloed-lactaat waarden en een versnelde respiratoire uitwisseling [‘respiratory exchange ratio’, RER; verhouding ingeademde zuurstof / uitgeademde CO2 = VCO2/VO2]. Alles tesamen werden 558 patiënten met CVS en 300 gezonde sedentaire controle-individuen bestudeerd. Toch waren deze studies niet geheel in overeenstemming met elkaars bevindingen. […]

In tegenstelling hiermee concludeerden vier studies dat patiënten met CVS niet verschillen van sedentaire controles qua fysiologische inspanning capaciteit. […]. Alles tesamen werden hierbij 89 patiënten met CVS en 99 gezonde sedentaire controle-individuen bestudeerd. […]

Tesamen genomen is het aantal studie-individuen veel groter bij de studies die afgenomen fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS rapporteren. Ook het aantal studies met voldoende methodologische kwaliteit die verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS melden is groter. Twee studies die gelijkaardige fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS en gezonde controles rapporteren, bereikten de vereiste kwaliteit-norm niet (een kwaliteit-score minstens 50%). Vandaar dat het beschikbare bewijsmateriaal wijst in de richting van verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS.

Toch blijft er een zekere discrepantie wat betreft fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS versus gezonde controles blijft. De pogingen om te controleren voor specifieke bronnen van bias (d.w.z. te controleren voor mogelijk vooroordeel) waren niet echt vruchtbaar. Ten eerste: de hoeveelheid dagelijkse fysieke aktiviteit zal waarschijnlijk fysiologische inspanning-capaciteit gegevens beïnvloeden. Daarom hebben veel studies sedentaire gezonde controle-individuen gebruikt. Eén studie matchte CVS-patiënten met gezonde controles voor huidig aktiviteit-niveau, leeftijd, lengte, gewicht en geslacht. Dit brengt ons bij de kwestie van het poolen van geslacht-gegevens, wat werd geïdentificeerd als een belangrijke bron van bias bij studies die inspanning-fysiologie bij patiënten met CVS adresseren. Daarom wordt de meerderheid van de studies gecontroleerd voor geslacht-bias door ofwel enkel vrouwen te bestuderen, de gegevens van vrouwen en mannen apart te analyseren of een vergelijkbare hoeveelheid vrouwen in de CVS- en sedentaire controle-groep te bestuderen. Ten derde: meerdere studies pakten de kwestie van het definiëren van een maximale inspanning aan. Ten slotte werd een duidelijk onderscheid gemaakt tussen fysiologische respons tijdens en na voltooiing van een inspanning-test. Er werd vastgesteld dat de absolute fysiologische resultaten opgenomen aan het eind van elke oplopende arbeid-last bij de inspanning-test niet verschilde tussen CVS en controles, maar de piek inspanning waarden lagen opvallend lager in de CVS-groep.

Lichamelijke aktiviteit

Alle opgenomen artikels over lichamelijke aktiviteit (n = 5) rapporteerden verlaagde gebruikelijke (dag-dagelijkse) fysieke aktiviteit bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles. In totaal werden 99 patiënten met CVS en 101 gezonde controle-individuen bestudeerd. Bij elk van de studies werd real-time continue aktiviteit-monitoring (accelerometers) gebruikt.

Spier-kracht

Twee studies onderzochten piek spierkracht bij patiënten met CVS. Eén studie vergeleek de maximaal vrijwillige contractie van de scheenbeen-spier bij patiënten met CVS (n = 7) en gezonde controles (n = 7). De tweede studie onderzocht de maximaal vrijwillige contractie van de quadriceps-spier bij 66 patiënten met CVS en 30 gezonde controles. Beide studies vonden gereduceerde piek isometrische spierkracht bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles.

Bespreking

Uit de beschikbare literatuur kan worden geconcludeerd dat patiënten met CVS minder fysieke aktiviteit uitvoeren tijdens het dagelijks leven en een lagere piek isometrische spierkracht hebben in vergelijking met gezonde sedentaire controle-individuen. Er werden tegenstrijdige gegevens in verband met fysiologische inspanning-capaciteit van de patiënten met CVS gemeld maar uit de beschikbare gegevens blijkt dat fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS is gedaald.

Fysiologische inspanning-capaciteit

Naast geslacht, lichamelijke aktiviteit of de criteria die een maximale inspanning definiëren, zijn andere factoren waarschijnlijk verantwoordelijk voor de discrepantie tussen de studies. Het gebrek aan uniformiteit qua inspanning test-protocollen zou een dergelijke factor kunnen zijn. Zowel een lineaire als en een stapsgewijze toename van fiets-arbeid werden gebruikt om fysiologische inspanning-capaciteit bij mensen met CVS te bestuderen. Eén studie onderwierp willekeurig patiënten met CVS aan ofwel een lineaire inspanning test-protocol of een stapsgewijs test-protocol. Gebaseerd op de verhouding piek werklast / piek zuurstof-opname, bleek de mechanische efficiëntie lager bij individuen die het stapsgewijs protocol uitvoerden (p = 0,002). […] Deze bevindingen benadrukken het belang van de aard van het test-protocol.

Afgezien van het gebrek aan uniformiteit qua inspanning test-protocollen, kan het zeer heterogene karakter van de CVS-populatie en het gebrek aan uniformiteit qua gebruikte diagnostische criteria verantwoordelijk zijn voor de verschillen. Inderdaad: een eerdere studie toonde aan dat een methode voor de voorspelling van de piek zuurstof-opname bij Oxford-gedefinieerde CVS-patiënten niet van toepassing was op CVS-patiënten gedefinieerd volgens de ‘Centre for Disease Control and Prevention’ criteria. Vergeleken met de 1994 definitie voor CVS, omvatten de Oxford criteria voor CVS depressie en angst-stoornissen niet als uitsluiting-factoren, en minder symptoom-criteria. Dit brengt ons bij de kwestie van de heterogeniteit en sub-groepering. Hoewel sommige patiënten slechts matig aangetast zijn, hebben anderen ernstige symptomen en zijn ze bedlegerig. Het lijkt redelijk te stellen dat zwaarder getroffen patiënten een slechtere fysiologische inspanning-capaciteit kunnen hebben in vergelijking met matig aangetaste patiënten. Bij afwezigheid van een definitief besluit wat betreft fysiologische inspanning-capaciteit bij patiënten met CVS, wordt besloten dat de beschikbare studie-bevindingen wijzen op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. Verdere studie op dit gebied is nodig en moet rekening houden met potentiële bronnen van vertekening, zoals het test-protocol en de gebruikte diagnostische criteria voor CVS. Daarnaast moeten toekomstige studies een ‘wash-out’ periode voor medicijnen gebruiken, geblindeerde bepalingen, a priori ‘power’-berekening en een sedentaire controle-groep vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht, gewicht, lengte en huidige niveau qua fysieke aktiviteit. Een studie die voldoet aan elk van deze kwaliteit-criteria is momenteel niet beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur.

Lichamelijke aktiviteit

Alle studies betreffende lichamelijke aktiviteit bij CVS gebruikten real-time accelerometrie en vonden verlaagde gewone fysieke aktiviteit bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles. De vraag rijst: waarom zijn mensen met CVS lichamelijk inaktief? Vermijding-gedrag ten aanzien van fysieke aktiviteit beïnvloedt waarschijnlijk het niveau aan fysieke aktiviteit en de inspanning-prestaties. Er werd aangetoond dat specifieke aktiviteiten, waarvan werd verwacht dat ze resulteren in een hoge vermoeidheid-graad, minder vaak werden uitgevoerd door CVS-patiënten, en een hoge verwachting qua vermoeidheid was gerelateerd met een laag aktiviteit-niveau [Wat ons maar normaal lijkt…]. Kinesiofobie is een specifieke vorm van angst-ontwijkend gedrag gedefinieerd als “een buitensporige, irrationele en invaliderende angst voor lichamelijke beweging en aktiviteit als gevolg van een gevoel van kwetsbaarheid voor pijnlijk letsel of hernieuwde blessure” [De bezorgdheid van CVS-patiënten in deze zin kan bezwaarlijk irrationeel worden genoemd (!) gezien het bewijs voor post-exertionele mailaise en verlengd herstel na inspanning.]. Bij patiënten met CVS is kinesiofobie een courant kenmerk dat van klinisch belang leek te zijn (bv. met betrekking tot arbeidsongeschiktheid) maar bleek geen bepalende factor bij fysiologische inspanning-capaciteit [ziePost-exertionele malaise - een overzicht’ & ‘Oefenprogrammas ???’]. Deze waarneming is in overeenstemming met een studie waaruit sterkere vrijwillige inzet (d.w.z. sterkere hersen-signalen op een elektro-encefalogram) blijkt tijdens de motor-taken bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles.

Het is aangetoond dat intensieve lichaamsbeweging [Lapp CW. Exercise-limits in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med (1997) 103:83-84] of zelfs een 30% toename van de aktiviteit vaak een terugval veroorzaakt, die bijgevolg ten minste een deel van de fysieke inaktiviteit gezien bij patiënten met CVS kan verklaren. Deze post-exertionele malaise werd gelinkt aan acute immuun-veranderingen na lichamelijke aktiviteit die de fysieke capaciteiten van een CVS-patient te boven gaan [zie bv. Jammes Y et al. (2005) - ‘Oxidatieve stress]. Er wordt geconcludeerd dat vermoeidheid en andere CVS-kenmerken zoals malaise na inspanning het moeilijk, zo niet onmogelijk, maken om lichamelijk aktief te zijn. Iedereen die met CVS-patiënten heeft gewerkt, kan bevestigen dat ze er niet voor kiezen om fysiek inaktief te zijn. Integendeel: patiënten met CVS zijn het beu inaktief te zijn. Huidige revalidatie-benaderingen voor CVS benadrukken het belang van pacing bij dagelijkse aktiviteiten, en het respecteren van lichamelijke en geestelijke beperkingen die inherent zijn aan CVS. Deze aanpak is gericht op het voorkomen van post-exertionele malaise bij patiënten met CVS.

Spier-kracht

Gezien het beperkte aantal studies over spierkracht bij CVS (n = 2), is meer werk op dit gebied vereist. Minder spierkracht bij mensen met CVS kan te wijten zijn aan deconditionering of centrale vermoeidheid. Zowel centrale als perifere vermoeidheid kunnen de verminderde motor-neuron [neuronen die de spieren bezenuwen] -recrutering [spier-arbeid opdrijven => meer excitatorische prikkels => meer motor-neuronen geaktiveerd] verklaren.

Besluit

Patiënten met CVS vertonen minder lichamelijke aktiviteit tijdens het dagelijks leven en hebben lagere piek isometrische spierkracht in vergelijking met gezonde sedentaire controle-individuen. Bij het bestuderen van de fysiologische inspanning-capaciteit, wijst de literatuur-review op variabiliteit in de CVS-populatie. Er wordt geconcludeerd dat het beschikbare bewijs duidt op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. Toekomstige studies moeten gebruik maken van een ‘wash-out’ periode voor medicatie-gebruik, geblindeerde bepalingen, a priori ‘power’-berekening en een sedentaire controle-groep vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht, gewicht, lengte en de huidig niveau aan fysieke aktiviteit.

december 14, 2010

Mogelijke Genetische Ontregeling bij Pediatrische CVS (NR3C1 & NF-kB)

Filed under: Endocrinologie,Genetica — mewetenschap @ 6:23 am
Tags: , , , , , ,

Eerder (zie ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’) besloten we dat het verder bekijken van de interakties tussen de Glucocorticoid Receptor en ‘Nuclear Factor-κB’ de moeite waard zou zijn. Onderstaand stuk bevestigt dit nog eens. Onderzoekers zijn geïnteresseerd maar financiële middelen voor dergelijke research in de lage landen ontbreken…

 

Psychology, Vol.1 No.4, 2010, 247-251

Possible Genetic Dysregulation in Paediatric CFS

Leonard A. Jason1, Matthew Sorenson1, Nicole Porter1, Molly Brown1, Athena Lerch1, Constance Van der Eb1, Judy Mikovits2

1 DePaul University, Chicago, USA

2 The Whittemore Peterson Institute for Neuroimmune Disease, Reno, Nevada

SAMENVATTING

Hypocortisolisme is een frequente bevinding bij mensen met het Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) en zou een verklarende rol kunnen spelen in de ontwikkeling van de ziekte-symptomen. Het etiologisch [ziekte-veroorzakend] mechanisme achter deze bevinding zou de genetische variatie in expressie van de glucocorticoid receptor (GR) of verhoogde weerstand tegen de effekten van glucocorticoïden kunnen zijn. Verschillende onderzoekers zijn van mening dat allel-variatie in een GR (NR3C1) de expressie van chronische vermoeidheid medieert, mogelijks via een invloed op de werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as [Rajeevan MS, Smith AK, Dimulescu I, Unger ER, Vernon SD, Heim C, Reeves WC. Glucocorticoid  Receptor Polymorphisms and Haplotypes Associated with Chronic Fatigue Syndrome. Genes, Brain & Behavior (2007) 6(2): 167-176; zie ‘NR3C1 - Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS); en ook Bhattacharjee M, Botting CH, Sillanpaa MJ. Bayesian biomarker identification based on marker-expression proteomics data. Genomics (2008) 92:384-392]. Daarnaast zijn verschillende immunologische variabelen geassocieerd met CVS. Het NF-κB mechanisme [zie: ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’ & ‘NF-κB en Inspanning] is nauw betrokken bij cellulaire transcriptie en regulering, en bleek geassocieerd te zijn met de ontwikkeling van CVS. Het NF-κB mechanisme wordt direct gereguleerd door en beïnvloedt de aanwezigheid van de GR. Onze studie concentreerde zich op de beoordeling of een dergelijke inflammatoire transcriptie optreedt tijdens de adolescentie. Bevindingen gaven verminderde expressie van NFKB1, NFKB2 en NR3C1 aan. Een daling qua expressie van deze genen kan effekten hebben op de werking van immuuncellen en op cytokine-produktie die de immunologische bevindingen die worden gezien bij mensen met CVS zouden kunnen verklaren.

 

1. Inleiding

Bij volwassen populaties bleek de ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA-as) geassocieerd met CVS. Volwassenen met CVS neigen lagere cortisol-waarden te vertonen, het belangrijkste signalering-hormoon van de HPA-as. De literatuur staat vol met de bevindingen die HPA-as ontregeling impliceren bij CVS, hetzij door een lagere basale cortisol, een gebrek aan responsiviteit van de HPA-as, een patroon van glucocorticoid-resistentie of verstoring/ontregeling van het verwachte dagelijkse cortisol-patroon. [Er is echter geen volledige eensgezindheid: zie ‘Cortisol bij CVS - verband met pijn en vermoeidheid]

Een gen coderend voor een defekt cortisol-bindend eiwit bleek geassocieerd met CVS [Torpy DJ & Ho JT. Corticosteroid-Binding Globulin Gene Polymorphisms: Clinical Implications and Links to Idiopathic Chronic Fatigue Disorders. Clinical Endocrinology (2007) 67(2): 161-167]. Dit defekt cortisol-bindend eiwit kan het vermogen om te reageren op cortisol verminderen. Smith et al. [Polymorphisms in Genes Regulating the HPA Axis Associated with Empirically Delineated Classes of Unexplained Chronic Fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7(3): 387-394] vonden dat verhoogde expressie van genen die de HPA-as beïnvloeden en cortisol-produktie veranderen, de prevalentie voorspelden van onverklaarde chronische vermoeidheid. In een gen-studie door Rajeevan et al.. [zie hierboven] bleek cortisol ook betrokken bij CVS: er werden ‘single nucleotide’ polymorfismen gevonden in het glucocorticoid receptor (GR) gen (meerdere dergelijke allelen waren geassocieerd met verhoogd risico op CVS). Cortisol-binding wordt beïnvloed door elementen van de neuro-endocriene mechanismen.

Complexe interakties van neurologische, immuun- en endocriene systemen, vertrekkend vanuit de genetica van het individu, werken in combinatie met omgeving-factoren om het begin van CVS en het beloop ervan te beïnvloeden. In het bijzonder is een veranderde werking van de HPA-as betrokken bij het verminderd vermogen om reakties op stress te reguleren, zoals te zien bij aandoeningen zoals CVS. Variatie in de expressie van genen gelinkt met de HPA-as funktie is geassocieerd met CVS bij volwassen populaties. Eerder werk heeft variatie in de expressie van GR (NR3C1) gevonden bij personen met CVS, vergeleken met controles [Smith et al.; zie eerder]. Mensen met CVS zouden een verminderde gevoeligheid voor de effekten van cortisol kunnen hebben ten gevolge een downregulering van de GR.

Het is duidelijk dat een zekere mate van HPA-as dysfunktie betrokken is bij het pathogenetisch proces van CVS bij volwassenen en het is mogelijk dat soortgelijke variabelen het bestaan van HPA-as dysfunktie kunnen voorspellen bij pediatrische CVS-gevallen waarbij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen betrokken zijn. Er werd bv. gevonden dat de aanwezigheid van HPA-as ontregeling in de adolescentie deze ziekte kan voorspellen. Japanese onderzoekers vonden dat cortisol-secretie was gereduceerd in een pediatrische populatie met CVS in vergelijking met de controle-groep. Anderen vonden een subtiele verandering in de bijnier-werking bij adolescenten met CVS, wat een vermindering van de centrale stimulatie van de bijnieren suggereert, waarbij meisjes een meer verzwakte respons op ACTH vertonen dan jongens. Er is consistente literatuur die ontregeling van glucocorticoid-funktie heeft gevonden in verband met CVS bij zowel volwassen als adolescente populaties.

De huidige studie richt zich op expressie van de steroid-receptor expressie in een pediatrische populatie met CVS en we onderzochten de aanwezigheid van meerdere specifieke genen geassocieerd met de ontwikkeling van CVS bij volwassenen. Eén van de primaire hypothesen die ten grondslag liggen van het voorgestelde werk, is dat een patroon van hypocortisolisme gezien bij volwassenen met CVS [Torres-Harding SR, Sorenson M, Jason L, Reynolds N, Brown M, Mahe  K, Fletcher MA. The Associations between Basal Salivary Cortisol and Illness Symptomatology  in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) 13(3): 157- 180 * zie ‘Cortisol bij CVS - verband met pijn en vermoeidheid], zich zou manifesteren in een pediatrische populatie met dezelfde ziekte. Daarnaast is NR3C1 één van de belangrijkste transcriptionele regulatoren van de GR en polymorfismen van het NR3C1 gen bleken geassocieerd met CVS bij volwassenen. We hebben ook NFKB1 en NFKB2, geassocieerd met inflammatoire responsen die gerelateerd zijn met de ontwikkeling van CVS bij volwassenen, gemeten. De initiatie van inflammatoire veranderingen kan verscheidene jaren voorafgaan aan de ontwikkeling van de vermoeidheid-symptomatologie. Daarom wilden we bepalen of een dergelijke inflammatoire transcriptie voorkwam tijdens de adolescentie.

2. Methode

[…] adolescenten met CVS (n = 6) […] gemiddelde leeftijd was 17,8 jaar (16 tot 21). Alle kregen de diagnose CVS door een arts die bekend was met deze ziekte. [Duidelijke karakterisatie van de CVS-populatie ontbreekt…]

[…] analyse van de gewenste mRNA-transcripten met behulp van een QuantiGene Plex System (Panomics Inc; Fremont, CA) […] berekend in verhouding tot het gemiddeld signaal van glyceraldehyde-3-fosfaat-dehydrogenase (GAPDH) [een ‘huishoudelijk’ gen; makkelijk te amplificeren en als controle gebruikt bij PCR].

Rationale voor de selektie van cortisol en mRNA-transcripten:

We zochten naar de aanwezigheid van boodschapper-RNA transcripten die van invloed kunnen zijn op receptor-expressie. De reden voor de selektie van de onderzochte transcripten (NR3C1, NFKB1, NFKB2) was gebaseerd op eerdere bewijzen waaruit een mogelijke relatie tussen deze transcripten en CVS blijkt, samen met een evaluatie van hun bekende biologische aktiviteit. Op basis van eerdere bevindingen bij volwassen populaties, kozen we ook om cortisol-waarden in deze populatie te onderzoeken. Het NR3C1 gen codeert voor een proteïne-receptor voor glucocorticoïden. Dit proteïne kan binden aan DNA en andere eiwitten en zo transcriptionele regulering beïnvloeden. Mutaties in de struktuur van dit proteïne kunnen glucocorticoid-binding beïnvloeden, resulterend in een zekere mate van weerstand tegen de werking van glucocorticoïden.

Het NF-κB mechanisme is één van de belangrijkste regulatoren van de inflammatoire respons bij meerdere cel-populaties. Dit mechanisme beïnvloedt en wordt beïnvloed door het vrijkomen van cytokinen en andere inflammatoire mediatoren. NFKB1 is betrokken bij de cel-differentiatie en pro-inflammatoire immuun-respons. NFKB2 is ook betrokken bij de cel-differentiatie en pro-inflammatoire immuun-respons, maar heeft een sterkere rol op B-cellen en apoptose (geprogrammeerde cel-dood). De expressie van de nucleaire receptor familie NFKB1 (nucleire factor kappa licht polypeptide) en NFKB2 (nucleaire factor kappa lichte polypeptide gen-‘enhancer’) worden ook direct gereguleerd door en beïnvloeden de aanwezigheid van GR [De Brosscher K, Vandenberghe W, Haegeman G. The Interplay between the Glucocorticoid Receptor and Nuclear Factor-kb or Activator Protein-1: Molecular Mechanisms for Gene Repression. Endocrine Reviews (2003) 24(4): 488-522 * zie: ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB]. Het bepalen van de niveaus van NFKB1 en NFKB2 biedt een manier om de relatieve efficiëntie van GR-funktie te bepalen en een inzicht te krijgen in de regulering van deze receptor in een adolescente populatie met vermoeidheid. In deze verkennende studie hebben we ervoor gekozen om ons te concentreren op deze waarvan is aangetoond dat ze bij volwassenen zijn geassocieerd met CVS. Zo onderzochten we de variatie in expressie van factoren die betrokken zijn bij de regulering en expressie van componenten van het immuunsysteem in een populatie van adolescenten met CVS.

3. Resultaten

De verkregen stalen vertoonden lage gemiddelde cortisol-waarden (56,73 ng/ml, SD = 24,73). Deze pediatrische CVS waarden zijn aanzienlijk lager dan die gevonden bij de pediatrische controle-stalen (6-16 jaar: 91,0 ng/ml, SD = 19) en ondersteunen de aanwezigheid van hypocortisolisme bij pediatrische stalen met CVS. [Cortisol-meting was éénmalig ’s morgens…]

Daarnaast werden de zes stalen naar de test-dienst van Panomics (Fremont, CA) gestuurd voor de bepaling van de drie afzonderlijke genen passend in het concept voor de ontwikkeling van CVS: NRC31, NFKB1 en NFKB2. Resultaten werden genormaliseerd t.o.v. GAPDH en de expressie-ratios afgeleid. […] De gegevens tonen een patroon van downregulering van gen-expressie in het pediatrisch staal met CVS, gelijktijdig met verminderde cortisol-waarden.

4. Bespreking

De belangrijkste bevindingen van de studie waren hypocortisolisme en de ge-downreguleerde expressie van NR3C1 (het gen dat codeert voor de GR), NFKB1 en NFKB2. De verlaagde expressie van het gen coderend voor de GR levert bewijs voor dysfunktie van de HPA-as bij mensen met CVS. De expressie van NF-κB wordt geassocieerd met pro-inflammatoire immuun-responsen en wordt veroorzaakt door stimuli, zoals reaktieve zuurstof soorten, mitogenen, cytokinen TNF-α en IL-1. In ons pedriatisch staal was er een duidelijke downregulering van NFKB1 en NFKB2. Er kan echter worden verwacht dat, in respons op ge-downreguleerde endogene glucocorticoïden, de transcriptie van inflammatoire genen door NF-κB ge-upreguleerd zijn. Glucocorticoïden hebben aanzienlijke onderdrukkende effekten op de expressie van NF-κB, een aktie die gebeurt door middel van ligand-binding van de glucocorticoid receptor. In aanwezigheid van downregulering van de glucocorticoid receptor, is het mogelijk dat onderdrukking van NF-κB inaktief is. Een andere mogelijkheid is een verstoring van een geassocieerde co-receptor of molekule die adequate GR-binding inhibeert, wat leidt tot een toestand waarin NF-κB en NR3C1 waarden beiden zijn verlaagd.

NF-κB is een pro-inflammatoire transcriptie-factor, en voorkomt apoptose en onderdrukking van het immuunsysteem die typisch worden aangetoond door ge-upreguleerde CD8+. In een studie bij meisjes met CVS, vonden Ter Wolbeek et al. [Longitudinal Analysis of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokine Production in Severely Fatigued Adolescents. Brain, Behavior and Immunity (2007) 21(8):1063- 1074] ook verlaagde waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en TNF-α maar verhoogde waarden van de anti-inflammatoire cytokinen IL-10 en interferon (IF)-γ. Aanwijzingen voor een proces van anti-inflammatoire transcriptie of onderdrukking van het immuunsysteem zou echter worden ondersteund door een overwicht van Th2-type immuun-respons en verhoogde cortisol-waarden [2].

Een mogelijke verklaring voor deze downregulering van alle drie de genen is een bi-directionele competitieve inhibitie of trans-repressie op NFKB1/NFKB2 en NR3C1, op elkaar uitgeoefend. Dit proces kan het eind-resultaat zijn van een langdurige aktivatie van het NF-κB mechanisme, zodat de expressies van NFKB1/NFKB2 zijn uitgeput via de produktie van hun eigen remmer Ik-Bα na translocatie naar de kern. Ik-Bα (een lid van de IK-B familie van inhiberende eiwitten) creëert een feedback controle-circuit dat voorkomt dat NF-κB waarden te hoog oplopen en overmatige inflammatie veroorzaken. Ik-Bα zal pro-inflammatoire transcriptie van NF-κB inhiberen via negatieve feedback, wat eventueel de downregulering van NFKB1and NFKB2 genen zou kunnen verklaren. Het initiëren van de triggering van het NF-κB mechansime wordt waarschijnlijk geregisseerd door de aanwezigheid van meerdere factoren: mitogenen, bakterieën, UV-straling, virussen, cytokinen IL-1 en TNF-α, samen met andere pro-inflammatoire molekulen en reaktieve zuurstof soorten (die allemaal het potentieel hebben om inflammatie te triggeren en cortisol-waarden te onderdrukken). Het is mogelijk dat een langdurige aktivatie van dit inflammatoir mechanisme heeft geleid tot de downregulering van de produktie van NFKB1 en NFKB2 door hun inhibitor Ik-Bα. Deze inhibitie zou dan de cel in een anti-inflammatoire toestand achterlaten, wat kan leiden tot de downregulering van het NR3C1 gen dat codeert voor de GR, aangezien de expressie ervan niet nodig zou zijn wanneer de cel zich in een anti-inflammatoire of onderdrukte toestand bevindt.

Een tweede mogelijke verklaring waarom alle drie de genen zijn ge-downreguleerd is competitie tussen NF-κB en de GR voor beperkte hoeveelheden van de volgende co-aktivatoren: steroid receptor co-aktivator-1 (SRC-1) en CREB-bindend eiwit (CBP). Beide co-activatoren binden aan NR3C1 en NF-κB, en zijn noodzakelijk voor de trans-aktivatie (transport naar de kern waar transcriptie wordt uitgevoerd) van zowel NF-κB en de GR [De Bosscher K, Schmitz ML, Vandenberghe W, Plaisance S, Fiers W, Haegeman G. ‘Glucocorticoid-Mediated Repression of Nuclear Factor-KappaB-Dependent Transcription Involves Direct Interference with Transactivation. Proceedings of the National Academy of Science USA (1997) 94 (25): 13504-13509]. Ontoereikende toelevering of onvoldoende hoeveelheden van deze co-activatoren kunnen leiden tot de ge-downreguleerde expressie van elk van de drie genen die coderen voor transcriptie-factoren. Het is ook mogelijk dat NFKB1 en NFKB2 betrokken zijn bij het beïnvloeden van de mate waarin de glucocorticoid receptor (GR) sensitiviteit voor zijn ligand (cortisol) vertoont. Zowel de expressie en gevoeligheid van de GR voor zijn ligand kan worden beïnvloed door een aantal factoren, waaronder maar niet beperkt tot: post-translationele modificaties, de effekten van signalisering-cascades, verminderde of veranderde expressie van heat-shock proteïnen, DNA-‘bending’ [buigingen (en ook verdraaiingen/lus-vormingen in het DNA) reguleren transcriptie], variaties in het receptor-proteïne, dimerisatie van een alternatieve receptor, receptor chaperone defekt [chaperones: eiwitten die helpen om andere eiwitten in een goede vorm te brengen of te houden, die helpen bij het modelleren en vouwen].

Deze gegevens tonen aan dat in een pediatrische populatie met CVS, er verminderde expressie is van het gen dat codeert voor de GR. In een adolescente populatie kan er een verhoogd niveau qua kwetsbaarheid voor verstoringen van de HPA-as aanwezig zijn. In een kwetsbare populatie kunnen dergelijke verstoringen eind-effekten hebben op de cognitieve mechanismen en levenslange neuro-endocriene responsiviteit. Hoewel veel van de speculaties betreffende de effekten van cortisol de neiging had om de gevolgen van hypercortisolisme te onderzoeken, kan het gebrek aan toereikend hormoon net zo verstorend zijn. Deze gegevens benadrukken het belang van het onderzoeken van dit mechanisme in een adolescente populatie. Deze bevindingen moeten als preliminair worden beschouwd gezien de beperkte grootte van het staal, en er is een nood aan replicatie bij een grotere groep.

december 3, 2010

Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS

Filed under: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 4:29 pm
Tags: , , , , ,

MAST (‘military antishock trousers’) zijn opblaasbare broeken die met lucht kunnen worden gevuld, zoals een binnenband, om een soort spalk te creëeren van de tenen tot aan de borst. Wanneer ambulanciers trauma-patiënten met gebroken benen moeten vervoeren, zijn MAST broeken zeer handig omdat ze direct het lidmaat immobiliseren en het onderlichaam comprimeren. Dr. Streeten voerde een schijnbaar eenvoudig experiment uit bij zijn patiënten. Hij vroeg hen een niet-opgeblazen MAST broek aan te trekken en vroeg hen dan rechtop te staan. In deze ietwat merkwaardige toestand monitorde hij de bloeddruk en de hartslag van de patiënten. Wanneer de CVS-patiënten ongemakkelijk werden bij rechtop-staan, blies hij hun MAST broek op. In opgeblazen toestand veroorzaken de MAST broeken een symmetrische druk rond hun benen, dijen en abdomen. Hij hypothiseerde dat de druk op de benen en onderbuik door de MAST broeken een meer krachtige bloedstroom naar het brein veroorzaakt en dat deze toegenomen doorbloeding de pijn stopt. Door de MAST broeken op te blazen was Streeten in staat, bij manier van spreken, bloed dat ‘gevangen’ zat in de benen meer naar de hersenen te sturen. Het is evident dat men in een dergelijk experiment de researchers en/of patiënten onvoldoende kan ‘blinderen’ dus de theorie moet nog worden bewezen…

Ondertussen is Streeten (Emeritus Professor Geneeskunde; een internationale authoriteit aangaande bijnier-aandoeningen, endocriene oorzaken van hypertensie, en autonome en orthostatische aandoeningen van de bloedsomloop) overigens overleden en dr Bell (die in zijn privé-prakijk CVS-patiënten ontving) is op pensioen. Uit de gebruikelijke internationale databases blijkt dat dergelijk werk niet werd verder gezet. Er zijn wel exploraties van fenomenen zoals orthostatische hypotensie, ‘postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) en mogelijke farmocologische behandeling daarvan bij CVS. Maar dit leverde nog geen substantiële resultaten. Misschien moet een nieuwe generatie onderzoekers dit wel terug oppikken? Daartoe geven we hier kort 2 publicaties van Streeten weer…

Am J Med Sci 2000 Jul; 320(1):1-8

The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome

Streeten, David HP (MB, DPhil, FRCP); Thomas, Deaver (MD); Bell, David S (MD)

Departmenten Geneeskunde (DS) en Radiologie (DT), ‘State University of New York Health Science Centre’, Syracuse, New York; en private praktijk (DSB), Lyndonville, New York

Ondersteuning door de ‘Clinical Research Unit’ van het ‘Health Science Centre’ van de ‘State University of New York’, Syracuse, en d.m.v. een beurs van de ‘Wahrsager Foundation’

Samenvatting

ACHTERGROND: Orthostatische hypotensie [lage bloedduk bij rechtop-staan] tijdens ‘upright tilt’ [‘head-up tilt’ = rechtop gekanteld] is een belangrijke lichamelijke aandoening bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom. We hebben het voorkomen daarvan onderzocht tijdens langdurig rechtop-staan, en gekeken of het corrigeerbaar is en of er een gereduceerd volume circulerende erythrocyten aanwezig is. [Zie ook: ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ en ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS]

METHODES: 15 patiënten [12 vrouwen, 3 mannen; 6 patiënten vertoonden een ernstige vermindering van hun aktiviteiten] werden willekeurig geselekteerd uit een grote groep patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom [CDC criteria voor CVS; geen enkele van de patiënten had een abnormale bloeddruk of een depressie tijdens de studie], die reeds meerdere jaren werden bestudeerd en geobserveerd (uit de praktijk van dr Bell). Bloeddruk (BP) en hartsleg (HR) werden elke minuut gemeten gedurende 30 minuten liggend en 60 minuten rechtopstaand, en vergeleken met 15 gezonde voor leeftijd en geslacht gematchte controle-individuen; en later tijdens compressie van het onderlichaam met ‘military anti-shock trousers’ (MAST). Plasma-catecholaminen en het volume circulerende erythrocyten en plasma werden ook gemeten d.m.v. radio-aktieve methodes [zie stuk over bloedvolume].

RESULTATEN: Abnormale bevindingen bij de patiënten omvatten: overmatige orthostatische daling van de systolische (P < 0,001) en diastolische BP (P < 0,001), en overmatige orthostatische tachycardie (P < 0,01), tesamen met pre-syncopale symptomen bij 11 van de 15 patiënten na 60 min rechtop-staan; in tegenstelling tot geen enkele van de controle-individuen. Compressie van het onderlichaam met de MAST herstelde alle orthostatische metingen tot normaal en overwon de pre-syncopale symptomen binnen 10 min. Het volume circulerende erythrocyten maar niet het plasma-volume was sub-normaal bij de 12 vrouwen (P < 0,01) en de plasma norepinefrine-concentratie steeg overmatig na 10 min staan.

BESLUIT: Vertraagde orthostatische hypotensie en/of tachycardie veroorzaakt door overmatige gravitationele veneuze pooling [bloed verzamelt zich door de zwaartekracht in de benen waardoor er minder naar het hart en de hersenen gaat.], die corrigeerbaar is met compressie van het onderlichaam, tesamen met sub-normaal volume circulerende erythrocyten, komen frequent voor, maar zijn niet altijd aantoonbaar, bij matige tot ernstige Chronische Vermoeidheid Syndroom. Wanneer ze aanwezig zijn, kunnen ze betrokken zijn bij de pathogenese.

In 1995 publiceerden Rowe et al. en Bou-Holaigah et al. overtuigend bewijs dat vertraagde orthostatische hypotensie werd gevolgd door syncope of pre-syncope na ‘head-up tilt’, gemiddeld na 20,9 minuten in 22 van 23 patiënten met goed gedocumenteerd Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Bij deze patiënten reduceerde een behandeling met fludrocortisone en andere medicijnen gewoonlijk, hoewel niet altijd, de orthostatische hypotensie en verbeterde de vermoeidheid significant. Deze bevindingen werden bevestigd door andere groepen onderzoekers. [Maar door andere onderzoekers ook tegengesproken…] Acuut experimenteel bloed-verlies door aderlating bleek orthostatische hypotensie te veroorzaken in verhouding met de omvang van het verwijderd bloed; en orthostatische hypotensie, wat gewoonlijk wordt vastgesteld bij patiënten met een sub-normaal plasma-volume (na vloeistof-verlies door diurese [urine-produktie] of diarree), erytrocyten-massa (bij ernstige anemieën) of totaal bloed-volume (na bloeding), kan steeds worden overwonnen door correctie van het specifiek (plasma, erytrocyten of vol-bloed) volume-tekort. Er is ook bewijs-materiaal dat veel patiënten met idiopathische orthostatische hypotensie van zowel de hyper-en de hypo-adrenergische soort [Orthostatische hypotensie kan globaal in 2 categorieën verdeeld worden: een hypo-adrenerge (pathologie van het autonoom zenuwstelsel) met zeer lage en een hyper-adrenerge (hypovolemie, varices) categorie met zeer hoge catecholaminen-spiegels.] een sub-normaal volume circulerende rode cellen vertonen en dat het herstel van de sub-normale massa rode cellen met erytropoëtine-therapie vaak de orthostatische hypotensie significant verbetert.

Deze feiten leidden ons er toe veranderingen qua bloeddruk tijdens langdurig staan (tot 89 minuten in deze studies) bij patiënten met CVS en bij gezonde controle-personen (gedurende 60 minuten) te vergelijken. We bestudeerden ook de effekten van compressie van het onderlichaam op orthostatische veranderingen qua bloeddruk, hartslag en symptomen, en maten de circulerende erytrocyten- en plasma-volumes via standaard methoden bij deze groep patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Orthostatische veranderingen in BP & HR

Bij de gezonde controle-individuen waren er kleine (gewoonlijk < 10 mm Hg) schommelingen qua BP tijdens rechtop-staan. Gemiddeld veranderde de BP van 116,4/66,8 ± 13,1/8,7 tijdens de laatste minuten in lig, tot 121,8/76,4 ± 9.0/7,5 mm Hg tijdens de laatste minuten in stand. De hartslag vertoonde een consistente, kleine stijging van gemiddeld 71,9 ± 8,4 bpm in lig tot 82,0 ± 12,8 tijdens de laatste 10 minuten orthostase, maar er was geen bewijs voor een progressieve tachycardie bij verder rechtop-staan. […]

De 15 patiënten met CVS hadden allen een normale BP in lig. De systolische BP daalde tijdens de 60 minuten rechtop-staan met ≥ 20 mm Hg onder die van de individuele waarde van de patient in lig bij 7 patiënten en tot onder 90 mm Hg in 2 andere patiënten, terwijl de diastolische BP overmatig daalde in nog 1; een totaal van 10 de 15 patiënten. De HR steeg overmatig bij 3 patiënten en nog bij een andere wiens BP niet overmatig daalde. Dus: 11 van de 15 patiënten (73%) ervaarden buitensporige BP- of HR-veranderingen bij rechtop-staan.

[…]

Vergelijking van de BP- en HR-wijzigingen bij de patiënten en deze na 60 minuten staan bij de gezonde individuen toonde een aanzienlijk overmatige orthostatische daling qua systolische (P < 0,001) en diastolische (P <0,001) bloeddruk, en verhogingen qua HR (P < 0,01) bij de patiënten. Pre-syncopale manifestaties waardoor de patiënten terug moesten gaan liggen, deden zich voor bij 11 van de 15 (73%) tussen 9 en 60 min orthostase, en in geen van de controle-individuen. Nazicht en vergelijking van de onderste ledematen van de patiënten met die van een normaal individu aan het einde van de periode rechtop-staan toonde, bij elke patient, milde tot matige cyanose [blauw-achtige verkleuring van de huid ten gevolge onvoldoende zuurstof-voorziening] die verdween binnen ongeveer 2 min na het terug gaan liggen. [...]

Effekten van compressie van het onderlichaam met MAST

[…]

Tijdens de initiële 10 min orthostase met niet-opgeblazen MAST, daalde de systolische BP met ten minste 20 mm Hg of tot onder 90 mm Hg bij 6 op 11 patiënten, terwijl de HR met > 27 steeg of  tot ten minste 108 bpm bij 2 van deze 6 en bij 3 andere. 9 op 11 patiënten ervaarden overmatige orthostatische hypotensie en/of ernstige tachycardie tijdens slechts 10 min staan. Dit wordt weerspiegeld in de significante gemiddelde orthostatische veranderingen van de groep als geheel wat betreft systolische BP (P < 0,001), diastolische BP (P < 0,02) en hartslag (P < 0,001).

Opblazen van het druk-pak tot 45 mm Hg verhoogde de systolische BP en HR in stand bij elke patient met een statistische significantie voor de groep (P < 0,001); de gemiddelde orthostatische veranderingen qua systolische BP (-4.0 mm Hg) en hartslag (+4.9 bpm) tijdens staan met opgeblazen MAST waren dus niet langer statistisch significant verschillend van onbehandelde controles […]. De symptomen beschreven door patiënten in stand met niet-opgeblazen MAST omvatten: lichthoofdigheid (6 op 11), vermoeidheid (6 op 11), misselijkheid (5 op 11), kortademigheid (6 op 11), en borst-pijn (2 op 11); 1 patient ervaarde pre-syncope. Wanneer de MAST 10 min werd opgeblazen, verdwenen de symptomen helemaal binnen de 3 à 5 min bij 6 op 11 (55%) patiënten en verbeterden ze bij 4 op 11 (36%); 1 patient ervaarde geen merkbare symptomatische veranderingen. […]

[…]

Metingen van de volumes erythrocyten, plasma en total bloed

Betreffende RBC: bij 11 van de 12 patiënten lag het volume onder het gemiddelde van de controle-individuen (101 gezonde vrouwen). Er was geen overlap tussen de 2 groepen (statistische significantie P < 0,01). In tegenstelling hiermee overlapten de volumes plasma en totaal bloed van de CVS-patiënten wel met de normale gegevens. […]

Orthostatische veranderingen in plasma norepinefrine concentraties

Vergeleken met de plasma norepinefrine concentraties bij 15 gezonde individuen, waren deze bij de patiënten normaal in lig maar significant gestegen (P = 0,05) na 10 min staan. […]

Bespreking

Eerdere rapporten van de hoge prevalentie van vertraagde orthostatische hypotensie geassocieerd met orthostatische tachycardie of van overmatige orthostatische tachycardie alleen bij ‘tilt-table’ studies van patiënten met CVS werden in deze groep patiënten bevestigd tijdens de meer fysiologische toestand: rechtop-staan. De bevinding van significant verhoogde plasma norepinefrine concentraties na 10 minuten stand bevestigt de metingen van Jacob & Biaggioni bij patiënten met chronische orthostatische intolerantie (waarvan sommigen CVS hadden) en was geassocieerd met verhoogde orthostatische tachycardie naargelang de bloeddruk daalde bij rechtop-staan. Deze bevindingen geven duidelijk aan dat de orthostatische veranderingen van het hyper-adrenerge type waren en niet het resultaat van algemene autonome insufficiëntie van het type dat wordt gezien bij multipele systeem atrofie [MSA; een niet-erfelijke aandoening van het zenuwstelsel waarbij meerdere delen van de hersenen zijn aangedaan. De oorzaak is niet bekend. De verschijnselen ontstaan door geleidelijke achteruitgang van bepaalde zenuwen die deel uitmaken van  het autonoom zenuwstelsel; ook bekend als het het Shy-Drager syndroom.]. De bevindingen wijzen er ook op dat de orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij CVS zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen. [Baroreceptoren (of baroceptoren) zijn sensoren, zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] Preventie van orthostatisch veneuze pooling door compressie van het onderlichaam bij een druk 45 mm Hg herstelde de orthostatische veranderingen in systolische bloeddruk en hartslag met […] – zoals bij bijna alle patiënten met orthostatische hypotensie van om het even welk type. Dit consistent bewijs en de orthostatische blauwe verkleuring van de benen suggereert sterk dat overmatige orthostatische veneuze pooling een belangrijke pathogenetische component was bij 73% van de patiënten waarover we hier rapporteren en waarover we rapporteerden bij een grotere groep patiënten. [Streeten DHP, Bell DS, Thomas FD. Studies of the pathogenesis and treatment of the Chronic Fatigue Syndrome. Clin Autonom Res (1997) 7:237-8] Het voorkomen van orthostatische cyanose van enkele de onderste ledematen, ook een courant fenomeen bij andere patiënten met orthostatische hypotensie, is moeilijk toe te schrijven aan een aandoening buiten de overmatige accumulatie van bloed in de onderste ledematen. Deze interpretatie wordt ondersteund door metingen van straling uitgezonden door autologe erythrocyten gemerkt met 99mTc [een radio-aktieve stof] in de benen tijdens lig en stand in een eerder bestudeerde groep patiënten met orthostatische hypotensie.

Zowel het relatief kleine aantal patiënten dat onderzocht werd en het matige of ernstige ziekte-niveau van onze patiënten zijn op te merken beperkingen van deze studie. Het is duidelijk dat deze bevindingen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar alle patiënten met CVS en bevestigd moeten worden bij grotere groepen patiënten, inclusief patiënten met minder ernstige ziekte en met sedentaire controle-individuen of personen waarvan de aktiviteit meetbaar is verminderd. De huidige bevindingen zijn echter waarschijnlijk relevant voor de ernstige vermoeidheid die zeer courant, zo niet constant aanwezig, is bij patiënten met chronisch, ernstig hypo-cortisolisme. Deze aandoening, naar de ervaring van één van ons [Streeten], gaat vrijwel altijd gepaard met opvallende orthostatische hypotensie, en zowel de orthostatische hypotensie en de ernstige vermoeidheid worden dramatisch teniet gedaan door geschikte steroïden substitutie therapie. [Zoals eerder aangegeven: onder voorbehoud!] Het is ook onmogelijk om uit te sluiten dat chronische deconditionering een rol zou kunnen spelen bij de pathogenese van de orthostatische afwijkingen bij CVS, maar Freeman & Komaroff hebben geconcludeerd dat deconditionering waarschijnlijk niet het enige pathogenetisch proces is dat verantwoordelijk is voor de deze aandoening.

Ietwat tegenstrijdig met de mogelijke rol van deconditionering is onze bevinding dat patiënten met CVS gewoonlijk niet in staat zijn conditionering-programmas te volgen omwille van de courante ervaring dat inspanning consistent hun symptomen voor meerdere dagen verergert.

Een sub-normaal volume circulerende erytrocyten werd aangetoond als een ander frequente maar niet onveranderlijke bevinding bij patiënten met CVS. Deze afwijking komt ook vaak voor bij patiënten met acute orthostatische hypotensie (die duidelijk wordt binnen 1 tot 5 minuten orthostase). Het verlaagde volume circulerende erytrocyten bij CVS-patiënten is anders dan dat bij eenvoudige bloedarmoede door ijzer-tekort maar lijkt heel erg op de bloedarmoede bij primair autonoom falen [directe aantasting van het autonoom zenuwstelsel], in zoverre dat het geassocieerd bleek met geen toename van het plasma-erytropoëtine bij onze patiënten (data niet getoond). De combinatie van veneuze pooling in het onderlichaam tijdens orthostase en het ontbreken van een passende erytropoëtine-respons op een vermindering van de massa rode bloedcellen, zoals bij patiënten met diffuse autonome insufficiëntie, suggereert de mogelijkheid dat een verstoorde autonome bezenuwing, niet alleen van de aders van het onderlichaam [Streeten DHP. Pathogenesis of hyperadrenergic orthostatic hypotension. Evidence of disordered venous innervation exclusively in the lower limbs. J Clin Invest (1990) 86:1582-8 /// Streeten DHP, Scullard TF. Excessive gravitational blood-pooling caused by impaired venous tone is the predominant non-cardiac mechanism of orthostatic intolerance [abstract]. Clin Sci (Colch) (1996) 90:277-85] maar ook van de nieren, kan verantwoordelijk zijn voor deze afwijkingen.

Significantie van deze veranderingen voor de pathogenese van CVS

Het is goed geweten dat patiënten met CVS samen met hun vermoeidheid verstoring van de cognitieve funktie ervaren. Het leek voor ons bijna niet te geloven dat sommige van onze patiënten, waaronder één in deze groep, vermindering of volledig verdwijnen van vermoeidheid vertoonde alsook de mogelijkheid om “opnieuw helder te denken” binnen 10 minuten na het herstel van de sub-normale bloeddruk en overmatig tachycardie, door compressie van het onderlichaam. De frequente en snelle symptomatische verbetering bij compressie van het onderlichaam lijkt er echter op te wijzen dat overmatige pooling van bloed door de zwaartekracht niet alleen de orthostatische hypotensie en tachycardie veroorzaakte, maar ook de gestoorde cognitieve funktie en vermoeidheid in ten minste een aantal van deze patiënten. Derhalve suggereert de snelle symptomatische verbetering ten gevolge de preventie van overmatige veneuze pooling in het onderlichaam, sterk dat toename qua cardiale output en cerebrale doorbloeding de mechanismen waren van de waargenomen en beschreven verbeteringen. We zijn er nog niet in geslaagd om te bepalen of het gebruik van op maat gemaakte elastische maillots – dure zaken die meestal niet worden gedekt door de ziekte-verzekering en eerder onverdraagbaar zijn bij warm weer – therapeutisch zouden kunnen nuttig zijn in een omgeving met air-conditioning, zoals onze MAST resultaten suggereren.

Meerdere auteurs hebben CVS toegeschreven aan klinische depressie. […] Het is zeker redelijk aan te nemen dat als CVS de primaire aandoening zou zijn, het secundair zou resulteren in ernstige depressie bij een aantal mensen. Het zou interessant zijn om te weten hoeveel gezonde proefpersonen geen depressie zouden ervaren wanneer ze geïnvalideerd zouden worden door vermoeidheid en door de daaruit voortvloeiende arbeid-ongeschiktheid, de onmogelijkheid met collegas en vrienden om te gaan, en van een aktief leven te genieten. Een zorgvuldige evaluatie van de autonome en psychiatrische componenten in de pathogenese van CVS heeft Freeman & Komaroff [Does the Chronic Fatigue Syndrome involve the autonomic nervous system? Am J Med (1997) 102:357-64] er toe geleid om te besluiten dat voorafgaande depressie of angst niet gerelateerd kunnen zijn met één van de parameters voor autonome dysfunktie die ze vonden bij patiënten met CVS.

Het is verleidelijk om vanuit deze en eerdere observaties te speculeren dat cerebrale hypoxie [zuurstof-tekort in de hersenen], volgend op gradueel progressieve veneuze pooling in het onderlichaam en een sub-normaal circulerend volume rode cellen, de oorzaak kan zijn van de symptomen bij CVS in veel patiënten. Bevestigend, rechtstreeks bewijs van orthostatische afname van de stroom voldoende zuurstof-rijk bloed naar de hersenen werd onlangs gemeld. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, et al. Impaired cerebral haemodynamics in young patients with chronic fatigue and/or orthostatic intolerance. Clin Autonom Res (1999) 9:213]

*************************

“Een excessieve respons van aders op norepinefrine (noradrenaline) is typisch voor gedenerverede bloedvaten. Het lijkt waarschijnlijk dat anatomisch of funktioneel verlies van de bezenuwing, beperkt tot de aders van de onderste ledematen, een oorzaak kan zijn van overmatige veneuze pooling en orthostatische hypotensie. Het is onwaarschijnlijk dat een verschil qua norepinefrine-sensitiviteit tussen hand- en voet-aders bij patiënten met orthostatische hypotensie te wijten is aan verschillen in diameter van de aders aangezien bij een druk van 45 mmHg zonder norepinefrine-infusie, het uitpuilen van de aders op de huid (‘diameter’ van de aders) niet significant verschillend was tussen bovenste en onderste ledematen bij mensen met orthostatische hypotensie. De specificiteit van de verschillen in uitzetbaarheid tussen de hand- en voet-aders bij norepinefrine-infusie bleek uit het ontbreken van enige significante verschillen in de responsen op angiotensine-II van hand- en voet-aders.” (Streeten)

Am J Med Sci. 2001 Mar;321(3):163-7

Role of impaired lower-limb venous innervation in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome

David HP Streeten (MB, DPHIL)

Department Geneeskunde, ‘SUNY Upstate Medical University’, Syracuse, New York 13210, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Bij patiënten met acute orthostatische hypotensie, is er overmatige pooling van bloed in de benen, wat een gevolg kan zijn van de frappante sub-normale ‘compliance’ [instandhouding, het zich handhaven] die aantoonbaar is in de voet-aders tijdens infusie van norepinefrine. Het courant voorkomen van vertraagde orthostatische hypotensie en/of tachycardie bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom leidde tot de huidige studies in verband met voet-ader ‘compliance’ [manier waarop een ader kan uitzetten/vernauwen] bij CVS-patiënten met een ‘linear variable differential transformer’. [(LVDT) Een instrument wordt op de huid boven de geselekteerde ader gepositioneerd - de ader wordt leeg-gemaakt door de voor-arm of het been te laten rusten in een opwaarts-hellende ondersteuning en dan opgespannen tot volledige verwijding - de verplaatsing van licht naar boven toe wordt gemeten, de grootte van de verandering in diameter (veneuze uitzetbaarheid) wordt zo bepaald. Stijgende hoeveelheden norepinefrine worden in dezelfde ader ingebracht op 2,5 cm van de LVDT aan een constante snelheid van 0,1 ml/min. Het effekt wordt minstens 2 maal per individu gemeten. Het gemiddeld percentage vermindering veneuze uitzetbaarheid geïnduceerd door de norepinefrine wordt voor elke concentratie vergeleken met dat van norepinefrine-vrij infuus.]

METHODES: 7 patiënten met CVS [5 vrouwen & 2 mannen, Fukuda criteria ‘94] werden vergeleken met 7 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controle-individuen voor bloeddruk, hartslag en plasma-norepinefrine responsen bij langdurig staan, en voor metingen van hun samentrekking-responsen van de voet-aders op intraveneuze norepinefrine infusies.

RESULTATEN: Overmatige, vertraagde (gewoonlijk na 10 min) orthostatische dalingen van systolische en diastolische bloeddruk (P < 0.01) en inconsistent overmatige stijgingen van de hartslag werden gevonden bij de CVS-patiënten, waarvan veneuze ‘compliance’ in respons op norepinefrine-infusie significant was gereduceerd (P < 0.05).

BESLUITEN: Bij deze patiënten met CVS, was vertraagde orthostatische hypotensie duidelijk aantoonbaar en, zoals bij eerder rapporten over patiënten met orthostatische hypotensie met acute aanvang, was dit geassocieerd met verminderde voet-ader ‘compliance’ tijdens norepinefrine-infusie, wat verstoorde sympathische bezenuwing van voet-aders impliceert. De snelle symptomatische verbetering aangetoond bij eerdere studies bij CVS-patiënten tijdens correctie van orthostatische veneuze pooling d.m.v. het opblazen van ‘military antishock trousers’ (MAST) tot 45 mm Hg kan suggereren dat overmatige veneuze pooling in het onderlichaam, misschien door vermindering van de cerebrale perfsie, betrokken is bij de orthostatische component van vermoeidheid bij deze patiënten.

Vertraagde aktieve orthostatische hypotensie en/of tachycardie, meestal pas duidelijk na minstens 10 minuten staan, gaan soms gepaard met ernstige vermoeidheid en kunnen betrokken zijn bij de pathogenese van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [zie hierboven]. Ook ‘head-up tilt’ veroorzaakt vaak passieve orthostatische hypotensie, geassocieerd met tachycardie, bij patiënten met CVS. Bij gezonde individuen gaat een rechtopstaande houding gepaard met de verplaatsing van ongeveer 800 ml bloed van de thorax naar het onderlichaam. Wanneer een dergelijke gravitationele pooling van bloed in de onderste ledematen overmatig is, kan dus worden verwacht dat dit tot orthostatische hypotensie leidt. Dit werd aangetoond het geval te zijn bij veel patiënten d.m.v. de opeenvolgende metingen in stand van de γ-straling afkomstig van de benen van patiënten na het labelen met 99mTc en het opnieuw injekteren van hun eigen erytrocyten. De gepostuleerde rol van overmatige orthostatische bloed-pooling in aders van het onderlichaam als een belangrijk mechanisme betrokken bij de pathogenese van orthostatische hypotensie van alle types bleek sterk ondersteund door het herhaald aantonen dat de preventie van dergelijke veneuze pooling door externe compressie van het onderlichaam bij 45 mm Hg met ‘military antishock trousers’ (een MAST pak), de overmatige orthostatische veranderingen in bloeddruk en hartslag herstelt tot binnen het normale bereik. Bij patiënten met CVS corrigeert MAST-pak compressie niet alleen de orthostatische hypotensie en tachycardie maar lijkt ook de orthostatische vermoeidheid en andere symptomen, misschien zelfs cognitieve dysfunktie, snel te doen dalen in sommige van deze patiënten.

Er werd een grote toename in de gevoeligheid van de samentrekking-respons op norepinefrine toegediend in de aders van de voeten gevonden vergeleken met deze van aders op de rug van de hand, bij dezelfde personen, bij patiënten met orthostatische hypotensie, maar niet bij gezonde proefpersonen. [Streeten DHP. Pathogenesis of hyperadrenergic orthostatic hypotension. Evidence of disordered venous innervation exclusively in the lower limbs. J Clin Invest (1990) 86:1582-8.]

Omdat deze bevindingen zeer courant zijn bij patiënten met hyper-adrenerge orthostatische hypotensie, die niet altijd geassocieerd is met vermoeidheid, werd in de huidige studie de samentrekking-respons van voet-adres gemeten bij 7 patiënten met CVS en worden deze hier gerapporteerd.

Methodes

[…]

Resultaten

Veranderingen in BP & HR

[…]

De orthostatische veranderingen qua systolische en diastolische BP van controle-individuen en patiënten overlapten niet (significantie: P <0,01) maar de die voor HR waren niet significant verschillend voor de 2 groepen.

Plasma norepinefrine concentraties bij de CVS-patiënten bedroegen 242 ± 30 pg/ml na 30 min liggen en 565 ± 44 pg/ml na 10 min staan, en bij de gezonde controle-indivduen 221 ± 18 pg/ml (niet significant) in lig en 408 ± 25 pg/ml in stand (P <0,02).

Veneuze samentrekbaarheid respons op norepinefrine-infusie

Bij 1 patient werd samentrekbaarheid-respons op norepinefrine vergeleken tusen een hand-ader en een voet-ader. Dit toonde een volledig normale respons voor de ader aan de rug-zijde van de hand en een opvallende verhoogde respons in de voet-ader, weerspiegeld in ED50-waarden [norepinefrine infusie-snelheid die een vermindering van 50% veneuze uitzetbaarheid induceert] van 12,5 ng/min voor de hand-ader en 0,47 ng/min voor de voet-ader, een 27-voudige stijging qua norepinefrine-gevoeligheid.

De dosis-gerelateerde verminderingen qua veneuze ‘compliance’ geïnduceerd door logaritmisch stijgende hoeveelheden norepinefrine bij de CVS-patiënten werden vergeleken met de individuele resultaten van de 7 controle-individuen. Er was een duidelijke stijging van de sensitiviteit van de veneuze samentrekking responsen op norepinefrine bij 6 van de 7 patiënten vergeleken met die van de gezonde individuen. […]

Berekening van de ED50 en ED80 van de veneuze responsen op norepinefrine toonden een significante stijging van de gevoeligheid bij de patiënten vergeleken met de gezonde individuen (P <0,05) […].

Bespreking

Het optreden van een significant bovenmatige, orthostatische daling van de systolische en diastolische bloeddruk en ten minste een aanvankelijk buitensporige orthostatische stijging van de hartslag werd waargenomen bij alle, uitgezonderd 1, van de rapporten die we kunnen vinden wat betreft studies waarin deze metingen voor meer dan 10 minuten werden voortgezet in groepen van patiënten met het CVS. […] Wanneer verschillende orthostatische metingen van BP en HR vóór syncope of pre-syncope werden gerapporteerd, werd de geleidelijk progressieve daling van de BP en stijging van de HR tijdens volgehouden orthostase, gevonden bij de huidige metingen, ook waargenomen. Een plotselinge daling van de HR, die slechts één keer per minuut werd gemeten bij de hier beschreven patiënten, werd niet gezien bij deze patiënten bij pre-syncope – bij de continue, ‘beat-to-beat’ metingen van de HR beschreven door Bou-Holaigah et al. kwam deze vermoedelijk vagaal geïnduceerde [verhoogde vagotonus (abnormale toename in parasympathische aktiviteit veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus): emotie, pijn of langdurig staan)] bradycardie [vertraagde hartslag (≤ 60 slagen/min)] echter voor bij alle patiënten wiens ‘head-up tilt’ resulteerde in syncope en in 6 van de 9 patiënten met pre-syncope.

De plasma norepinefrine concentraties bij de CVS-patiënten waren normaal in lig en hun significante verhoging na 10 minuten orthostase is consistent met de initiële orthostatische tachycardie, waaruit blijkt dat de orthostatische hypotensie hyper-adrenerg was bij deze patiënten. Pooling van bloed in de benen tijdens het staan is overmatig gebleken bij verschillende types van orthostatische hypotensie en is waarschijnlijk een belangrijk onderdeel van de pathogenese van orthostatische hypotensie en tachycardie. De preventie ervan door externe compressie bij 45 mm Hg herstelt altijd buitensporige orthostatische BP- en HR-wijzigingen tot normale waarden. Dat deze veranderingen qua BP en HR progressief zijn bij patiënten met CVS en snel te corrigeren met een MAST-pak, impliceert waarschijnlijk dat er geleidelijk toenemende afzondering van bloed in het onderlichaam optreedt tijdens orthostase bij patiënten met CVS.

De huidige resultaten hebben aangetoond dat in 6 van de 7 patiënten met CVS die we hebben bestudeerd, er opvallend verhoogde veneuze contractiele gevoeligheid na norepinefrine-infusie was. Als de verhoogde gevoeligheid wordt gemeten door berekening van de ED50 van norepinefrine infusie-snelheid, kan de gemiddelde verandering in deze meting in de voet-aders van onze 7 patiënten worden berekend en blijkt dit een 11-voudige toename vergeleken met metingen in een grote groep gezonde individuen. Aan de andere kant, blijkt dat er een groter samentrekking-effekt was van norepinefrine toegediend à rato van 0,7 ng/min in de voet-ader bij 1 van onze patiënten, dan het effekt van de infusie van 250 ng/min in de ader aan de ruggezijde van de hand van hetzelfde individu: een > 350-voudige toename in gevoeligheid. Dergelijke verschillen zijn ernstig pathologisch, te oordelen naar de enige eerdere vergelijking van hand-en voet-ader respons op norepinefrne gerapporteerd bij gezonde individuen, waar geen significant verschil werd gezien.

Aanhoudende verlaging van de concentratie van een ligand induceert vaak upregulering van de receptoren in responsieve weefsels, zoals werd aangetoond voor de regulering van menselijke vasculaire alfa-adrenoceptoren [alfa-adrenerge receptoren, bepaalde groep receptoren van het sympathisch zenuwstelsel (SZS), een subsysteem van het autonoom zenuwstelsel (AZS)]. Misschien is het daarom redelijk om te postuleren, afhankelijk van toekomstige bevestiging of weerlegging, dat een gemeenschappelijk primair mechanisme van CVS en andere aandoeningen, wanneer geassocieerd met orthostatische hypotensie, een verstoring van de normale orthostatische toename van norepinefrine-afgifte aan de uiteinden van sympathische zenuwen die de been-aders bezenuwen kan zijn, met als gevolg een upregulering van alfa-adrenoceptoren in deze aders en misschien op andere veneuze sites in het onderlichaam van individuen. Helaas vinden we geen meldingen in de literatuur over de anatomische en funktionele integriteit van voet-ader bezenuwing bij abnormale menselijke proefpersonen. Het lang bekende onvermogen van veel gewervelde dieren om een ‘head-up/feet-down’ houding te tolereren omwille van ernstige hypotensie in deze houding, impliceert waarschijnlijk dat alleen mensen of apen kunnen kunnen worden gebruikt om directe bevestiging te leveren van de conclusies, die hier worden getrokken uit de veneuze contractiele responsen op orthostase.

Onder deze voorwaarde zou ik willen suggereren dat de grote verscheidenheid aan aandoeningen die CVS zouden kunnen veroorzaken (a) verlaagde orthostatische samentrekbaarheid of tonus van de aders (idiopathische, diabetische, toxische, infektueuze en andere autonome neuropathieën) en (b) ernstige hyper-cortisolisme die arteriolaire [van de kleine slagadertjes] en waarschijnlijk veneuze samentrekbaarheid schaadt, omvatten.

Het Rubric thema. Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

Volg

Ontvang elk nieuw bericht direct in je inbox.

Doe mee met 50 andere volgers